重組人腦利鈉肽用藥時(shí)機(jī)對(duì)急性心肌梗死患者PCI術(shù)后的療效及主要心血管不良事件的影響Δ

趙 玲,李鳳德,宋俊迎,王 瓊,張慧晶,馬高峰,尚艷菲(.衡水市第四人民醫(yī)院心內(nèi)科,河北 衡水 053000; .衡水市人民醫(yī)院心內(nèi)科,河北 衡水 053000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是我國(guó)中老年人群發(fā)病率和致死率較高的心血管疾病之一,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是目前治療AMI的主要方法。但是,PCI術(shù)中及術(shù)后由于心肌再灌注損傷引起的主要心血管不良事件(MACE)等并發(fā)癥極大降低了患者的獲益。調(diào)查結(jié)果顯示,亞洲人群中,>6%的AMI患者在PCI術(shù)后2年內(nèi)會(huì)發(fā)生不同類(lèi)型的MACE[1]。因此,如何降低PCI術(shù)中及術(shù)后MACE發(fā)生率,改善臨床預(yù)后成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。重組人腦利鈉肽為抗心力衰竭藥物,能利鈉排尿、增強(qiáng)心肌抗缺血缺氧能力、擴(kuò)張血管和改善AMI預(yù)后,減少近期MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此,近年來(lái)重組人腦利鈉肽被廣泛用于AMI患者PCI圍手術(shù)期治療。但是,關(guān)于PCI圍手術(shù)期中重組人腦利鈉肽的用藥時(shí)機(jī)在臨床實(shí)踐中仍存在一定爭(zhēng)議。目前,臨床多在PCI術(shù)后開(kāi)始使用重組人腦利鈉肽,但有學(xué)者認(rèn)為在PCI即刻使用重組人腦利鈉肽可能對(duì)于患者的獲益更大[3]。本研究分別于PCI即刻和術(shù)后采用重組人腦利鈉肽治療AMI患者,比較臨床療效及隨訪3個(gè)月的MACE發(fā)生率,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2019年4月至2022年3月衡水市人民醫(yī)院、衡水市第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治確診的行PCI術(shù)治療的AMI患者386例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)心電圖或心肌酶檢查確診為AMI;(2)發(fā)病時(shí)間在12 h以?xún)?nèi),且符合PCI治療指征;(3)入院前未接受相關(guān)對(duì)癥治療;(4)患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有PCI治療史者;(2)近3個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)史者;(3)合并瓣膜性心臟病、病毒性心肌炎和感染性心內(nèi)膜炎等患者;(4)伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重免疫功能缺陷和嚴(yán)重肝腎功能不全者。

將符合要求的患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組,每組193例。觀察組患者中,男性91例,女性102例;年齡47～71歲,平均(54.87±10.78)歲。對(duì)照組患者中,男性95例,女性98例;年齡44～74歲,平均(56.12±9.29)歲。有15例(3.87%)患者未完成本研究,其中觀察組6例,對(duì)照組9例。剔除上述患者后,兩組患者一般資料具有可比性,見(jiàn)表1。本研究經(jīng)衡水市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(編號(hào):AF/SC-08/05.01)和衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(編號(hào):AF/SC-08/02.02)審核批準(zhǔn)同意,患者本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

兩組患者PCI手術(shù)前后均予以阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療,術(shù)中靜脈注射肝素注射液6 000～8 000 U、術(shù)后采用微量泵泵入500～625 U/h抗凝治療,每晚1次口服阿托伐他汀20 mg調(diào)節(jié)血脂,靜脈注射托拉塞米注射液5～10 mg、1日1次強(qiáng)心利尿等常規(guī)治療。

