空腹血糖水平對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者疾病轉(zhuǎn)歸的影響

王海斌 李暉 陳曉蕾 劉娜 李全美 鄒玉 李春梅甘井泉 吳長(zhǎng)會(huì) 陳華仙 劉向 龔明

1云南大學(xué)附屬醫(yī)院（云南省第二人民醫(yī)院、云南省眼科醫(yī)院）感染性疾病科（昆明 650000）；2昆明市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（昆明 650000）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的嚴(yán)重臨床綜合征，可合并包括肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）、腹水、電解質(zhì)紊亂、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）等嚴(yán)重并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭［1］。在我國(guó)，引起ACLF 的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)，人群多以青壯年男性為主，每年約有12 萬(wàn)的ACLF 患者死亡［1-2］。發(fā)生ACLF 后，因嚴(yán)重的肝臟功能損害，導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)胰島素的滅活水平明顯下降及肝糖原分解減少，加之肝臟合成、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能?chē)?yán)重障礙或失代償，極易頻發(fā)低血糖。有文獻(xiàn)［3］報(bào)道，ACLF 患者血糖水平不僅可評(píng)估肝臟損害程度，亦可作為判斷病情進(jìn)展及預(yù)后的指標(biāo)。目前，ACLF 患者并發(fā)低血糖的相關(guān)性研究多為對(duì)患者短期預(yù)后的評(píng)估，而本研究旨在從不同F(xiàn)PG 水平進(jìn)行描述，采用二分類(lèi)logistic 回歸分析方法，探討不同空腹血糖（FPG）水平對(duì)HBV 相關(guān)ACLF 患者疾病轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 抽取2017 年7 月至2023 年4 月于云南大學(xué)附屬醫(yī)院感染性疾病科住院的109 例HBV 相關(guān)ACLF 患者為研究對(duì)象（男81 例，女28例），根據(jù)不同F(xiàn)PG 水平分將其為低FPG 組（n=29）、正常FPG 組（n= 59）及高FPG 組（n= 21），另根據(jù)PT-INR 將其分為前-早期組（n= 71）及中-晚期組（n= 8）。ACLF 的診治符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［1］。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的診治符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［4］。SBP 的診治符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜ 18 周歲者；（2）合并其他病毒性肝炎和（或）人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者；（3）酒精性肝病患者（參照2018 年版《酒精性肝病防治指南》）；（4）自身免疫性肝病患者（參照2011 年版《自身免疫性肝病診斷和治療指南》［5］）；（5）藥物性肝損傷患者（參照2021 APASL 共識(shí)指南：藥物性肝損傷）；（6）肝硬化［6］及遺傳代謝性肝病患者；（7）合并妊娠、惡性腫瘤和（或）急/慢性腎臟疾病患者；（8）合并已明確糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、高血壓病和（或）心血管系統(tǒng)疾病者；（9）合并典型DM 癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降）者。

1.2 實(shí)施方法

1.2.1 ACLF 的分期標(biāo)準(zhǔn) 參照《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［1］，本研究根據(jù)ACLF 臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分為前期、早期、中期、晚期，分期標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）前期：①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深［85.5 μmol/L ≤ 血清總膽紅素（total bilirubin，TBil） ＜ 171 μmol/L］或每日上升 ≥ 17.1 μmol/L；③有出血傾向，40% ＜ 凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）≤ 50%（或INR ＜ 1.5）。（2）早期：①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②ALT 和/或AST 繼續(xù)大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深（血清總膽紅素≥ 171 μmol/L 或每日上升≥ 17.1 μmol/L）；③有出血傾向，30% ＜ PTA ≤ 40%（或1.5 ≤ INR ＜ 1.9）；④無(wú)并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭。（3）中期：在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，ALT 和/或AST 快速下降，TBil 持續(xù)上升，出血表現(xiàn)明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），20% ＜ PTA ≤30%（或1.9 ≤ INR ＜ 2.6），伴有1 項(xiàng)并發(fā)癥和/或1 個(gè)肝外器官功能衰竭。（4）晚期：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA ≤ 20%（或INR ≥ 2.6），并出現(xiàn)2個(gè)以上并發(fā)癥和/或2個(gè)以上肝外器官功能衰竭。

