芬太尼類藥物制劑與臨床應(yīng)用研究進展*

陳 菲，唐 華，彭金林，廖 慶，朱小康，陳 竹，熊有明△

（1. 重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點實驗室，重慶 401121；2. 西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400716）

芬太尼是20 世紀(jì)60 年代初由Paul Janssen［1］設(shè)計的一種強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的100 倍［2］，具有強親脂性、起效快的特點［3］，用作止痛劑、全身麻醉劑的輔助藥物及誘導(dǎo)和維持麻醉劑，也用作重癥監(jiān)護機械通氣患者的呼吸抑制劑［4］。其臨床主要以枸櫞酸鹽的形式使用，已上市劑型包括注射劑、口服制劑、貼劑、離子電滲系統(tǒng)等，涉及活性藥物成分（API）包括枸櫞酸芬太尼、枸櫞酸舒芬太尼、鹽酸瑞芬太尼和鹽酸阿芬太尼。過量或不當(dāng)使用芬太尼會造成濫用風(fēng)險，導(dǎo)致藥物依賴［5］，歐美國家芬太尼的濫用問題尤其突出，故開發(fā)具有防濫用性能劑型的芬太尼類藥物具有重要意義。本研究中通過查閱文獻，對芬太尼類藥物的研究概況、藥理活性、臨床應(yīng)用、藥物制劑、藥品不良反應(yīng)（ADR）等進行綜述，為芬太尼類藥物的臨床合理應(yīng)用及防濫用劑型的開發(fā)提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 研究概況

采用計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）及Web of Science，PubMed，Springer，Elsevier等數(shù)據(jù)庫，以及國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）等官方網(wǎng)站，以“芬太尼”“fentanyl”為檢索關(guān)鍵詞。檢索時限為2013年1月至2023年7月。共檢索到中文文獻4 415篇，其中藥物制劑197篇，臨床應(yīng)用2 560篇，ADR 1 586篇，藥物濫用72 篇；共檢索到英文文獻6 511 篇，其中藥物制劑286 篇，臨床應(yīng)用533 篇，ADR 3 642 篇，藥物濫用2 050篇?？梢?，關(guān)于芬太尼ADR的文獻最多（5 228篇），其次為臨床應(yīng)用（3 093 篇）、藥物濫用（2 122 篇）、藥物制劑（483篇）。詳見圖1。

圖1 2013年1月至2023年7月芬太尼不同研究方向占比Fig.1 Proportion of different research directions of fentanyl -related studies from January 2013 to July 2023

2013年1月至2023年7月，芬太尼藥物濫用相關(guān)文獻數(shù)量隨著時間的持續(xù)而增長，表明芬太尼的藥物濫用現(xiàn)象引起了學(xué)術(shù)界的關(guān)注，已成為研究熱點。可能原因在于芬太尼類物質(zhì)結(jié)構(gòu)改變衍生容易［6］。近年來，各國對芬太尼實行嚴(yán)格管控，實現(xiàn)整類列管，但其濫用現(xiàn)象依然突出。2013 年1 月至2023 年7 月，芬太尼臨床應(yīng)用文獻呈逐年下降趨勢，表明芬太尼的臨床應(yīng)用功能基本穩(wěn)定，新的適應(yīng)證的開發(fā)并不多，主要集中于手術(shù)麻醉、胃腸鏡檢查、無痛分娩、癌癥疼痛等方面。芬太尼ADR 一直為研究重點，發(fā)文量占比最大，但總體趨勢平穩(wěn)。芬太尼ADR 類型臨床表現(xiàn)多樣，臨床應(yīng)用時應(yīng)提高警惕，避免嚴(yán)重藥品不良事件（SAE）發(fā)生，以免影響患者的用藥安全性和有效性［7］。芬太尼類藥物制劑發(fā)表文獻數(shù)量相對穩(wěn)定，研究具有持續(xù)性，目前的研究熱點集中在芬太尼的ADR，臨床用藥時需平衡芬太尼的藥用價值和ADR；近年來，芬太尼的濫用性研究也逐漸成為研究熱點。詳見圖2。

圖2 2013年1月至2023年7月芬太尼不同研究方向文獻數(shù)量Fig.2 The number of fentanyl-related studies with different research directions from January 2013 to July 2023