對(duì)照組患者在PCI術(shù)后24 h開(kāi)始使用注射用重組人腦利鈉肽(規(guī)格:0.5 mg/500 U),首劑量給予1.5 μg/kg的負(fù)荷量,繼之以0.075 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵入72 h。觀察組患者于急診PCI即刻開(kāi)始使用注射用重組人腦利鈉肽(規(guī)格同上),首劑量給予1.5 μg/kg的負(fù)荷量,繼之以0.075 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)泵入72 h,期間進(jìn)行PCI治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)心功能指標(biāo):分別于PCI術(shù)前、術(shù)后4周及術(shù)后12周采用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量左心室功能相關(guān)指標(biāo),包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。每例患者每項(xiàng)指標(biāo)連續(xù)測(cè)3次,以平均值納入結(jié)果。(2)細(xì)胞因子:分別于PCI術(shù)前、術(shù)后4周及術(shù)后12周取患者清晨空腹靜脈血5 mL,低溫離心后取血清待檢。采用放射免疫法測(cè)定血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、同型半胱氨酸(Hcy)和缺血修飾白蛋白(IMA)。每例患者每項(xiàng)指標(biāo)連續(xù)測(cè)3次,以平均值納入結(jié)果。(3)腎功能指標(biāo):分別記錄兩組患者冠狀動(dòng)脈造影或PCI術(shù)前、術(shù)后48 h、術(shù)后1周及術(shù)后4周的尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)和腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。每例患者每項(xiàng)指標(biāo)連續(xù)測(cè)3次,以平均值納入結(jié)果。(4)MACE:出院3個(gè)月隨訪是否發(fā)生心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心力衰竭、支架內(nèi)血栓和靶血管血運(yùn)重建等心血管不良事件。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考相關(guān)文獻(xiàn)的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4],于術(shù)后4周按照臨床癥狀及心電圖改善情況進(jìn)行臨床療效評(píng)估,分為顯效、有效和無(wú)效。臨床癥狀基本消失,可正常生活,心電圖ST段恢復(fù)正常,T波直立或者低平,為顯效;臨床癥狀較治療前明顯改善,心電圖ST段恢復(fù)正常,T波低平或者倒置,為有效;臨床癥狀無(wú)明顯改善或有惡化跡象,心電圖ST段恢復(fù)正常,T波變淺或倒置,為無(wú)效。顯效和有效記為總有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后,觀察組患者的臨床總有效率為88.77%(166/187),高于對(duì)照組的80.98%(149/184),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.389,P=0.036),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 心功能指標(biāo)

兩組患者PCI術(shù)前心功能相關(guān)指標(biāo)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的LVEF和LVEDD顯著升高,LVESD顯著降低;觀察組患者的LVEF和LVEDD高于對(duì)照組,LVESD低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of cardiac function indicators between two groups before and after treatment

2.3 細(xì)胞因子

術(shù)前,兩組患者NT-proBNP、Hcy和IMA水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者NT-proBNP、Hcy和IMA水平均顯著降低;與對(duì)照組比較,觀察組患者NT-proBNP、Hcy和IMA水平降低更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后細(xì)胞因子指標(biāo)比較Tab 4 Comparison of cytokine indicators between two groups before and after treatment

2.4 腎功能指標(biāo)

術(shù)前,兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后48 h、1周和4周,兩組患者BUN、SCr水平較術(shù)前顯著升高,eGFR顯著降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者術(shù)后48 h、1周的BUN和SCr水平顯著低于對(duì)照組,eGFR顯著高于對(duì)照組(P<0.05);兩組患者術(shù)后4周BUN、SCr和eGFR比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Tab 5 Comparison of renal function indicators between the two groups before and after treatment

2.5 隨訪MACE發(fā)生率

院外電話隨訪3個(gè)月,觀察組患者心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心力衰竭、支架內(nèi)血栓和靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率低于對(duì)照組,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組患者的MACE發(fā)生率為10.70%(20/187),低于對(duì)照組的17.93%(33/184),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.978,P=0.045),見(jiàn)表6。

表6 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of MACE between two groups [cases (%)]

3 討論

重組人腦利鈉肽是應(yīng)用重組人DNA技術(shù)合成的與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同作用機(jī)制的藥物,兼具多重作用,并非單純的血管擴(kuò)張劑,同時(shí)有一定的促鈉排泄和利尿作用、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)作用,連續(xù)靜脈滴注72 h即可有效緩解心力衰竭癥狀,是《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》推薦的藥物之一[5-6]。由于重組人腦利鈉肽用于PCI的時(shí)間較短,該藥用于PCI圍手術(shù)期缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。目前,臨床多在PCI術(shù)后開(kāi)始靜脈注射重組人腦利鈉肽。如朱華等[7]于PCI術(shù)后開(kāi)始予以1.5 μg/kg的負(fù)荷量靜脈注射重組人腦利鈉肽,此后予以0.075 μg/(kg·min)維持靜脈泵注72～120 h治療急性ST段抬高型心肌梗死伴心力衰竭患者;許衛(wèi)等[8]于PCI術(shù)后開(kāi)始予以1.5 μg/kg的負(fù)荷量靜脈注射重組人腦利鈉肽約3 min,此后予以0.075 μg/(kg·min)維持靜脈泵注72 h治療急性前壁性心肌梗死患者。有研究結(jié)果顯示,PCI術(shù)前開(kāi)始使用重組人腦利鈉肽可有效地改善心室重構(gòu),同時(shí)減輕或避免PCI造影劑等對(duì)患者心腎功能的不良反應(yīng)[9-10]。如江明宏等[11]報(bào)道了1例急性前壁心肌梗死患者PCI術(shù)前開(kāi)始使用重組人腦利鈉肽,結(jié)果顯示,該方法能迅速改善心力衰竭癥狀。目前尚未檢索到通過(guò)觀察PCI即刻與術(shù)后使用重組人腦利鈉肽對(duì)AMI患者的有效性差異的臨床報(bào)道?；诖?本研究以PCI術(shù)后24 h開(kāi)始使用重組人腦利鈉肽為對(duì)照方案,觀察急診PCI即刻開(kāi)始使用重組人腦利鈉肽對(duì)AMI患者的臨床療效和MACE發(fā)生率的影響,結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床有效率顯著高于對(duì)照組,MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,說(shuō)明PCI即刻使用重組人腦利鈉肽對(duì)AMI患者獲益更大。

