基于專利角度的治療痛風中藥開發(fā)態(tài)勢研究*

陳創(chuàng)榮，李斯華，張孟迪，劉城鑫，王 蕭△

（1. 廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006； 2. 廣州奧凱信息咨詢有限公司，廣東廣州 510070）

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所致晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病范疇［1］。痛風主要以高尿酸血癥、急性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作、痛風石沉積、慢性痛風性關節(jié)炎、關節(jié)畸形、腎實質性病變和尿酸石形成為臨床特點，屬中醫(yī)學痹證范疇［2］。臨床治療多采用非甾類抗炎藥、秋水仙堿等西藥治療方案，療效可靠，但有毒副作用，停藥后易復發(fā)，加重病情。中藥治療痛風優(yōu)勢明顯，療效確切且安全，能控制病情發(fā)展，預防并發(fā)癥［3］，但中藥成分復雜，作用機制不明確，不利于藥物的推廣。因此，明確抗痛風中藥的有效成分及作用機制，結合痛風的特點和表現(xiàn)，開發(fā)出治療痛風的特色優(yōu)勢藥物，并在臨床中廣泛應用成為研究者共同努力的方向［4］。創(chuàng)新藥物開發(fā)具有高投入、高技術、高風險及高收益的特點，其開發(fā)與專利保護密不可分。創(chuàng)新技術成果相關專利文獻除了作為技術情報外，還具有更強的實用性和市場價值［5］。此外，專利數(shù)據(jù)本身還具有數(shù)量巨大、更新快速、內(nèi)容詳盡、結構嚴謹、格式規(guī)范等特征，分析專利數(shù)據(jù)可得到大量的前沿技術信息，把握現(xiàn)有技術，輔助研發(fā)活動，縮短研究時間［6］。本研究中利用壹專利數(shù)據(jù)庫，檢索治療痛風的中藥專利數(shù)據(jù)，通過專利數(shù)據(jù)宏觀態(tài)勢分析、地域分析、申請人分析，以及多維度的技術標引分析以剖析技術現(xiàn)狀，避免重復開發(fā)同類藥物，并提供技術創(chuàng)新思路。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過壹專利數(shù)據(jù)庫（http：// www. patyee. com/）構建檢索式，檢索范圍為全球公開的專利文獻，包括七國兩組織（中國、美國、日本、德國、英國、法國、瑞士、歐洲專利局和世界知識產(chǎn)權組織）的專利數(shù)據(jù)。檢索時間為2021 年7 月13 日，公開日截至2021 年7 月1 日。由于專利公開的時限性，2019 年至2021 年部分專利文獻還未公開，導致數(shù)據(jù)不完整，體現(xiàn)在2019年至2021年專利數(shù)量下降?；谥委熗达L創(chuàng)新中藥所處的領域，本研究中的專利分析對象僅限于發(fā)明專利。專利分析可視化圖譜來自壹專利數(shù)據(jù)庫直接導出或由WPS辦公軟件生成。

1.2 數(shù)據(jù)檢索

檢索關于痛風的中藥專利文獻，以痛風和中藥2個關鍵詞為檢索要素進行中英文擴展，并找出最相關的分類號，對關鍵詞和分類號進行檢索。檢索要素見表1。

表1 治療痛風的中藥專利檢索要素Tab.1 Key elements for searching TCM patents for the treatment of gout

1.3 噪音排除

排除如下文獻。1）主要應用為降糖藥、調(diào)脂藥、降壓藥的相關病癥范圍，即排除題目關鍵詞為血脂、血壓、血糖、糖尿、尿糖的專利；2）保健品、飲料、膳食補充劑等非藥物治療的技術范圍，即排除題目關鍵詞為保健、飲食、食療、食品、粥、飲料、茶、飲品的專利；3）免疫療法等生物技術范圍，即排除題目關鍵詞為疫苗、免疫、抗體的專利；4）IPC 分類號為H，D，E 的專利。同時，對批量去噪后的專利集合進行人工逐篇去噪。