2 芬太尼的藥理活性及臨床應(yīng)用

芬太尼能在血漿和中樞神經(jīng)靶位點之間快速穿過，與血漿結(jié)合，通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過與μ阿片受體結(jié)合來發(fā)揮作用［8］。芬太尼是一種強效麻醉劑，具有較強的內(nèi)在活性，副作用主要有昏迷、嗜睡、呼吸抑制、呼吸驟停等［9］；與嗎啡和哌替啶相比，作用迅速，維持時間短，不釋放組胺，對心血管功能影響小，能抑制氣管插管時的應(yīng)激反應(yīng)［10］；主要通過肝臟途徑代謝，口服有較強的肝首過效應(yīng)［11］。鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生快，持續(xù)時間較短，臨床主要應(yīng)用于聯(lián)合麻醉、分娩鎮(zhèn)痛、大型手術(shù)治療、癌痛管理等方面。

聯(lián)合麻醉：芬太尼可與麻醉藥物、肌肉松弛藥物、局部麻醉藥物及鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)用，在特定手術(shù)過程中，聯(lián)用瑞芬太尼和其他麻醉藥物的麻醉效果明顯，可減輕患者的疼痛和不適，同時減少用藥量和ADR 的發(fā)生。芬太尼與丙泊酚、異丙酚等靜脈麻醉藥物聯(lián)用，可增強麻醉和鎮(zhèn)痛效果。BAGSHAW等［12］報道了丙泊酚-瑞芬太尼混合物用于兒童全靜脈麻醉的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)SAE的發(fā)生率較低。HUH等［13］報道了芬太尼可與琥珀膽堿、羅庫溴銨等肌肉松弛藥物聯(lián)用，以實現(xiàn)全身肌肉松弛和協(xié)助手術(shù)操作。LV等［14］報道了芬太尼與利多卡因、布比卡因等聯(lián)用，通過改變酰胺局部麻醉劑的鎮(zhèn)痛特性來提高其效力，增強局部麻醉效果。ALBRECHT 等［15］報道了芬太尼與地西泮、咪達唑侖等鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)用，可增強鎮(zhèn)靜效果和減少術(shù)中的焦慮情緒。芬太尼與異丙酚聯(lián)用可降低異丙酚相關(guān)疼痛的發(fā)生率及嚴(yán)重程度［16］，同時降低芬太尼引起咳嗽的頻率［17］。在高齡心臟病患者非心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)中應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合依托咪酯和舒芬太尼，對機體血流動力學(xué)、圍術(shù)期心臟指數(shù)的影響較小，患者術(shù)后蘇醒快，ADR少［18］。

分娩鎮(zhèn)痛：理想的分娩鎮(zhèn)痛藥可提供足夠的疼痛緩解，同時無任何運動阻滯或不良母嬰影響。芬太尼用于宮內(nèi)干預(yù)期間的體位固定和麻醉，有助于抑制胎兒運動、減弱激素應(yīng)激反應(yīng)，防止ADR 的長期影響［19］。芬太尼與脊柱麻醉聯(lián)合硬膜外分娩鎮(zhèn)痛更能有效延長腰麻鎮(zhèn)痛時間，有效降低新生兒窒息發(fā)生率，緩解生產(chǎn)疼痛［20］。預(yù)防性使用小劑量舒芬太尼可降低剖宮產(chǎn)期間卡前列素給藥引起的胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率［21］。芬太尼還可用于腰-硬聯(lián)合麻醉下宮外分娩過程中的胎兒體位固定和鎮(zhèn)痛［22］。ZHI 等［23］以鞘內(nèi)注射10，15，30，60 min 后評估的視覺模擬量表（VAS）評分為主要結(jié)果指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)舒芬太尼用于腰麻聯(lián)合硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，將脊髓鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長了25 min，產(chǎn)婦出現(xiàn)副作用的概率風(fēng)險降低了48%，嬰兒更安全。WANG 等［24］比較了羅哌卡因聯(lián)合舒芬太尼連續(xù)硬膜外麻醉和腰硬聯(lián)合麻醉在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果，發(fā)現(xiàn)羅哌卡因聯(lián)合舒芬太尼組相對于腰硬聯(lián)合麻醉組的起效時間短，產(chǎn)程短，鎮(zhèn)痛效果顯著，ADR發(fā)生率低，受試者滿意度高。

