穴位刺激治療成人癌因性疲乏的系統(tǒng)評價再評價

李沛瑾 ，侯麗 王前 馮利

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700； 2.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021

癌癥嚴(yán)重危害人類生命健康，發(fā)病率逐年升高[1]。由于癌癥本身和其先進的治療手段，癌癥患者和幸存者會出現(xiàn)許多癥狀，疲勞是常見的癥狀。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種痛苦的、持續(xù)的、多維度的疲倦或疲憊感[2]，對癌癥患者的正常功能、生活質(zhì)量和后續(xù)治療有極大的不利影響，常導(dǎo)致預(yù)后不良。一項納入144 813例患者的Meta分析顯示，約52%癌癥患者會經(jīng)歷CRF[3]。有報道顯示，約80%癌癥患者在化療后會出現(xiàn)疲乏，約25%癌癥幸存者也會遭受長達數(shù)月至數(shù)年的疲乏[4-5]。因此，為CRF提供更有效及安全的治療策略至關(guān)重要。目前治療CRF的藥物存在局限性，國內(nèi)外尚無相關(guān)獲批藥物。穴位刺激療法包括針灸、艾灸、耳穴等，在CRF的治療中引起極大關(guān)注。多項研究顯示，穴位刺激療法能夠顯著改善CRF，提高患者生活質(zhì)量。目前有多個關(guān)于穴位刺激治療CRF的系統(tǒng)評價[6-14]，但在質(zhì)量和結(jié)果上存在差異。本研究通過AMSTAR-2工具、ROBIS工具、PRISMA清單及GRADE系統(tǒng)對系統(tǒng)評價進行再評價，旨在評估其方法學(xué)質(zhì)量并匯總證據(jù)，為穴位刺激療法在CRF中的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、PubMed、Web of Science、CINAHL、Scopus、OVID、Embase、PEDro、Cochrane Library及PROSPERO注冊平臺建庫至2022年7月1日相關(guān)文獻。此外，手動檢查納入的研究及其參考文獻，以確保沒有遺漏相關(guān)研究。以醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞組合方式作為檢索策略，主要包括：“疲乏（fatigue）”“癌因性疲乏（cancer-related fatigue）”“化療相關(guān)疲乏（chemotherapy-induced fatigue）”“癌癥（cancer）”“腫瘤（neoplasms）”“針灸（acupuncture）”“艾灸（moxibustion）”“穴位刺激（acupoint stimulation）”“耳穴（auricular point）”“系統(tǒng)評價（systematic review）”“Meta分析（meta analysis）”等。不限制文獻語種。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：18歲以上患有CRF的癌癥患者，不限癌癥的類型及分期；②干預(yù)措施：任何對穴位產(chǎn)生刺激的治療方式，包括針灸、艾灸、耳穴等；③對照措施：常規(guī)護理和藥物治療等任何不對穴位產(chǎn)生刺激的治療方式；④結(jié)局：以疲勞程度作為主要或次要結(jié)局指標(biāo)；⑤研究設(shè)計：隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)評價。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①納入文獻類型包括非RCT研究，如半隨機對照試驗、隊列研究、回顧性研究等；②描述性綜述、陳述性綜述等非系統(tǒng)性綜述，以及未進行Meta分析的文獻；③無法獲取全文。

1.3 文獻篩選

由2名研究者根據(jù)檢索策略獨立檢索文獻，并初步進行標(biāo)題和摘要篩選；查看初步符合標(biāo)準(zhǔn)的全文以檢查細(xì)節(jié)，完成后2人分別進行交叉核對。任何分歧都與第3名研究者商討并得到統(tǒng)一。排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究及重復(fù)研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取與分析

2名研究者分別從納入文獻中提取以下基本信息：作者姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計、癌癥類型、樣本量、納入研究的數(shù)量、干預(yù)及對照措施，報告的結(jié)果及評估工具。經(jīng)過2人重復(fù)檢查后，所有提取的數(shù)據(jù)都被記錄到標(biāo)準(zhǔn)化的Excel2010表格中。2名研究者之間的任何分歧都向第3名研究者咨詢并得到解決。對結(jié)果進行描述性分析。