1.4 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)創(chuàng)新方向，文獻大致可分為治療痛風的藥物、中西結合藥物、制劑及方法。藥物專利申請包括單方來源的技術分支和復方來源的技術分支。其中，單方來源的技術分支是指對治療痛風或高尿酸血癥的單方藥材/提取物/天然來源活性化合物及其代謝物、衍生物進行創(chuàng)新研究；復方來源的技術分支包括抗痛風中醫(yī)古方、經(jīng)典方、名方等進行加減或組合，部分自擬方，中藥提取物的組合。本研究中對治療痛風的創(chuàng)新中藥專利進行宏觀態(tài)勢分析，對單方來源專利和復方來源專利進行對比分析，并進一步對單方來源專利的成分- 作用機制進行矩陣分析。

2 結果與分析

2.1 宏觀分析

宏觀分析：是專利分析中最基礎的部分，也稱著錄項目統(tǒng)計分析。通過對著錄項目進行統(tǒng)計分析，描繪研究領域的基本現(xiàn)狀，包括申請量及申請量的變化趨勢、全球和中國專利地域分布。

申請總量：對全球涉及抗痛風的中藥專利申請量與有效量進行統(tǒng)計，其中，有效量是指專利申請授權后維持有效的專利數(shù)量及處于審中狀態(tài)的專利申請數(shù)量之和。全球涉及抗痛風的中藥專利申請量共3 939 件（申請?zhí)柡喜ⅲ?，中國（CN）專利申請數(shù)量最多（3 138件）?？梢?，在中醫(yī)藥技術領域中，我國的專利申請量最高，約占全球涉及抗痛風中藥專利申請量的79.66%，但有效率較低，質量不高。詳見表2。

表2 全球治療痛風的中藥專利申請量與有效量Tab.2 Patent applications quantity and effective quantity in the field of TCM for the treatment of gout in the worldwide

申請趨勢：由圖1 可知，全球專利申請趨勢和中國相似，即全球專利申請趨勢主要受中國影響；韓國、美國、日本、歐洲的年專利申請量均較少，美國、歐洲近年的專利申請數(shù)量呈上升趨勢，大致分為4 個階段。1）1993 年至2003 年，藥品及相關專利的保護自1993 年納入專利法范圍，創(chuàng)新主體的專利意識還較淡薄，專利申請數(shù)量較低；2）2004年至2009年，專利申請數(shù)量有一定提升，人民生活水平提升，肉食增加，痛風發(fā)病風險亦隨之上升，痛風藥品市場也在擴大；3）2010年至2015年，專利申請數(shù)量快速提升，處于技術快速發(fā)展階段，這與國內(nèi)鼓勵中醫(yī)藥的研究創(chuàng)新密切相關；4）2016 年至今，專利年申請數(shù)量維持較高水平。

圖1 全球治療痛風的中藥專利申請量年度分布A.Worldwide and China B.Other major countries and regionsFig.1 Distribution of the annual number of patent applications of TCM for the treatment of gout in the worldwide

全球專利地域分布：申請人來源國是指某項技術的專利主要來自的國家或地區(qū)，用以估測創(chuàng)新成果活躍地區(qū)；技術公開國是指技術在哪些國家或地區(qū)進行了專利布局，用以了解技術的目標市場。由圖2可知，中國是全球范圍內(nèi)抗痛風中藥技術領域的領先者及最重要的市場；韓國和美國等國家具有一定的技術創(chuàng)新和市場競爭力，可留意其專利布局。

圖2 全球治療痛風的中藥專利申請數(shù)量排名前10的國家/地區(qū)Fig.2 Top 10 countries/regions in the terms of patent applications of TCM for the treatment of gout in the worldwide

中國專利地域分布：由圖3可知，山東（475件）是專利申請數(shù)量最多的省份，其次為廣東（294 件）、江蘇（293 件）。山東盛產(chǎn)啤酒與海鮮，是痛風發(fā)病率大??；廣東省和江蘇省是沿海發(fā)達地區(qū)，國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）位列全國前二，由高嘌呤飲食導致的痛風發(fā)病率高。

圖3 中國治療痛風的中藥專利申請數(shù)量排名前10 的省市Fig.3 Top 10 provinces/cities in the terms of patent applications of TCM for the treatment of gout in China