1.2.2 FPG 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［7］，F(xiàn)PG 正常范圍為3.9 ～6.1 mmol/L，將低血糖定義為FPG ＜ 3.9 mmol/L，高血糖范圍為6.1 mmol/L ≤ FPG ＜ 7.0 mmol/L。

1.2.3 研究資料 （1）基本情況：年齡（歲）、性別（男/女）、住院時(shí)間（d）、臨床結(jié)局（好轉(zhuǎn)/惡化/死亡）；（2）FPG 監(jiān)測(cè)：指空腹?fàn)顟B(tài)下（至少8 h 內(nèi)沒(méi)有進(jìn)食熱量）于清晨時(shí)采集血液標(biāo)本的檢驗(yàn)結(jié)果；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：TBil、ALT、白蛋白（albumin，ALB）、前白蛋白（proalbumin，PAB）、膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、PT-INR；（4）并發(fā)癥（HE、低鈉血癥、SBP）及發(fā)生率（%）；（5）影像學(xué)檢查結(jié)果：經(jīng)高年資操作者行腹部B 超檢測(cè)腹水量。

1.2.4 肝功能分級(jí)評(píng)估

1.2.4.1 Child-Pugh 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)最早由Child 于1964 年提出，后經(jīng)由Pugh 改良，當(dāng)前廣泛應(yīng)用于肝臟儲(chǔ)備功能、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的評(píng)估。該評(píng)分表包括HE、腹水、TBil、ALB 及PT 5 個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)根據(jù)臨床實(shí)際情況分3 個(gè)水平，逐水平計(jì)1/2/3 分，總分為5 個(gè)指標(biāo)各自所得評(píng)分之和，最低5 分，最高15 分。根據(jù)總分分值可將患者肝功能分為A（Child-Pugh 評(píng)分5 - 6 分）、B（Child-Pugh 評(píng)分7 - 9 分）、C（Child-Pugh 評(píng)分10 - 15 分）3 個(gè)等級(jí)，Child-Pugh 評(píng)分為A、B、C 級(jí)患者1 年內(nèi)發(fā)生肝病相關(guān)病死率分別為＜ 5%、20%、55%［6，8］。

1.2.4.2 終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)由KAMATH等［9］提出，可較準(zhǔn)確地判定終末期肝病患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后［10］。其計(jì)算方式為：MELD分值=3.8 × log［TBil（μmol/L） ÷ 17.1］ + 11.2 × log［PTINR］ + 9.6 × log［Scr（μmol/L） ÷ 88.4］ + 6.4 × 病因（膽汁性或酒精性為0，其他為1），因本研究?jī)H收集分析HBV 相關(guān)ACLF 的臨床資料，故此處病因計(jì)算數(shù)值為1。根據(jù)MELD 評(píng)分結(jié)果可將患者分為低分組、中分組、高分組。國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果［11］顯示，非高分組30 d 內(nèi)病死率為28.3%，高分組30 d內(nèi)病死率＞ 43.8%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)分布模式采用Kolmogorov-Smirnov test和P-P圖進(jìn)行判斷，符合正態(tài)分布的變量表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，多組間比較采用單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素二分類(lèi)logistic 回歸分析采用Enter 法得出危險(xiǎn)因素及OR值；P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同F(xiàn)PG水平及不同分期的一般情況比較 低FPG 組HBV 相關(guān)ACLF 并發(fā)癥（HE、低鈉血癥、SBP）的發(fā)生率及患者死亡率高于正常FPG、高FPG組（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。中-晚期組低FPG的發(fā)生率及患者死亡率均高于前-早期組（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表1 不同F(xiàn)PG 水平相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of correlation indexes of different FPG levels in patients with HBV-related ACLF例（%）

表2 不同分期相關(guān)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of correlation indexes in patients with HBV-related ACLF at different stages例（%）