臨床實(shí)踐認(rèn)為,心功能、腎功能指標(biāo)可有效預(yù)測(cè)AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)癥,即通過(guò)合理方法來(lái)改善患者心功能與腎功能指標(biāo),對(duì)減少PCI術(shù)后并發(fā)癥有重要意義[2,12]。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示,使用重組人腦利鈉肽治療的AMI患者PCI術(shù)后1周LVEF增加3.34%(MD=3.34,95%CI=0.39～6.29),術(shù)后4周增加6.22%(MD=6.22,95%CI=4.15～8.28),術(shù)后12周增加7.34%(MD=7.34,95%CI=4.52～10.16),術(shù)后24周增加5.32%(MD=5.32,95%CI=3.05～7.59)[13]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者術(shù)后4周和12周的LVEF和LVEDD顯著高于對(duì)照組,LVESD低于對(duì)照組;術(shù)后48 h、1周的BUN和SCr水平顯著低于對(duì)照組,eGFR顯著高于對(duì)照組,說(shuō)明PCI即刻使用重組人腦利鈉肽更能顯著改善心功能和腎功能指標(biāo)。冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí),造影劑會(huì)發(fā)生造影劑腎病,多在使用造影劑后24～72 h內(nèi)發(fā)生,5～7 d后腎損傷達(dá)高峰,7～10 d后腎功能逐漸恢復(fù)正常[14]。臨床研究報(bào)道,重組人腦利鈉肽能夠保護(hù)AMI患者直接PCI術(shù)后的腎功能,減少造影劑腎病發(fā)生[15]。重組人腦利鈉肽的起效時(shí)間為2～15 min,最大藥效時(shí)間約30 min,生理半衰期為18 min[7]。因此,急診PCI即刻使用重組人腦利鈉肽可以達(dá)到早期預(yù)防造影劑腎病發(fā)生的目的。林蓉香等[16]也報(bào)道,慢性腎臟病行PCI治療的患者于術(shù)前12 h給予重組人腦利鈉肽0.005 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入,至PCI后12 h,能顯著降低造影劑腎病的發(fā)生率。同時(shí),本研究結(jié)果顯示,觀察組患者PCI術(shù)后4周和12周的NT-proBNP、Hcy和IMA水平均低于對(duì)照組。NT-proBNP是評(píng)價(jià)AMI患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后的主要指標(biāo),NT-proBNP水平越高,提示心功能越差[17]。Hcy是誘發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素,研究結(jié)果顯示,血清Hcy水平與冠心病患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生率及再發(fā)心肌梗死呈正相關(guān)[18]。IMA是血管疾病的敏感性指標(biāo),在診斷AMI和預(yù)測(cè)PCI術(shù)后發(fā)生MACE方面具有重要的臨床價(jià)值,IMA水平越高,提示發(fā)生心肌梗死或PCI術(shù)后MACE的風(fēng)險(xiǎn)越高[19]。本研究結(jié)果提示,相對(duì)于PCI術(shù)后使用重組人腦利鈉肽,PCI即刻使用重組人腦利鈉肽可通過(guò)顯著降低NT-proBNP、Hcy和IMA水平,從而顯著提高臨床療效和減少M(fèi)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,PCI即刻開(kāi)始使用重組人腦利鈉肽在改善AMI患者心功能和腎功能指標(biāo),降低NT-proBNP、Hcy和IMA水平,提高臨床療效及降低遠(yuǎn)期MACE發(fā)生率方面明顯優(yōu)于PCI術(shù)后給藥。但由于本研究納入樣本量少,且缺乏多中心對(duì)照研究,同時(shí)PCI即刻及術(shù)后給藥時(shí)間有待于規(guī)范統(tǒng)一,因此,需要進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究,以規(guī)范PCI圍手術(shù)期重組人腦利鈉肽的用藥方案。