2.2 技術構成與競爭

2.2.1 分析范圍

中國是最主要的技術來源和技術應用之地，以中國所公開的專利申請為技術構成與競爭的分析范圍。

2.2.2 技術構成

由表3可知，中藥復方來源申請量遠大于單方來源申請量，一定程度上顯示了中藥的配伍創(chuàng)新占據(jù)主流地位。復方來源的申請量占96.27%，可見，復方來源的申請人專利布局主要圍繞藥物；單方來源的技術除核心專利即藥物專利申請外，還有較多的制劑、制備方法等外圍專利申請配合布局。中西醫(yī)結合治療痛風一直是提倡的方向［7］，但無論單方來源還是復方來源技術，關于中西結合藥物的布局較少，值得進行差異化創(chuàng)新。單方來源的制備方法專利比復方來源多，但無檢測方法專利，通過分離提純得到單一成分非常重要，制備方法是單方來源的重要技術構成。復方來源的質量研究對于保證藥物療效較重要，技術人員可通過鑒別、浸出物、含量測定、指紋圖譜等方法進行質量控制，是中藥復方制劑研制的技術創(chuàng)新點［8］。

表3 中國治療痛風的中藥專利申請量的2個分支的技術分布Tab.3 Technology distribution of patent applications in two branches of TCM for the treatment of gout in China

2.2.3 技術競爭

單方來源技術申請數(shù)量少，質量較高：由圖4 A 可知，復方來源分支的專利申請數(shù)量遠高于單方來源。由圖4 B 可知，專利運用的活躍程度，變更和轉讓的法律事件往往伴隨著技術發(fā)生了轉移轉化，技術成果的轉移轉化往往體現(xiàn)專利價值所在；雖然復方來源分支的專利數(shù)量遠多于單方來源分支，但單方來源分支中進行專利運用的占比高于復方來源分支，尤其是轉讓和變更，表明單方來源分支的專利更易進行技術的轉移轉化。由圖4 C 可知，在授權、期限屆滿、權利終止、發(fā)生無效等方面，單方來源分支的專利占比更高，表明單方來源分支的專利申請授權率高，維持年限高，更易發(fā)生專利無效事件，受到申請人的重視與爭奪，一定程度上反映單方來源的專利申請質量較好，價值較高；而在未繳年費、撤回、駁回等方面，復方來源分支的專利占比更高，一定程度上反映復方來源分支的專利申請人不愿意維持所擁有的專利或專利申請，表明其專利價值相對較低；在放棄方面，2 個技術分支的占比相當；但在實審和公開方面，單方來源分支的占比也高于復方來源分支，表明單方來源的專利技術中有更高比例的專利為近期申請，熱度較高。

圖4 中國治療痛風的中藥專利申請在2個分支中的法律事件和最新法律狀態(tài)占比A.Number of patents applications form compound sources and unilateral sources B.Legal events C.Legal statusFig.4 The proportion of legal events and the latest legal status of patent applications in the two branches of TCM for the treatment of gout in China

單方來源專利技術生命周期盤旋上升，發(fā)展機會多：由圖5可知，2個技術分支的專利技術生命周期圖發(fā)展路徑差異很大。2 個技術分支在1993 年至2021 年間的專利技術生命周期圖中，從復方來源技術分支來看，2015 年前專利申請數(shù)量及申請人數(shù)量都直線上升，為技術發(fā)展期，而近幾年有所后退，表明技術處于成熟期；從單方來源專利技術生命周期圖看，整體呈震蕩上升趨勢，在2004年、2010 年、2014 年、2016 年、2018 年有申請量和申請人數(shù)量的向上突破，對應技術快速發(fā)展，可能與其細分方向較多更有利于不斷吸引新的申請人入局相關。

圖5 中國治療痛風的中藥專利申請在2個分支的專利技術生命周期圖A.Compound source B.Unilateral sourceFig.5 Technology life cycles of patent applications in the two branches of TCM for the treatment of gout in China

2.3 重點單方來源專利分析

技術分支分析：單方來源藥物可再細分為3個二級技術分支，以及5 個三級技術分支。第1 個二級分支為單方藥材/飲片，開發(fā)能起抗痛風作用的新藥材或已有藥材的抗痛風用途，對應的一般為三七、秦皮等特定的中藥材；第2 個二級分支為單方提取物，將起作用的藥物落實到某一類化合物及其組合中，如芹菜籽提取物、黃酮類提取物等來源于單一藥材、單一部位或單一類別的化合物集合，提取物的成分相對于單方藥材更精簡；第3 個二級分支為單一活性化合物，從天然藥材或其提取物中再分離出單個結構明確的活性化合物及其代謝物、衍生物，從分子水平研究其作用機制與功效。本研究中對涉及治療痛風的單方來源藥物各細分技術分支的專利申請數(shù)量和有效量進行統(tǒng)計，合并同族專利，結果見表4?？梢姡暾埩吭酱?，技術分支越熱門，熱門程度依次為單方中藥提取物＞天然活性成分分離物＞天然活性成分衍生物＞單方中藥材/飲片＞天然活性成分代謝物。單方來源藥物的專利有效率高于前述中國專利申請，可見，單方來源藥物整體的專利質量更高，其中天然活性成分代謝物及單方中藥提取物有效率較高。