2.2 不同研究因素與PT-INR 相關(guān)性分析 研究因素ALB、PAB、CHE 與PT-INR 間存在明顯的負(fù)相關(guān)性（P＜ 0.05），而TBil、Child-Pugh 評(píng)分、MELD 評(píng)分與PT-INR 間存在明顯的正相關(guān)性（P＜ 0.001），見(jiàn)表3。

2.3 基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、相關(guān)評(píng)分及住院時(shí)間比較 低FPG 組TBil、PAB、CHE、Scr、PT-INR、Child-Pugh 評(píng)分、MELD 評(píng)分、住院時(shí)間與正常FPG和/或高FPG 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、相關(guān)評(píng)分及住院時(shí)間比較Tab.4 Comparison of baseline laboratory test results，correlation scores and length of stay±s

表4 基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、相關(guān)評(píng)分及住院時(shí)間比較Tab.4 Comparison of baseline laboratory test results，correlation scores and length of stay±s

研究因素TBil（μmol/L）ALT（U/L）ALB（g/L）PAB（mg/L）CHE（U/L）Scr（μmol/L）PT（s）PT-INR Child-Pugh評(píng)分（分）MELD評(píng)分（分）住院時(shí)間（d）低FPG組（n = 29）190.39 ± 131.86 264.45 ± 874.51 26.01 ± 4.87 62.66 ± 18.66 2 215.41 ± 908.84 93.41 ± 67.04 23.80 ± 4.99 2.08 ± 0.44 12.34 ± 1.84 12.97 ± 2.68 19.69 ± 10.03正常FPG組（n = 59）112.29 ± 97.91 178.49 ± 412.81 28.95 ± 5.03 85.37 ± 36.15 3 157.20 ± 1 458.51 63.40 ± 19.86 19.69 ± 2.53 1.72 ± 0.22 10.00 ± 2.04 9.92 ± 2.07 14.53 ± 5.26高FPG組（n = 21）105.52 ± 75.62 298.67 ± 488.60 27.63 ± 3.97 59.24 ± 30.12 2 720.29 ± 1 645.90 63.19 ± 14.90 21.50 ± 1.53 1.88 ± 0.13 10.96 ± 2.16 10.66 ± 1.28 14.33 ± 3.92 F值6.251 0.421 3.672 8.143 4.626 6.658 15.788 15.756 17.118 20.027 6.500 P值0.003 0.657 0.029 0.001 0.012 0.002＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001 0.002

2.4 二分類(lèi)logistic 回歸分析 對(duì)性別、年齡、PTINR、不同F(xiàn)PG 水平等研究因素進(jìn)行賦值，見(jiàn)表5。以PT-INR 1.90 進(jìn)行分層描述疾病進(jìn)展［12］。以賦值為“0”的低FPG 組為參照類(lèi)。采用Enter 法分析低FPG、正常FPG 是HBV 相關(guān)ACLF 患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR= 0.174，95%CI：0.066 ～0.461，P＜ 0.05），見(jiàn)表6。

表5 研究因素賦值Tab.5 Assignment of research factors

表6 二分類(lèi)logistic 回歸分析結(jié)果Tab.6 Logistic regression analysis of risk factors in patients with HBV-related ACLF

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究結(jié)論［13-14］顯示，ACLF患者極易并發(fā)低血糖的發(fā)生。本研究中，低血糖發(fā)生率為26.61%（29/109），與上述研究相仿。有研究［15-16］分析，ACLF 患者并發(fā)低血糖時(shí)的生存率僅為41.7%，而血糖正常的ACLF 患者生存率為71.7%，兩者間有顯著差異性。

食物中的糖是血糖的主要來(lái)源，而肝糖原分解卻是FPG的直接來(lái)源［17］。ACLF患者因其嚴(yán)重的消化道癥狀，致使葡萄糖的腸內(nèi)攝入不足，加之脂類(lèi)、蛋白質(zhì)、糖類(lèi)三大物質(zhì)代謝紊亂，以及肝糖原耗竭和（或）糖異生障礙，最終導(dǎo)致了低血糖的發(fā)生，尤其是低FPG的出現(xiàn)［18］。低血糖可引起腦血流量改變，出現(xiàn)腦細(xì)胞代謝障礙（易誤診為HE［19］），誘發(fā)全身反調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)（counter-regulatory stress response）［20］，從而使去甲腎上腺素、腎上腺素、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇血濃度升高，有可能進(jìn)一步反應(yīng)性加重了肝臟細(xì)胞的缺血缺氧以及對(duì)炎癥因子耐受性的下降，致使肝損傷進(jìn)一步進(jìn)展惡化。