1.5 質(zhì)量評估

評價過程均由2名研究者分別完成，任何分歧都與第3名研究者商討并得到一致結(jié)果。

1.5.1 AMSTAR-2工具評價方法學(xué)質(zhì)量

AMSTAR-2工具[15]共有16項，其中7項為關(guān)鍵項（2、4、7、9、11、13、15）。每個項目的回答都包括“是”或“不是”，一些具體的項目也可回答為“部分是”。沒有缺陷或只有1個非關(guān)鍵項缺陷為高質(zhì)量，多個非關(guān)鍵項缺陷為中等質(zhì)量，1個關(guān)鍵項缺陷為低質(zhì)量，多個關(guān)鍵項缺陷為極低質(zhì)量。

1.5.2 ROBIS工具評價偏倚風(fēng)險

ROBIS工具[16]包括3個階段（評估擬解決問題與目標(biāo)問題的相關(guān)性、評估系統(tǒng)評價過程中的偏倚風(fēng)險及判斷偏倚風(fēng)險）和4個主要領(lǐng)域（納入標(biāo)準(zhǔn)、研究的確定和選擇、數(shù)據(jù)收集和質(zhì)量評估、數(shù)據(jù)綜合和結(jié)論）。偏倚風(fēng)險會被評估為“低”“高”或“不清楚”。

1.5.3 PRISMA清單評價完整度

根據(jù)PRISMA清單[17]所列出的27個項目評估所納入系統(tǒng)評價的完整性，每個項目的回答分為“是”“否”或“部分是”。

1.5.4 GRADE系統(tǒng)評價證據(jù)等級

GRADE系統(tǒng)[18]證據(jù)強度分為非常低、低、中和高4個水平，主要包括偏倚風(fēng)險（研究局限性）、發(fā)表偏倚、不精確性、不一致性和間接性5個方面。RCT初始均為高級證據(jù)，若存在任一方面的不足則降1級為中級證據(jù)，降2級為低級證據(jù)，降3級為極低級證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出文獻14 827篇，通過導(dǎo)入Zotero6.0.23軟件刪除8 395篇重復(fù)文獻，經(jīng)過2名研究者獨立篩選、達成共識后，刪除因題目及摘要不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻6 378篇，閱讀全文后刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻45篇，最終納入文獻9篇。文獻篩選流程圖見本文OSID碼。

2.2 納入文獻的基本情況

共納入9項研究，其中8項在中國進行，1項在澳大利亞進行，發(fā)表年份為2013—2021年。納入研究類型均為RCT，納入RCT數(shù)量為6～33個，研究對象均為癌癥患者，納入患者數(shù)量為394～2 094例。2項研究[8-9]僅納入乳腺癌患者，其余研究納入了混合類型癌癥患者，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等。干預(yù)措施包括針灸、艾灸、指壓和耳穴，對照措施包括假干預(yù)、常規(guī)治療、常規(guī)護理等非針灸療法，對CRF的評估工具主要包括簡易疲乏量表（BFI）、慢性疾病治療功能評估-疲勞量表（FACIT-F）、Piper疲乏量表（PFS）、歐洲癌癥研究與治療組生活質(zhì)量測定量表（EORTC QLQ C30）等。9項研究均使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具評價方法學(xué)質(zhì)量并進行Meta分析，其中3項研究[7，10，13]未進行亞組分析，5項[6-7，9-10，12]未進行敏感性分析。納入系統(tǒng)評價基本特征見表1。

表1 納入系統(tǒng)評價的基本特征

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量

所有納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量均不高于“低質(zhì)量”（見表2）。8項被評為“極低質(zhì)量”，僅有1項[12]被評為“低質(zhì)量”。所有研究都描述了PICO問題，4項研究[6-8，12]預(yù)先建立了研究方案。沒有研究解釋為什么選擇納入RCT。所有研究都進行了全面的文獻檢索、研究選擇、數(shù)據(jù)提取、偏倚風(fēng)險評估及數(shù)據(jù)綜合，并較詳細(xì)描述了納入研究的特征。沒有系統(tǒng)評價提供排除研究的清單及排除這些研究的原因，并報告納入研究的資金來源。僅1項研究[12]進行了Meta回歸分析評估偏倚風(fēng)險對結(jié)果的可能影響。1項研究[14]沒有報告潛在的利益沖突，只有3項研究[10，12，14]評估了發(fā)表偏倚。在討論結(jié)果時，1項研究[11]沒有解釋偏倚風(fēng)險和異質(zhì)性。