大型手術(shù)治療：芬太尼可用于心臟手術(shù)、腹部手術(shù)、骨科手術(shù)等大型手術(shù)的全身麻醉和鎮(zhèn)痛。在心臟手術(shù)中，芬太尼常與其他麻醉藥物聯(lián)用以維持患者血流動力學(xué)指標(biāo)平穩(wěn)，減輕應(yīng)激反應(yīng)［25-26］。在手術(shù)治療心臟病的麻醉誘導(dǎo)中，與其他麻醉藥物聯(lián)用的安全性和有效性更高［27］。與常規(guī)鎮(zhèn)痛治療相比，單次硬膜外注射芬太尼和布比卡因能有效減輕腰椎減壓手術(shù)的早期疼痛，鎮(zhèn)痛藥物給藥劑量顯著降低，且無阿片類藥物相關(guān)并發(fā)癥［28］。蔣文軍等［29］在小兒腹股溝斜疝腹腔鏡手術(shù)中采用七氟烷聯(lián)用舒芬太尼注射液進行麻醉，發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)時間和蘇醒時間均快于對照組，且ADR 少。張帥等［30］對66 例先天性心臟病患兒給予瑞芬太尼及瑞芬太尼聯(lián)用地佐辛進行術(shù)后鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)小兒瑞芬太尼聯(lián)用地佐辛組的拔管時間、蘇醒時間、VAS 評分、鎮(zhèn)靜評分等各項指標(biāo)均優(yōu)于對照組。

癌痛管理：癌癥中晚期患者會面臨嚴(yán)重的疼痛與呼吸困難，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量及生存時間，作為強阿片類藥物，芬太尼在癌痛管理中發(fā)揮著重要作用。芬太尼靜脈注射時血藥濃度較穩(wěn)定，可用于治療癌癥疼痛［31-33］。劉敏［34］選取晚期癌痛患者48 例，對比舒芬太尼聯(lián)用羅哌卡因組和純硬膜外鎮(zhèn)痛組的療效，發(fā)現(xiàn)舒芬太尼聯(lián)用羅哌卡因治療重癥癌痛可有效降低VAS 評分，提高患者的總滿意度。宮小文［35］研究發(fā)現(xiàn)，重癥晚期癌痛患者給予舒芬太尼腰硬聯(lián)合治療后暴發(fā)痛的VAS 評分顯著降低，患者的總滿意度顯著提升。此外，芬太尼透皮貼劑在中重度癌痛治療中的療效已得到確認。晉鑫等［36］報道了小劑量芬太尼透皮貼劑治療老年阿片未耐受癌痛患者的效果，發(fā)現(xiàn)總體疼痛強度顯著下降，ADR 發(fā)生率低，患者治療依從性良好。ZHU 等［37］報道了芬太尼透皮貼劑聯(lián)合術(shù)后加速康復(fù)有助于肝癌患者的術(shù)后恢復(fù)，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。

3 芬太尼藥物制劑及ADR

為滿足不同臨床需求和患者的個體差異，歐美國家批準(zhǔn)上市了多種芬太尼類藥物劑型，包括注射劑、口服制劑、貼劑、離子電滲系統(tǒng)等；為防止流弊造成濫用，國內(nèi)僅有注射劑和透皮貼劑被批準(zhǔn)上市。不同芬太尼制劑特點和ADR見表1。

表1 不同芬太尼制劑特點及其藥品不良反應(yīng)Tab.1 Characteristics and adverse drug reactions of different fentanyl preparations

注射劑：注射劑是芬太尼臨床常用劑型之一，可快速緩解劇烈疼痛，對急性疼痛的效果明顯，目前已在歐美等發(fā)達國家上市。NMPA 數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)僅有國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司（簡稱國藥廊坊）、宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司（簡稱宜昌人福）和江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司（簡稱江蘇恩華）是芬太尼類藥物注射劑的定點生產(chǎn)企業(yè)，并分別持有枸櫞酸芬太尼注射液等4 種類型注射劑的上市許可（表2）。芬太尼相較其他止痛藥藥效更持久（可持續(xù)4～6 h），可減少患者給藥次數(shù)，增加用藥依從性［44］。研究表明，注射低濃度麻醉劑的產(chǎn)婦助產(chǎn)率更低，行動力更強，有利于第二產(chǎn)程的進行，但分娩鎮(zhèn)痛無差異［45］。BUYSE 等［46］通過對171名孕婦進行雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，在局部麻醉劑中加入芬太尼，可減少鎮(zhèn)痛分娩所需局部麻醉藥物總劑量的3/4。但芬太尼注射劑在使用時可能引起呼吸抑制，與劑量、注射速率有關(guān)［38］。芬太尼單次注射的作用時間短暫，與再分布無關(guān)；若反復(fù)多次注射，會產(chǎn)生蓄積作用，延長作用持續(xù)時間。注射給藥風(fēng)險較大，依從性較差，且副作用較大，有創(chuàng)給藥途徑更易發(fā)生感染。

