秋水仙堿在心血管疾病中應(yīng)用的研究進展

董文敬 孫經(jīng)武 張寧 劉振 石新燁 劉婧玚

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，濱州 256603

盡管秋水仙堿一直是研究、爭論和爭議的焦點，但美國食品和藥物管理局在2009年才批準。在過去的10年中，秋水仙堿藥理學(xué)、藥物安全性和作用機制方面的知識進步導(dǎo)致了秋水仙堿劑量變化以及這種非常古老藥物的潛在新用途。近年來，臨床試驗已證明其在一系列心血管疾病中的潛力。盡管臨床采用抗血小板聚集、降低血清膽固醇水平及控制危險因素等策略治療冠心病患者［1］，但其重大心血管事件年發(fā)生風(fēng)險仍高達3%［2-3］。秋水仙堿是一種經(jīng)典的微管分解藥物，其可以通過與微管蛋白結(jié)合而影響細胞的有絲分裂、阻斷微管聚合、抑制微管蛋白引起的白細胞趨化，減少白細胞介素（IL）-1β、IL-18生成，進而減輕動脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)。在體外，秋水仙堿已被證明具有抗血小板活性，而在體內(nèi)，已證明急性冠狀動脈綜合征（ACS）后支架內(nèi)狹窄率和冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性降低。本文主要對秋水仙堿作為附加療法在心包炎、冠心病、ACS、支架內(nèi)再狹窄、心房顫動、心力衰竭等心血管疾病中的應(yīng)用作一綜述。

秋水仙堿在心包炎中的應(yīng)用

隨著對炎癥在心血管疾病中作用的認識不斷加深，人們認識到秋水仙堿在這些情況下可能具有抗炎作用。2004年，歐洲心臟病學(xué)會根據(jù)小型非隨機試驗和專家共識，推薦秋水仙堿治療心包炎。目前歐洲心包炎治療指南推薦秋水仙堿，2 mg∕d，持續(xù)1～2 d，然后維持劑量為1 mg∕d。秋水仙堿可降低72 h癥狀持續(xù)率，有效降低心包炎復(fù)發(fā)率和心包炎住院率。秋水仙堿治療復(fù)發(fā)性心包炎是第1個評估秋水仙堿治療復(fù)發(fā)性心包炎療效的隨機試驗。84例首次發(fā)作復(fù)發(fā)性心包炎的連續(xù)患者被隨機分為1個月服用阿司匹林或潑尼松加或不加秋水仙堿6個月。與未接受治療的患者相比，接受秋水仙堿治療的患者在心包炎發(fā)作72 h后癥狀顯著減輕。18個月后，秋水仙堿組復(fù)發(fā)性心包炎的發(fā)生率降低了51%，而非秋水仙堿組則降低24%。隨后的秋水仙堿治療復(fù)發(fā)性心包炎試驗（CORP）在120例患者的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗中發(fā)現(xiàn)類似的風(fēng)險降低［4］。最近，CORP-2在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗中評估了240例有2次或2次以上復(fù)發(fā)的患者。秋水仙堿在減少心包炎多次復(fù)發(fā)方面與第1次復(fù)發(fā)同樣有效［5］。秋水仙堿治療急性心包炎初期發(fā)作也觀察到類似的益處［6-7］。秋水仙堿治療急性心包炎試驗將120例患者隨機分為秋水仙堿加阿司匹林組和阿司匹林組。72 h后癥狀持續(xù)時間減少，阿司匹林加秋水仙堿組18個月后復(fù)發(fā)率為11%，而單純阿司匹林組為32%。Imazio等［8］在一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗中報告了類似的發(fā)現(xiàn)。綜上所述，秋水仙堿在治療急性心包炎和降低心包炎復(fù)發(fā)率有顯著效果。