表2 AMSTAR-2工具評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2.4 納入文獻的偏倚風(fēng)險

使用ROBIS工具評估納入文獻的偏倚風(fēng)險，結(jié)果見表3、圖1。第1階段，所有系統(tǒng)評價的目標(biāo)問題與研究問題都匹配或部分匹配。第2階段，通過4個領(lǐng)域識別研究過程中的偏倚風(fēng)險。納入標(biāo)準(zhǔn)中，2項研究[12，14]被評價為高風(fēng)險；研究的確定和選擇中，3項研究[8-9，12]被評價為高風(fēng)險；數(shù)據(jù)收集和質(zhì)量評估中，3項研究[6-7，11]被評價為高風(fēng)險，1項研究[8]風(fēng)險不確定；數(shù)據(jù)綜合和結(jié)論中，5項研究[7-10，13]被評價為高風(fēng)險。第3階段，判斷納入系統(tǒng)評價的總體偏倚風(fēng)險，4項研究[8-9，11-12]被評價為高偏倚風(fēng)險，5項研究被評價為低偏倚風(fēng)險。

圖1 ROBIS工具評估納入研究偏倚風(fēng)險

表3 ROBIS工具評估納入研究的偏倚風(fēng)險

2.5 納入文獻的報告質(zhì)量

采用PRISMA清單評估納入系統(tǒng)評價的報告質(zhì)量和完整性，結(jié)果見表4。沒有研究報告所有條目，只有4項研究[6，8，10，12]報告了70%以上的條目。所有研究都充分介紹了理論基礎(chǔ)、研究目標(biāo)、納排標(biāo)準(zhǔn)、信息來源、研究選擇、資料提取、偏倚風(fēng)險和研究結(jié)果。70%以上的系統(tǒng)評價提供了納入研究的一般特征、偏倚風(fēng)險、主要結(jié)果和資金來源，88.9%的系統(tǒng)評價充分討論了研究的局限性和影響。總體而言，報告局限性主要包括摘要（0%）、檢索策略（22.2%）、報告偏倚評價及報告偏倚結(jié)果（22.2%）、可信度評價（11.1%）、證據(jù)可信度（0%）及研究選擇（0%）。

表4 PRISMA清單評估納入研究的報告質(zhì)量

2.6 納入文獻的證據(jù)質(zhì)量

使用GRADE系統(tǒng)評估CRF結(jié)果（19個合并結(jié)果）和其他顯著次要結(jié)果（15個合并結(jié)果）的證據(jù)強度。19個CRF匯總結(jié)果中，中等質(zhì)量8個，低質(zhì)量7個，極低質(zhì)量4個。其他顯著次要結(jié)果（生活質(zhì)量、焦慮、睡眠）中，有2個被評估為高質(zhì)量，4個被評估為中等質(zhì)量，9個被評估為低質(zhì)量。證據(jù)的質(zhì)量主要由于不精確性和不一致性降低。見表5。

表5 GRADE系統(tǒng)評估納入研究的證據(jù)等級

3 討論

穴位刺激是通過刺激某些特定穴位發(fā)揮作用的一種干預(yù)措施，包括針灸、艾灸、耳穴、指壓等，在世界范圍內(nèi)被廣泛用于促進健康。許多研究評估了穴位刺激對CRF的改善作用，但考慮到研究質(zhì)量和結(jié)果存在差異，仍無法基于循證醫(yī)學(xué)確定有效的干預(yù)措施。本研究通過評估既往系統(tǒng)評價和/或Meta分析，總結(jié)迄今為止穴位刺激治療CRF的證據(jù)，僅納入對RCT的系統(tǒng)評價以降低偏倚風(fēng)險。

本研究納入9項系統(tǒng)評價/Meta分析，涉及6～33個RCT和394～2 094例患者。使用AMSTAR-2工具評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，只有1項系統(tǒng)評價被評為低質(zhì)量，其他均為極低質(zhì)量；5個系統(tǒng)評價被ROBIS工具評估為低偏倚風(fēng)險；使用PRISMA清單評估研究的報告完整性，沒有系統(tǒng)評價報告所有27個條目；使用GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)等級，有2個高質(zhì)量證據(jù)（生活質(zhì)量和睡眠）和12個中等質(zhì)量證據(jù)。研究顯示，系統(tǒng)評價整體質(zhì)量較低、偏倚風(fēng)險較高的原因集中在以下幾點：未提供排除研究清單及原因；對發(fā)表偏倚和證據(jù)可信度的評估及討論不充分；沒有充分分析異質(zhì)性來源、探討其對結(jié)果的影響。