表2 芬太尼注射劑國內(nèi)批準(zhǔn)上市情況Tab.2 Approved fentanyl injection in domestic market

口服制劑：芬太尼口服制劑的研發(fā)得益于其高脂溶性、可經(jīng)黏膜迅速吸收、高生物利用度，Cephalon公司開發(fā)的舌下含片和口腔貼片分別于1997年和2006 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市，國內(nèi)目前未批準(zhǔn)上市?？谇火つけ砻娣e相對較大，藥物可經(jīng)口腔黏膜直接進入血液循環(huán)，快速發(fā)揮治療作用［39］。對于活動困難的癌癥疼痛患者，長期接受芬太尼口服制劑控制暴發(fā)性疼痛是有效、安全的［41］。芬太尼口服制劑對于持續(xù)疼痛患者效果不佳，若長期大量服用可能會引起胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)反酸、胃脹等癥狀，也可能會影響血糖、出現(xiàn)牙齒松動等，需提示患者控制使用時間與劑量，可能出現(xiàn)幻覺和精神錯亂的副作用［47］。

透皮貼劑：芬太尼透皮貼是一種經(jīng)皮膚給藥的癌痛常用鎮(zhèn)痛藥物，與其他止痛藥物相比，芬太尼貼劑透皮給藥具有血藥濃度穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛作用持久、胃腸道反應(yīng)輕的特點，目前在國內(nèi)外均已上市。藥融云數(shù)據(jù)庫顯示，2022 年中國芬太尼類透皮貼劑市場份額占全球的13.26%，已成為全球最主要的消費市場之一。芬太尼透皮貼劑包括骨架釋放型和儲庫型，但儲庫型透皮貼劑因存在破損泄露風(fēng)險，于2009 年被FDA 召回。NMPA 數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的芬太尼透皮貼劑有3家生產(chǎn)企業(yè)，分別為河南羚銳制藥股份有限公司、比利時楊森制藥有限公司和常州四藥制藥有限公司。其中，前2家公司生產(chǎn)的芬太尼透皮貼劑為骨架釋放型貼劑，后者生產(chǎn)的為儲庫型貼劑。骨架釋放型貼劑因缺少儲存庫，從貼片中提取出芬太尼濫用的可能性降低［48］。但骨架釋放型芬太尼不適用于突發(fā)性疼痛與劇烈疼痛，大面積給藥可能對皮膚產(chǎn)生刺激性與過敏作用。ISHII 等［49］報道，較大程度的全身出汗可能減少芬太尼透皮貼劑的藥物吸收，提示芬太尼透皮貼劑在實際使用過程中受患者皮膚條件及外界影響較大。與其他阿片類藥物一樣，芬太尼透皮貼劑與其他鎮(zhèn)靜劑、阿片類藥物、催眠藥或乙醇聯(lián)用時，可導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜或不必要的呼吸抑制、便秘等副作用。

離子電滲透皮系統(tǒng)：芬太尼離子電滲透皮系統(tǒng)是一種創(chuàng)新型的藥物透皮給藥體系，可通過控制貼膜上的發(fā)光二極管控制芬太尼的釋放，主要用于初次快速鎮(zhèn)痛。2006 年，ALZA Ireland Ltd. 公司研發(fā)的芬太尼離子電滲透皮貼劑獲FDA 批準(zhǔn)上市，但僅批準(zhǔn)住院治療中由授權(quán)的醫(yī)護人員使用，國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市。JOSHI等［50］設(shè)計了離子電滲皮貼劑將芬太尼制成納米藥物負載在貼劑上，通過可檢測疼痛標(biāo)志物的傳感器來控制芬太尼釋放到正確位置，避免可能發(fā)生的副作用。但離子電滲通過皮膚毛孔和汗腺管口將芬太尼導(dǎo)入皮膚的深度較淺，導(dǎo)入藥物量少且不能精確控制劑量。芬太尼離子電滲皮貼劑除局部有直接作用外，對全身的效果較小、較慢。

