制藥企業(yè)壓縮空氣系統(tǒng)及壓縮空氣質(zhì)量控制方法的探討

許建明 麥志雄 梁云飛　

制藥企業(yè)壓縮空氣系統(tǒng)及壓縮空氣質(zhì)量控制方法的探討

許建明1麥志雄2梁云飛2

（1.廣西梧州中恒集團(tuán)股份有限公司，廣西 梧州 543000；2.廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

文章簡(jiǎn)要闡述了壓縮空氣的定義以及特點(diǎn)，詳細(xì)介紹了制藥企業(yè)壓縮空氣系統(tǒng)的質(zhì)量要求、系統(tǒng)構(gòu)成以及運(yùn)行原理。在藥品的生產(chǎn)當(dāng)中，由于壓縮空氣會(huì)與藥品直接或間接接觸，與藥品直接接觸的壓縮空氣的品質(zhì)則直接影響了產(chǎn)品質(zhì)量的好壞，因此文章對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求下的制藥企業(yè)壓縮空氣質(zhì)量控制方法進(jìn)行了進(jìn)一步的探討，并對(duì)其包括含油量、露點(diǎn)、懸浮粒子和浮游菌等方面的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了實(shí)施，確保經(jīng)過(guò)嚴(yán)格凈化措施后出來(lái)的壓縮空氣質(zhì)量得到可靠的保證，證明壓縮空氣質(zhì)量符合GMP要求。

壓縮空氣系統(tǒng)；質(zhì)量控制方法；GMP

引言

壓縮空氣是一種動(dòng)力源，被廣泛應(yīng)用于工業(yè)活動(dòng)中。在制藥企業(yè)，壓縮空氣特指進(jìn)入潔凈室或者與清潔的產(chǎn)品容器或物料相互接觸的空氣，主要用于灌裝機(jī)、蒸汽滅菌設(shè)備、洗瓶機(jī)、制粒機(jī)和包裝機(jī)等，可為相關(guān)設(shè)備提供動(dòng)力源，或用于日常的干燥、吹掃、自動(dòng)控制和物流運(yùn)輸?shù)?。由于在藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，特別是無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，壓縮空氣直接或間接與產(chǎn)品進(jìn)行接觸，有可能影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，所以為了保證壓縮空氣的質(zhì)量，必須對(duì)壓縮空氣系統(tǒng)采取嚴(yán)格的凈化控制措施和進(jìn)行檢測(cè)項(xiàng)目的控制。對(duì)壓縮空氣系統(tǒng)所產(chǎn)生的壓縮空氣進(jìn)行質(zhì)量控制，用以證明系統(tǒng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）和生產(chǎn)工藝要求，使制藥企業(yè)生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。

1 制藥企業(yè)用壓縮空氣系統(tǒng)

制藥企業(yè)用壓縮空氣系統(tǒng)是生產(chǎn)壓縮空氣主要設(shè)備的統(tǒng)稱(chēng)，生產(chǎn)出的壓縮空氣按用途可以分為工藝用氣和儀表用氣兩類(lèi)，工藝用氣一般會(huì)與工藝產(chǎn)品有接觸，有可能會(huì)影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，屬于直接影響系統(tǒng)，需要重點(diǎn)關(guān)注，而儀表用氣主要是給設(shè)備提供動(dòng)力，屬于間接影響系統(tǒng)[1]。

1.1 壓縮空氣定義及特點(diǎn)

壓縮空氣，即空氣經(jīng)過(guò)機(jī)械壓縮后形成的氣體，由于空氣被壓縮，體積變小，使得其內(nèi)部壓強(qiáng)增大。當(dāng)外部的機(jī)械外力撤銷(xiāo)后，壓縮空氣恢復(fù)到原來(lái)的體積，對(duì)外就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的壓力能。

壓縮空氣具有以下特點(diǎn)：（1）壓縮空氣是一種透明氣體，無(wú)有害性能，無(wú)起火危險(xiǎn)，輸送方便；（2）是僅次于電力以外的第二大動(dòng)力能源，是具有多重用途的工藝氣源，可應(yīng)用于化工、醫(yī)藥、汽車(chē)制造、輕工、機(jī)械等部門(mén)行業(yè)；（3）可進(jìn)行儀表、閥門(mén)的控制，還用于加工中心、機(jī)床、列車(chē)制動(dòng)閥的控制；（4）可用于金屬表面噴砂、噴漆等。