ACLF 患者的肝功能?chē)?yán)重障礙，肝細(xì)胞滅活胰島素和胰高血糖素的功能均降低，胰島素水平的增高導(dǎo)致支鏈氨基酸進(jìn)入肌肉組織增多，使其血中含量減少，氨基酸比例的失衡促進(jìn)了HE 的發(fā)生，而胰高血糖素的增多相較于胰島素則更加顯著，其可促進(jìn)糖原分解、糖異生作用及加強(qiáng)脂肪酸氧化，為肝細(xì)胞的修復(fù)及再生提供一定的能量基礎(chǔ)，早年既有隨機(jī)對(duì)照研究［21］發(fā)現(xiàn)不同比值的胰島素/胰高血糖素聯(lián)合治療大鼠急性肝衰竭是有效的，故而高FPG 的出現(xiàn)有可能反映了ACLF 患者體內(nèi)出現(xiàn)了保護(hù)因素，有待進(jìn)一步探索研究。

此外，肝臟是大多數(shù)凝血因子的合成場(chǎng)所，凝血酶原便是其中一種重要的凝血因子，肝細(xì)胞損傷程度與PT 密切相關(guān)［22］。而PT-INR 是從PT 和測(cè)定試劑的國(guó)際敏感指數(shù)（international sensitivity index，ISI）推算而來(lái)，使不同實(shí)驗(yàn)室和不同試劑測(cè)定的PT 更具有可比性。本研究中，反映肝臟儲(chǔ)備功能、疾病預(yù)后的CP 評(píng)分及判定終末期肝病疾病嚴(yán)重程度、病死率的MELD 評(píng)分均與PT-INR 存在明顯的正相關(guān)性（R= 0.587，P＜ 0.001；R= 0.550，P＜ 0.001）。

美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)2020 年版ACLF 管理指南［23］指出，積極預(yù)防低血糖的發(fā)生可顯著改善ACLF 患者的預(yù)后。亦有研究［24］報(bào)道，無(wú)論血糖高低均會(huì)增加重癥肝炎患者的死亡率。但在本研究中，高FPG 組的死亡率、并發(fā)癥（HE、低鈉血癥、SBP）發(fā)生率、TBil、Scr、基線PT-INR、Child-Pugh 評(píng)分、MELD 評(píng)分及和住院時(shí)間均顯著低于低FPG 組（P＜ 0.05），反映出高FPG 水平可能對(duì)肝細(xì)胞存在一定的保護(hù)作用，臨床中可嘗試增加進(jìn)餐頻率適度上調(diào)控FPG 水平［25］以可能地促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。由此而推，F(xiàn)PG 的監(jiān)測(cè)并及時(shí)干預(yù)在ACLF 患者治療中的重要性。

本研究中，低FPG、正常FPG為HBV相關(guān)ACLF患者疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并未發(fā)現(xiàn)高FPG亦為其危險(xiǎn)因素（OR= 0.311，95%CI：0.094 ～ 1.034，P= 0.057），與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究［13］結(jié)果不同，高FPG水平可能對(duì)于HBV 相關(guān)ACLF 患者肝功能存在保護(hù)性有一定臨床參考價(jià)值以輔助臨床救治。

【Author contributions】WANG Haibin designed the study，conducted the statistical analysis and wrote the article.LI Hui and CHEN Xiaolei performed the experiments.LIU Na and LI Quanmei participated in the method design.ZOU Yu guided the experiments.LI Chunmei，GAN Jingquan，WU Changhui，CHEN Huaxian，LIU Xiang and GONG Ming were responsible for experimental data collection.All authors read and approved the final manuscript as submitted.