秋水仙堿在冠心病中的應(yīng)用

秋水仙堿最近被研究作為一種預(yù)防和∕或治療穩(wěn)定型冠狀動脈疾病和ACS的可能療法。秋水仙堿對巨噬細胞、黏附分子和中性粒細胞的作用，以及其減少細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生的能力，都可能在減少心血管不良后果中發(fā)揮作用［9］。正常血管內(nèi)皮具有抗血小板、抗凝劑、血管擴張劑和促纖溶作用［10-11］。靜息內(nèi)皮細胞也具有抗炎作用，因為它可以防止白細胞粘附。包括全身動脈高血壓、高脂血癥和糖尿病在內(nèi)的冠狀動脈危險因素可促進內(nèi)皮功能障礙并觸發(fā)內(nèi)皮細胞活化，激活促炎癥過程，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的早期步驟和進展。游離膽固醇在血管壁內(nèi)的累積易導(dǎo)致游離膽固醇持續(xù)自發(fā)地自組裝成其晶體形式，這可通過激活固有免疫反應(yīng)誘導(dǎo)炎癥損傷。認識到膽固醇晶體在動脈粥樣硬化轉(zhuǎn)化為動脈粥樣硬化斑塊中的作用，以及這可能導(dǎo)致急性斑塊破裂的原因，增加了秋水仙堿潛在價值的合理性?？寡姿幬镏委焺用}粥樣硬化性疾病試驗（CANTOS）進一步強化了這一認識，該試驗證實IL-1β在動脈粥樣硬化過程中起著核心作用［12-13］。與CANTOS中用于特異性抑制IL-1β的卡那單抗不同，秋水仙堿具有比抑制IL-1β更廣泛的抗炎作用［14］。如上所述，秋水仙堿可能積聚在巨噬細胞內(nèi)，抑制炎癥小體的組裝和IL-1β的表達。它還可能抑制其他幾種促炎細胞因子的產(chǎn)生，包括IL-18。隨著秋水仙堿在內(nèi)皮細胞中的積累，它會降低促進循環(huán)白細胞進入選擇素的表達，而中性粒細胞中秋水仙堿的積累會影響其邊緣化、聚集和表達細胞因子以及與血小板相互作用的能力，從而導(dǎo)致血小板聚集減少。此外，低劑量秋水仙堿試驗研究了532例穩(wěn)定型冠心病患者服用小劑量秋水仙堿作為他汀類藥物和抗血小板藥物附加療法的效果，隨訪時間中位數(shù)為3年。與安慰劑組相比，秋水仙堿組的主要轉(zhuǎn)歸（ACS、心臟驟停和缺血性卒中）顯著降低。小劑量秋水仙堿在冠心病患者中的應(yīng)用試驗結(jié)果證實了秋水仙堿在預(yù)防未來缺血性事件方面的潛在益處。在一項對60例患者進行的開放標簽試驗中，Nidorf和Thompson［15］證明，在已經(jīng)服用阿司匹林和他汀類藥物的穩(wěn)定型冠心病患者中，使用0.5 mg秋水仙堿每日2次，急性期反應(yīng)物和心血管風(fēng)險標志物C-反應(yīng)蛋白（CRP）降低60%。然而，在一項針對80例ACS或中風(fēng)患者的單獨隨機研究中，Nidorf和Thompson［15］發(fā)現(xiàn)秋水仙堿的使用（1 mg∕d）與CRP降低之間沒有顯著相關(guān)性。表明在急性情況下研究的劑量不足，或者秋水仙堿作為預(yù)防藥物而不是治療藥物可能更有效［16］。

秋水仙堿在ACS的應(yīng)用

秋水仙堿用于ACS的二級預(yù)防旨在評估秋水仙堿對炎癥和心肌損傷生物標志物。鑒于痛風(fēng)患者患心血管疾病的風(fēng)險很高，而且他們經(jīng)常長期服用秋水仙堿，Crittenden等［17］系統(tǒng)評估了弗吉尼亞州一家醫(yī)院1 288例痛風(fēng)患者的心肌梗死患病率。這項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，使用秋水仙堿的痛風(fēng)患者心肌梗死患病率（1.2%）低于未使用秋水仙堿的痛風(fēng)患者（2.6%）。服用秋水仙堿的患者也表現(xiàn)出降低病死率和降低CRP水平的趨勢。ACS中秋水仙堿的初步數(shù)據(jù)也可用，使用秋水仙堿治療12 h內(nèi)出現(xiàn)的ST段抬高型心肌梗死（STEMI），并接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），其梗死面積較小，中性粒細胞水平較低，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平較低［18］。此外，服用秋水仙堿1.5 mg后，ACS患者（經(jīng)PCI治療）的冠狀竇、右心房和主動脈根部的細胞因子水平降低［19］。在另一項評估400例接受PCI的患者研究中，PCI前服用1.8 mg秋水仙堿可提高hs-CRP和IL-6水平，但并未降低PCI誘導(dǎo)心肌損傷的風(fēng)險［20］。最近，Nidorf和Thompson［15］進行了一項隨機、觀察者盲法終點研究，以評估每天0.5 mg秋水仙堿對532例已接受阿司匹林和∕或氯吡格雷和他汀類藥物治療穩(wěn)定型冠心病患者繼發(fā)心血管事件的影響。23例患者平均隨訪3年。主要結(jié)果，ACS、院外心臟驟停和非心源性缺血性卒中的復(fù)合發(fā)病率發(fā)生在5.3%的秋水仙堿患者和16%的安慰劑患者中［21］。接受秋水仙堿治療的患者在冠狀動脈CT血管造影上hs-CRP和低衰減斑塊體積均降低。唯一能夠充分評估ACS后秋水仙堿臨床療效的試驗是秋水仙堿心血管結(jié)局試驗（COLCOT）。在這項試驗中，近期（＜1個月）心肌梗死隨機分為秋水仙堿0.5 mg∕d或安慰劑，隨訪4個月［22］。接受秋水仙堿治療的患者心血管死亡、心臟驟停、心肌梗死、中風(fēng)或心絞痛緊急住院的復(fù)合發(fā)病率較低（心率0.77，95%CI：0.61～0.96）。這一結(jié)果主要是由中風(fēng)發(fā)病率的降低和心絞痛的緊急血運重建所驅(qū)動的。COLCOT的一項子研究表明，秋水仙堿在3 h內(nèi)開始使用時，治療效果更顯著（心率0.52，95%CI：0.32～0.84）。由此可見，秋水仙堿用于ACS的二級預(yù)防有顯著效果。