1.2 制藥用壓縮空氣質(zhì)量要求

根據(jù)GMP的要求，制藥企業(yè)所用的壓縮空氣系統(tǒng)應(yīng)采用無(wú)油無(wú)水壓縮空氣系統(tǒng)，壓縮空氣經(jīng)過(guò)無(wú)油空氣壓縮機(jī)壓縮后，經(jīng)冷凝器冷卻、分子篩除水、管道過(guò)濾器過(guò)濾掉塵埃粒子后，就可以得到干燥、潔凈的壓縮空氣。

而與藥物直接接觸的壓縮空氣，則應(yīng)設(shè)置凈化裝置，干燥設(shè)備的出風(fēng)口應(yīng)該有放置空氣倒灌的裝置，經(jīng)過(guò)凈化處理的空氣應(yīng)該符合規(guī)定的空氣潔凈度要求。制藥企業(yè)生產(chǎn)的壓縮空氣根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的要求，可以參考ISO 8573的相關(guān)要求進(jìn)行質(zhì)量控制，如壓縮空氣的露點(diǎn)應(yīng)≤-20℃，含油量應(yīng)≤0.01 mg/m3，懸浮粒子應(yīng)符合相應(yīng)級(jí)別潔凈區(qū)塵埃粒子相關(guān)規(guī)定，壓縮空氣的微生物也應(yīng)該符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。

另外，無(wú)菌生產(chǎn)工藝使用的壓縮空氣，需要在使用點(diǎn)經(jīng)過(guò)0.22 μm孔徑的終端氣體過(guò)濾器過(guò)濾掉可能存在的微生物和微粒，氣體過(guò)濾器為疏水性過(guò)濾器，可方便用純蒸汽進(jìn)行在線蒸汽滅菌。而最終滅菌產(chǎn)品使用的壓縮空氣，則建議經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器后再使用，由于風(fēng)險(xiǎn)較低，可六個(gè)月到一年更換一次過(guò)濾器，也不必對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行滅菌。

1.3 制藥用壓縮空氣系統(tǒng)運(yùn)行流程及結(jié)構(gòu)

制藥用壓縮空氣系統(tǒng)通常由無(wú)油空氣壓縮機(jī)、儲(chǔ)氣罐、油水分離器、干燥機(jī)和過(guò)濾器組成[2]，其流程如圖1所示。

圖1 壓縮空氣系統(tǒng)運(yùn)行流程圖

1.3.1 無(wú)油空氣壓縮機(jī)

無(wú)油空氣壓縮機(jī)是產(chǎn)生壓縮空氣的主要設(shè)備，其工作循環(huán)可以分為吸氣、壓縮和排氣三個(gè)過(guò)程，隨著螺旋形轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)，每對(duì)相互嚙合的齒相繼完成相同的工作循環(huán)，被密封在齒間容積中的氣體隨著齒移動(dòng)所占據(jù)的體積也隨之減少，導(dǎo)致壓力升高，從而實(shí)現(xiàn)氣體的壓縮過(guò)程，當(dāng)齒間容積與排氣孔口連通后，即開(kāi)始排氣過(guò)程。

1.3.2 儲(chǔ)氣罐

壓縮空氣儲(chǔ)氣罐的作用是用來(lái)儲(chǔ)存壓縮空氣，也起到減少流脈動(dòng)的作用。當(dāng)壓縮空氣氣體瞬時(shí)消耗之后，可以從罐體內(nèi)進(jìn)行補(bǔ)償，從而避免壓縮空氣的頻繁波動(dòng)，此外，罐體還具有排水和排污的作用。

1.3.3 油水分離器

油水分離器的作用是分離壓縮空氣中的水分和油，一般由外殼、分離器、濾芯和排污部件組成，當(dāng)含有大量油和水固體雜質(zhì)的壓縮空氣進(jìn)入分離器后，沿其內(nèi)壁旋而下，所產(chǎn)生的離心作用，使油水從汽流中析出并沿壁向下流到油水分離器底部，然后再由濾芯進(jìn)行精過(guò)濾。

1.3.4 冷凍式干燥機(jī)

冷凍式壓縮空氣干燥機(jī)的原理是利用冷卻后的空氣，降低空氣溫度，將濕空氣中的水分通過(guò)冷凝后從空氣中析出，從而得到較干燥的空氣。

壓縮空氣首先進(jìn)入冷凍式干燥機(jī)的預(yù)冷器，與來(lái)自吸干機(jī)的干燥壓縮空氣進(jìn)行熱交換，使干燥壓縮空氣溫度升高，同時(shí)降低了進(jìn)入蒸發(fā)器的壓縮空氣溫度，除去一部分水分，使其降至常溫。此后，壓縮空氣再進(jìn)入蒸發(fā)器進(jìn)行熱交換，使壓縮空氣冷卻至10℃左右，此時(shí)，壓縮空氣中的大部分水分及部分雜質(zhì)被凝結(jié)，水分經(jīng)自動(dòng)排水器排除，干燥后的壓縮空氣就會(huì)進(jìn)入吸干機(jī)，進(jìn)一步除去水分，使露點(diǎn)溫度符合要求。