表4 單方來源藥物技術分支構成與專利申請數(shù)量Tab.4 Composition of branch technologies and number of patent applications for unilateral source medicines

技術分支的專利申請數(shù)量分析：由圖6 可知，單方來源藥物專利申請數(shù)量最多的為單方中藥提取物，呈震蕩上升趨勢，2016 年達高峰，隨后呈下降趨勢；其次為天然活性成分分離物，專利申請量震蕩上升，2016 年達高峰，2017 年驟降，2018 年至2019 年呈上升趨勢；天然活性成分衍生物的專利申請數(shù)量趨勢較平緩；單方中藥材/飲片的專利申請數(shù)量較少，少數(shù)幾個年份中有多件申請；天然活性成分代謝物早有研究，但尚未得到較好發(fā)展，申請數(shù)量最少?？梢?，單方中藥提取物技術趨于成熟；天然活性成分分離物保持良好的增長勢頭；天然活性成分代謝物研究較少，是技術藍海。

圖6 單方來源藥物各細分技術分支的專利申請數(shù)量年度分布Fig.6 Distribution of the annual number of patent applications of each subdivision technology branch of unilateral source medicines

申請人分析：由圖7 A 專利申請人類型分布可知，高校院所（科研院所+高校，50.09%）占比最高，更注重基礎研究，技術原創(chuàng)性也較高；企業(yè)（32.90%）占比也較高，更重視專利技術的產(chǎn)業(yè)化。由此推測，單方來源的技術已由基礎研究階段走向產(chǎn)業(yè)化階段，但技術實施和產(chǎn)業(yè)化的程度仍有待提高。由圖7 B 專利申請人排名可知，排名前10 的申請人的申請量差距并不大，表明業(yè)內(nèi)的技術成果較分散，并未形成技術優(yōu)勢集中的申請人。

圖7 單方來源藥物專利申請人分布A.Types of patent applicants B.Top 10 applicantsFig.7 Distribution of applicants of unilateral source medicines

申請人合作分析：由圖8 排名前10 的專利申請人的合作對象可知，在單方來源的技術領域中存在較多高校院所和企業(yè)的合作，加強將技術轉化為產(chǎn)品，表明本領域排名靠前的高校院所的專利技術產(chǎn)業(yè)應用性較強，注重專利技術的產(chǎn)業(yè)化實施。

物種來源分析：提取中藥物種來源的關鍵詞和統(tǒng)計詞頻，可得到物種來源的高頻詞列表。通過詞云圖的方式對排名靠前的高頻詞進行呈現(xiàn)，即詞的出現(xiàn)頻次越高，字號越大，越值得關注。由圖9 可知，位列第1 的詞是植物，共出現(xiàn)28次；由于部分專利的單體化合物專利可能存在于多種植物中，因而對應廣泛的“植物”來源；位列第2 的為秋水仙，共出現(xiàn)19 次，屬于百合科秋水仙屬植物，是治療痛風發(fā)作經(jīng)久不衰的老藥，秋水仙堿是研究最早的一種生物堿，通過對秋水仙堿進行結構改造的方向備受創(chuàng)新主體青睞［9］；位列第3的為雞矢藤，共出現(xiàn)10次，雞矢藤是寧波大昌藥業(yè)有限公司與上海醫(yī)藥工業(yè)研究院合作開發(fā)的項目，需要重點關注。此外，芹菜籽、大麻、丹參、桑黃、辣木葉、葵花盤等詞也十分醒目，體現(xiàn)現(xiàn)有技術研究的熱點物種。