噴霧劑：芬太尼噴霧劑是由Nycomed公司于2009年開發(fā)，并獲得EMA 批準(zhǔn)上市，用于治療腫瘤患者暴發(fā)性癌痛發(fā)作。BTCP PHARMA 公司后續(xù)開發(fā)了鼻噴霧劑和舌下噴霧劑，分別于2011 年、2012 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市，但只允許用于嚴(yán)重疼痛的癌癥患者以緩解癥狀，國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市。噴霧劑具有快速起效、方便使用的優(yōu)點，適合需緊急鎮(zhèn)痛的患者［51-52］。但噴霧劑劑量控制相對困難，易導(dǎo)致濫用和誤用。芬太尼舌下噴霧劑可快速緩解阿片類藥物耐受癌癥患者的疼痛，且有助于緩解急性或術(shù)后疼痛，但劑量較高時易發(fā)生惡心、嘔吐、缺氧的副作用［53-54］，且多次劑量遞增的情況下發(fā)生的嘔吐癥狀更明顯［55］。使用芬太尼鼻噴霧劑治療呼吸困難時，可能會導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病患者過度使用［51］。

創(chuàng)新劑型：為了提高芬太尼的給藥效果和安全性，實現(xiàn)芬太尼的持續(xù)釋放和靶向輸送，科研人員利用納米技術(shù)來改進藥物的輸送方式和性能，以期提高鎮(zhèn)痛效果和減少ADR。KOVALIOV 等［56］將芬太尼衍生物與聚乳酸/ 聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLA/ PLGA）在一定條件下共價連接，合成尺寸可控的芬太尼類制劑，達到了延長釋放時間、減少副作用的效果。BAHRAMI 等［57］將枸櫞酸芬太尼封裝在脂質(zhì)體中，發(fā)現(xiàn)可改變芬太尼的體內(nèi)藥物分布，提高鎮(zhèn)痛效果，降低芬太尼過量使用的風(fēng)險。同時，芬太尼脂質(zhì)納米顆粒具有靶向控釋作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用相對較弱，在周圍炎性疼痛區(qū)域顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用［58］。創(chuàng)新性納米制劑可將芬太尼準(zhǔn)確輸送到疼痛部位，減少治療過程中的副作用，避免頻繁給藥。

4 展望

芬太尼作為阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥物，被廣泛用于癌痛管理和術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，在臨床大型手術(shù)中參與聯(lián)合麻醉［59］，但芬太尼產(chǎn)生的嗜睡、惡心、呼吸抑制等ADR及成癮性、濫用風(fēng)險也不容忽視。目前，對芬太尼及類似物成癮、戒斷和復(fù)發(fā)的神經(jīng)機制尚不完全清楚，且預(yù)防芬太尼濫用的研究報道也很少［60-61］，臨床使用中的安全性和濫用風(fēng)險是目前亟待解決的問題。

國外已上市芬太尼類制劑主要有注射劑、口服制劑、透皮貼劑、離子電滲系統(tǒng)等，均具有有效的疼痛緩解與良好的安全性和耐受性特點，且各具特點的劑型能有針對性地被用于處理不同需求的患者人群，如癌癥患者、術(shù)后患者、兒科患者、住院前和重癥護理環(huán)境中的急性和暴發(fā)性疼痛患者，藥物可及性遠勝我國。但芬太尼獨特的藥理性質(zhì)使其具有濫用和成癮風(fēng)險［62］，我國始終對芬太尼類物質(zhì)采取最嚴(yán)格的管控措施。隨著國內(nèi)癌癥發(fā)病率的不斷上升，對控制因癌癥引發(fā)的慢性疼痛的需求不斷增大，芬太尼類藥物在臨床使用和監(jiān)管過程中不斷出現(xiàn)新的問題，迫切需要采用新的有效策略控制其ADR 和藥物濫用問題。采用納米技術(shù)和新型制劑技術(shù)改變芬太尼類藥物的遞送方式，開發(fā)具有緩控釋和防濫用性能的新型芬太尼制劑已成為麻醉鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的新趨勢。目前，芬太尼新劑型的開發(fā)取得了不少成果，但還處于臨床前研究的初級階段，其安全性、有效性和防濫用性能仍有待進一步研究，以探索和實現(xiàn)更高效、個性化的麻醉鎮(zhèn)痛治療方案，提升鎮(zhèn)痛藥物的可及性。