1.3.5 過(guò)濾器

壓縮空氣過(guò)濾器是結(jié)合除油、除臭、除塵為一體的精密過(guò)濾器，用于冷凍式干燥機(jī)之后，可以確?？諝庵胁缓头帧?/p>

1.4 壓縮空氣污染物及來(lái)源

壓縮空氣并不是一種沒(méi)有問(wèn)題的動(dòng)力源，壓縮空氣的污染，會(huì)導(dǎo)致實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生各種各樣的問(wèn)題。一般來(lái)說(shuō)，壓縮空氣系統(tǒng)主要有十種污染物，分別為水蒸氣、微生物、塵埃、油蒸汽、水霧、凝結(jié)水、液態(tài)油、油霧、鐵銹和管道剝落物。而這十種污染物，通常來(lái)自大氣、空氣壓縮機(jī)、儲(chǔ)氣罐和管路。

2 壓縮空氣質(zhì)量控制方法

由于制藥企業(yè)生產(chǎn)的藥品會(huì)直接或間接地接觸壓縮空氣，因此需要采取相應(yīng)的措施除去壓縮空氣附帶的污染物，并通過(guò)相應(yīng)的質(zhì)量控制方法對(duì)壓縮空氣系統(tǒng)產(chǎn)出的壓縮空氣進(jìn)行檢測(cè)，從而判定壓縮空氣是否符合相關(guān)質(zhì)量要求。對(duì)于非直接接觸藥物的壓縮空氣，一般只進(jìn)行壓力測(cè)量，對(duì)于直接接觸藥物的壓縮空氣，還需要對(duì)其進(jìn)行含油量、露點(diǎn)、懸浮粒子和微生物等方面的測(cè)試[3]。以下將對(duì)這幾個(gè)質(zhì)量控制方法進(jìn)行探討。

2.1 檢測(cè)儀器與材料

德?tīng)柛駢嚎s空氣檢測(cè)儀、LighthouseAC100H浮游菌檢測(cè)儀、浮游菌采樣儀、胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基、90 mm玻璃培養(yǎng)皿、恒溫培養(yǎng)箱。

2.2 質(zhì)量控制方法

2.2.1 含油量測(cè)試

由于制藥企業(yè)用壓縮空氣有可能會(huì)直接或間接與藥物接觸，基于GMP中需要有效防止污染和交叉污染的重要規(guī)定，特別是無(wú)菌制劑車(chē)間，防止壓縮空氣中的油污染到生產(chǎn)過(guò)程中的藥品，就尤為重要。所以對(duì)壓縮空氣的含油量進(jìn)行檢測(cè)，可以對(duì)壓縮空氣質(zhì)量進(jìn)行控制，也確保了藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

常規(guī)含油量的測(cè)試通常采用顯色反應(yīng)的方法，其原理為一定量的空氣通過(guò)吸附了濃硫酸的載體后，油份和濃硫酸反應(yīng)后會(huì)顯黑色。

在藥品生產(chǎn)中，可選取藥液濃配和稀配中的液體壓送、洗瓶機(jī)吹瓶、物料的密閉輸送這三個(gè)有可能直接或間接與藥物進(jìn)行接觸的使用點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)試步驟如下：

（1）把油檢測(cè)盒安裝在適配器上，將適配器插入檢測(cè)儀；

（2）打開(kāi)使用點(diǎn)的壓縮空氣進(jìn)行檢測(cè)，鎖定4 L/min的空氣流量，用計(jì)時(shí)器進(jìn)行計(jì)時(shí)，測(cè)量5 min，測(cè)試完成后，取出油檢測(cè)盒；

（3）撕開(kāi)檢測(cè)盒保護(hù)膜，觀察檢測(cè)盒油斑，并與對(duì)照油斑進(jìn)行比較，一般該測(cè)試連續(xù)進(jìn)行三次。

2.2.1.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

壓縮空氣的含油量應(yīng)不大于0.1 mg/m3。

2.2.1.2 測(cè)試結(jié)果

實(shí)驗(yàn)人員根據(jù)操作步驟對(duì)濃配、稀配、吹瓶、物料輸送這四個(gè)使用點(diǎn)各進(jìn)行了三次含油量測(cè)試，其含油量均比0.1 mg/m3的對(duì)照小，說(shuō)明壓縮空氣系統(tǒng)經(jīng)過(guò)除油措施后，能夠產(chǎn)出潔凈的壓縮空氣，也證明了通過(guò)該質(zhì)量控制的手段，能夠定性地檢測(cè)出壓縮空氣中油分，防止含油壓縮空氣與藥物接觸，污染藥品而滋生細(xì)菌。