秋水仙堿在支架內(nèi)再狹窄的應(yīng)用

支架內(nèi)再狹窄是冠狀動脈介入手術(shù)治療常見的并發(fā)癥；秋水仙堿有望預(yù)防糖尿病患者支架內(nèi)再狹窄。在一項對接受體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者的試驗中，秋水仙堿減少了圍術(shù)期心肌損傷，隨著越來越多的證據(jù)表明炎癥在再狹窄過程中起作用，一項研究將196例接受PCI并放置裸金屬支架的糖尿病和冠狀動脈疾病患者隨機分為兩組，分別接受秋水仙堿0.5 mg或安慰劑，2次∕d，為期6個月。隨后的血管造影顯示秋水仙堿組支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率為16%，安慰劑組為33%［23］。綜上所述，秋水仙堿的抗炎特性有助于治療或預(yù)防支架內(nèi)再狹窄。

秋水仙堿在心房顫動的應(yīng)用

心房顫動是心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是術(shù)后住院時間延長和復(fù)發(fā)的常見原因，據(jù)推測是由手術(shù)相關(guān)炎癥引起的。一項薈萃分析評估了5項共1 412例患者的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，預(yù)防性秋水仙堿降低了術(shù)后房顫的發(fā)生率30%，并縮短了住院時間［26］。秋水仙堿對心包切開術(shù)后綜合征也有益處，秋水仙堿預(yù)防心包切開術(shù)后綜合征試驗（COPPS）中，與安慰劑相比，秋水仙堿降低了心包切開術(shù)后綜合征的發(fā)生率［25-26］；COPPS試驗的子研究表明，術(shù)后服用秋水仙堿可降低45%的術(shù)后房顫發(fā)生率。然而，第2個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中最近發(fā)現(xiàn)接受秋水仙堿的患者術(shù)后心房顫動沒有減少［27］。這表明需要進行額外研究來評估術(shù)前秋水仙堿預(yù)防術(shù)后房顫效果。秋水仙堿也可以降低消融治療后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險［28］。肺靜脈隔離術(shù)后早期房顫復(fù)發(fā)與消融引起的局部炎癥有關(guān)。Deftereos等［29］在2012年進行的第1次試驗中對秋水仙堿預(yù)防消融后房顫復(fù)發(fā)的作用進行了評估，接受秋水仙堿0.5 mg，2次∕d，從消融當天開始，持續(xù)3 d，術(shù)后房顫發(fā)生率降低，在第2次試驗中，秋水仙堿降低了術(shù)后房顫的發(fā)生率。由此可見秋水仙堿在術(shù)后房顫的預(yù)防上還需要更深的研究挖掘。

秋水仙堿在心力衰竭的應(yīng)用

心肌梗死后不良心室重構(gòu)相關(guān)的促纖維化過程中炎癥途徑的參與導(dǎo)致了心力衰竭，這些試驗旨在評估秋水仙堿抑制炎癥的作用是否可以降低進行性心力衰竭的風(fēng)險。迄今為止，證據(jù)僅限于評估6個月秋水仙堿（0.5～1.0 mg）療效和安全性的單一隨機對照試驗。紐約心臟協(xié)會（NYHA）對267例左心室射血分數(shù)降低（＜40%）的穩(wěn)定型心力衰竭患者進行分級。50個月后，證明秋水仙堿的使用是安全的，并降低了hs-CRP，但并沒有改善左心室尺寸或NYHA分級。盡管有這些負面結(jié)果，2項正在進行的臨床試驗正在探索秋水仙堿對心肌梗死后心室重構(gòu)的影響。STEMI急性期短期服用秋水仙堿對心室重構(gòu)的影響將在秋水仙堿未能減少STEMI患者心肌梗死面積試驗（NCT03156816）中具體評估。未來秋水仙堿可能成為心力衰竭二級預(yù)防的基礎(chǔ)藥物，為全球心臟病患者帶來新的希望。

小 結(jié)

本文對秋水仙堿在心血管疾病中的研究進展進行了闡述，秋水仙堿的抗炎、抗血小板特性可能有助于治療或預(yù)防心血管疾病，包括心包炎、冠心病、ACS、支架內(nèi)再狹窄、心房顫動、心力衰竭。秋水仙堿是人類已知的最古老的治療物質(zhì)之一，其作用范圍直到最近才成為積極研究的主題。但臨床對其認識仍相對有限，期待未來更多的研究進一步證實秋水仙堿在相關(guān)心血管病變中的作用。