本研究中，中等質(zhì)量的證據(jù)表明針灸、艾灸和指壓可以改善CRF，極低質(zhì)量的證據(jù)表明耳穴治療可以改善CRF。1項研究回顧了針灸對癌癥相關(guān)癥狀的影響，結(jié)果也顯示針灸能夠顯著改善CRF[19]。目前國內(nèi)外相關(guān)指南均推薦針灸治療CRF[20-22]，但并未提到艾灸、指壓與耳穴治療，可能由于相關(guān)研究較少。本研究結(jié)果初步顯示了艾灸、指壓和耳穴改善CRF的潛力，值得進一步探索。CRF是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的重要原因，嚴(yán)重影響患者的治療依從性及預(yù)后。針灸、艾灸及耳穴治療都顯示出了提高患者生活質(zhì)量的巨大潛力，可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用，值得深入研究。

焦慮、抑郁、睡眠都是疲乏相關(guān)的重要因素[23-24]。本研究中，高質(zhì)量證據(jù)顯示針灸可以改善睡眠，中等質(zhì)量證據(jù)顯示針灸可以改善焦慮，但沒有評估針灸與抑郁的關(guān)系。1項Meta分析也顯示針灸能夠顯著改善接受積極治療的乳腺癌患者的睡眠質(zhì)量[25]，此外多項研究顯示了針灸對癌癥相關(guān)焦慮抑郁的改善作用，其潛在機制可能與調(diào)節(jié)線粒體功能、協(xié)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)活動、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生等有關(guān)[26-27]。因此，針灸對癌癥相關(guān)焦慮、抑郁、睡眠的作用具有研究前景，其改善CRF的作用也可能與此相關(guān)。

本研究表明，穴位刺激可以改善成人癌癥患者的疲乏，但納入的系統(tǒng)評價之間存在較大異質(zhì)性，原因可能包括：①癌癥的類型混雜。9個系統(tǒng)評價中有7個納入混合類型的癌癥患者。②干預(yù)時間混雜。目前并無統(tǒng)一規(guī)定顯示針灸等治療的常規(guī)療程，導(dǎo)致干預(yù)時間混雜，很多系統(tǒng)評價也未給出具體干預(yù)時間。③結(jié)局評估方法混雜。在納入的系統(tǒng)評價中，有13種不同的量表評估CRF。這些異質(zhì)性可能混淆了穴位刺激改善CRF的整體療效，因此，仍需要高質(zhì)量的研究對其效果進行驗證。

本研究對今后研究有一些啟示：①系統(tǒng)評價時應(yīng)進行亞組分析。例如，一些研究表明至少4次的針灸治療能顯著改善CRF，一些研究沒有對療程進行分析討論。雖然目前指南等推薦針灸治療CRF，但其療程或治療頻率并未達成共識，RCT設(shè)計時應(yīng)盡可能統(tǒng)一干預(yù)時間，并在系統(tǒng)評價時進行亞組分析。②應(yīng)探索具體的指標(biāo)或生物標(biāo)志物評估CRF。例如，炎癥被認(rèn)為是CRF的關(guān)鍵因素，一項研究評估了白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-8的變化，以探索抗炎和減少CRF的相關(guān)性[28]。目前CRF多采用主觀量表進行評估，探索更具體的指標(biāo)或生物標(biāo)志物可能會降低偏倚風(fēng)險，這是值得研究的方向。③本研究初步顯示了艾灸、指壓、耳穴治療CRF的潛力，但由于方法學(xué)質(zhì)量較低、相關(guān)研究較少，目前指南中尚未就這些方法的推薦意見達成一致，今后開展高質(zhì)量和大樣本的臨床研究至關(guān)重要。系統(tǒng)評價和Meta分析作為目前得到循證證據(jù)的高級別來源，在進行選題、制定納排標(biāo)準(zhǔn)、文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、分析與綜合等步驟中都應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)的指導(dǎo)原則，得到相對可靠的證據(jù)綜合結(jié)果，才能提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有效指導(dǎo)臨床治療及進一步研究。