2.2.2 露點(diǎn)測(cè)試

壓縮空氣露點(diǎn)的檢測(cè)，實(shí)質(zhì)是空氣中含水量的檢測(cè)，露點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)取決于藥品對(duì)水分的敏感程度、空氣與產(chǎn)品接觸的量。對(duì)于以水為主要溶劑的注射液而言，空氣中含水量多少對(duì)產(chǎn)品本身沒(méi)有什么風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到水分對(duì)氣體傳輸管道的腐蝕性，還有含水會(huì)加速細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖速度，以及讓某些藥品吸潮變質(zhì)，對(duì)壓縮空氣進(jìn)行露點(diǎn)的質(zhì)量控制，就尤為重要了。露點(diǎn)與水分含量的關(guān)系見(jiàn)表1。

表1 露點(diǎn)與水分含量對(duì)照表

采用德?tīng)柛駢嚎s空氣質(zhì)量檢測(cè)儀，對(duì)壓縮空氣進(jìn)行露點(diǎn)檢測(cè)，測(cè)試步驟如下：（1）把水分檢測(cè)管安裝在適配器上，將適配器插入檢測(cè)儀；（2）打開(kāi)使用點(diǎn)的壓縮空氣進(jìn)行檢測(cè)，鎖定4 L/min的空氣流量，用計(jì)時(shí)器進(jìn)行計(jì)時(shí)，測(cè)量5 min，測(cè)試完成后，取出水分檢測(cè)管，并讀取水分含量數(shù)據(jù)。

2.2.2.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

水分含量應(yīng)小于1.07 g/m3，即露點(diǎn)溫度應(yīng)小于-20℃。

2.2.2.2 測(cè)試結(jié)果

實(shí)驗(yàn)人員根據(jù)操作步驟對(duì)濃配、稀配、吹瓶、物料輸送這四個(gè)壓縮空氣使用點(diǎn)各進(jìn)行了三次水分測(cè)試，其露點(diǎn)均小于-20℃，符合醫(yī)藥行業(yè)壓縮空氣相關(guān)要求，防止壓縮空氣中的水分在生產(chǎn)過(guò)程帶來(lái)微生物，影響藥品的質(zhì)量。

2.2.3 浮游菌測(cè)試

浮游菌測(cè)試也是壓縮空氣質(zhì)量控制中一項(xiàng)重要測(cè)試項(xiàng)目，通過(guò)測(cè)試，可以考察壓縮空氣細(xì)菌污染情況，其測(cè)試步驟如下：（1）將各用氣點(diǎn)的壓縮空氣出口分別連接至減壓閥（減壓閥設(shè)定壓力為0.1 MPa），并將減壓閥與不銹鋼裝置連接；（2）排放壓縮空氣5 min，然后將不銹鋼裝置整體罩住浮游菌采樣儀；（3）開(kāi)啟浮游菌采樣儀，采樣量為1 m3，高流速氣流撞擊在培養(yǎng)皿表面，采樣結(jié)束后，將采集的培養(yǎng)皿置于恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)72 h，并觀察結(jié)果。

2.2.3.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

一般應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定壓縮空氣的微生物限度，壓縮空氣浮游菌測(cè)試的判定標(biāo)準(zhǔn)，可以參考GMP附錄里無(wú)菌藥品浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)表2。

表2 壓縮空氣浮游菌測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)

2.2.3.2 測(cè)試結(jié)果

壓縮空氣浮游菌測(cè)試結(jié)果如表3所示。

表3 壓縮空氣浮游菌測(cè)試結(jié)果

由表3檢測(cè)結(jié)果可以看出，壓縮空氣所在區(qū)域浮游菌的測(cè)試結(jié)果均為小于1 cfu/m3，說(shuō)明經(jīng)過(guò)壓縮空氣凈化系統(tǒng)過(guò)濾后出來(lái)的壓縮空氣，能夠完全符合醫(yī)藥行業(yè)微生物要求，甚至能夠達(dá)到A級(jí)潔凈區(qū)浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)，把控制浮游菌作為測(cè)試壓縮空氣的質(zhì)量控制方法，可以監(jiān)測(cè)壓縮空氣微生物水平，降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中受到污染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.4 懸浮粒子測(cè)試