作用機制分析：經(jīng)過閱讀和標引專利文獻，部分專利文獻僅提到通痹、抗痛風和降尿酸，作用機制并不具體；部分專利能通過動物實驗或臨床研究結果進一步細分作用機制，從抗炎路徑、抑制尿酸生成、促進尿酸排泄、減少尿酸結晶（即痛風石）等方面闡述藥效。由圖10可知，大部分專利作用機制集中在降尿酸上，可見多數(shù)的專利文獻并未細致研究該種藥物的具體作用機制；抗炎、抑制尿酸生成占比也較高，作為進一步的作用機制研究，抗炎中部分專利主要抑制各種炎性因子釋放，達到抗炎消腫效果；抑制尿酸生成中較多專利抑制黃嘌呤氧化酶，減少嘌呤-尿酸的轉化，達到抑制尿酸生成的效果；具有鎮(zhèn)痛機制的藥物應用較廣泛，可用于多種疼痛癥狀，抗痛風專屬性差；促進尿酸排泄則主要抑制各種尿酸轉運蛋白，防止尿中的尿酸重吸收進血液，從而達到降尿酸的效果；通痹是中藥特有的效果描述，作用機制并不清楚；而尿酸結晶的作用機制較少引起創(chuàng)新主體的關注。

成分類別- 作用機制分析：成分類別維度是指單方來源的有效成分屬某一類化學結構分類，由于具有相同或相似官能團結構的藥物往往具有相似的藥物效應，通過成分類別與作用機制甚至作用靶點的對應，可以分析出熱點成分類別及其作用機制，以及從現(xiàn)有成分類別的藥物中挖掘新的作用機制。對于部分能明確成分類別的專利及其對應的作用機制，繪制成分類別-作用機制矩陣圖。詳見圖11。

圖11 單方來源藥物成分類別-作用機制矩陣圖Fig.11 Matrix plot of component category-mechanism of unilateral source medicines

從成分類別看，酮類成分研究最熱門，主要為黃酮類，且酮類對應的作用機制也最全面，幾乎覆蓋治療痛風的各個環(huán)節(jié)；同樣作用機制全面的成分類別還有酚類、苷類和酯類；一些申請量較少的成分分類為苷元、黃烷、甾體等，作用機制也單一，如降尿酸或抑制尿酸生成。另外，前述覆蓋作用機制全面的成分類別中所包含的具體化合物也多，不同具體化合物可對應不同的作用機制，只有較少部分化合物可同時起到多種作用機制。從作用機制看，抗炎和降尿酸專利數(shù)量多，對應的成分類別也呈多樣化，表明創(chuàng)新主體首選往抗炎和降尿酸2個方向研究，而降尿酸細分作用機制-抑制尿酸生成的專利申請量也較多，同樣覆蓋了較多類別的成分，能從根本上解決高尿酸血癥的病因，防止痛風發(fā)作，也是值得重視的方向?？梢圆聹y，在挖掘治療痛風的新藥、新成分中，申請主體優(yōu)先研究其是否能抑制尿酸生成及其相關過程的酶。

3 建議與展望

1）順應研究開發(fā)方向趨勢，在中藥現(xiàn)代化的潮流下重點開發(fā)天然藥物活性成分分離物。在治療痛風的創(chuàng)新中藥開發(fā)中，就單方來源藥物而言，從天然藥物中分離提純出新單體化合物或其代謝物逐漸成為中藥創(chuàng)新爭奪的重要賽道、熱點賽道。2）開發(fā)差異化研究，通過專利導航中單方來源藥物深度分析，獲得重點、熱點開發(fā)物種、類別，如能避免扎堆研究，轉向未進行開發(fā)或極少開發(fā)的物種類別，更有可能分離得到全新活性單體化合物，有效避免重復開發(fā)［10］。3）對醫(yī)藥領域的專利布局而言，挖掘新單體化合物并圍繞組合物、制劑、制備方法等產(chǎn)業(yè)上下游布局，可獲得更大保護范圍。4）提前布局中西藥結合治療痛風的專利，由導航結果可見，中西藥結合治療痛風的方向無太多布局，而西藥和中藥治療痛風或高尿酸血癥各有優(yōu)勢，可在研究開發(fā)過程中有所側重，并及時對創(chuàng)新成果申請專利保護。5）開發(fā)現(xiàn)有成藥新的適應證，老藥新用，是中藥創(chuàng)新的另一個重要途徑。如經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)有藥物的新用途，應盡早申請專利保護。即使同為治療痛風的用途專利，如果能通過進一步限定將疾病從亞型上進行區(qū)分，也是能獲得專利授權的方向［11］。