懸浮粒子來(lái)自于交通運(yùn)輸、工業(yè)活動(dòng)、建筑工地和森林燃燒等眾多污染源，是指不超過(guò)10微米的顆粒物，包括釋放的煙塵、車(chē)塵、化學(xué)顆粒、有機(jī)和無(wú)機(jī)的有害物質(zhì)等。由于壓縮空氣由氣體壓縮而成，所以對(duì)懸浮粒子進(jìn)行控制就很有必要，對(duì)壓縮空氣的懸浮粒子進(jìn)行檢測(cè)，可以依照以下步驟進(jìn)行：（1）將各用氣點(diǎn)的壓縮空氣出口分別連接至減壓閥（減壓閥設(shè)定壓力為0.1 MPa）；（2）排放壓縮空氣5 min，然后將減壓閥與懸浮粒子采樣儀連接；（3）開(kāi)啟懸浮粒子采樣儀，采樣時(shí)間為10 min，采樣結(jié)束后記錄結(jié)果。

2.2.4.1 判定標(biāo)準(zhǔn)

壓縮空氣懸浮粒子測(cè)試的判定標(biāo)準(zhǔn)，可以參考GMP附錄里無(wú)菌藥品懸浮粒子靜態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)表4。

表4 壓縮空氣懸浮粒子測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)

2.2.4.2 測(cè)試結(jié)果

壓縮空氣懸浮粒子測(cè)試結(jié)果如表5所示。

表5 壓縮空氣懸浮粒子測(cè)試結(jié)果

由表5的壓縮空氣懸浮粒子檢測(cè)數(shù)據(jù)可以看出，壓縮空氣所在區(qū)域測(cè)試點(diǎn)的懸浮粒子測(cè)試結(jié)果均符合相應(yīng)級(jí)別的要求，甚至能達(dá)到A級(jí)潔凈區(qū)級(jí)別懸浮粒子的要求，該質(zhì)量控制方法能有效監(jiān)測(cè)壓縮空氣系統(tǒng)性能，保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全。

3 結(jié)束語(yǔ)

制藥行業(yè)的潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)，一般以空氣壓縮機(jī)、干燥及過(guò)濾凈化設(shè)備為核心，并結(jié)合各種輔助設(shè)備共同組成，在實(shí)際運(yùn)行中，則以藥品劑型對(duì)壓縮空氣的要求為導(dǎo)向來(lái)采取合適的工藝流程，所以流程并非一成不變的，需要根據(jù)藥品生產(chǎn)實(shí)際情況靈活配置，還需要重點(diǎn)考慮生產(chǎn)規(guī)模、藥品劑型對(duì)壓縮空氣的要求，從而提高壓縮空氣凈化工藝流程的可行性。根據(jù)GMP要求，制藥企業(yè)還需要定期對(duì)壓縮空氣系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，而壓縮空氣作為藥品生產(chǎn)過(guò)程中一種關(guān)鍵的介質(zhì)，需要對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制，除了含油量、露點(diǎn)、懸浮粒子和浮游菌外，希望更多工藝技術(shù)人員能夠開(kāi)發(fā)出更多質(zhì)量控制手段來(lái)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證壓縮空氣正常運(yùn)行，給藥品生產(chǎn)質(zhì)量提供更多支持。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南: 無(wú)菌藥品[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2] 陳琦. 制藥行業(yè)壓縮空氣的凈化系統(tǒng)及驗(yàn)證[J]. 機(jī)電信息，2014(32): 18-23.

[3] 魚(yú)寶生，全新利，尚功雙. 制劑用壓縮空氣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)雜志，2001，22(2): 19-25.

Discussion on Compressed Air System and Compressed Air Quality Control Methods in Pharmaceutical Enterprises

This paper briefly expounds the definition and characteristics of compressed air, and introduces the quality requirements, system composition and operation principle of compressed air system in pharmaceutical enterprises in detail. In the production of drugs, the quality of compressed air in direct or indirect contact with drugs directly affects the quality of products. Therefore, this paper further discusses the quality control methods of compressed air in pharmaceutical enterprises under GMP requirements, and implements the quality control methods including oil content, dew point, suspended particles and planktonic bacteria to ensure that the quality of compressed air produced after strict purification measures is reliably guaranteed, proving that the quality of compressed air meets the requirements of GMP.

compressed air system; quality control methods; GMP

TH41

A

1008-1151(2023)09-0046-04

2023-03-13

梧州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（202102015）。

許建明，女，廣西梧州中恒集團(tuán)股份有限公司工程師，研究方向?yàn)橘|(zhì)量管理。

麥志雄，男，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司高級(jí)工程師，研究方向?yàn)橹兴?、民族藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。