王松 張?chǎng)?肖簫 汪洪宇 鄭俊勇 楊大志,3,4 龍厚清,3,4 彭松林,,3,4
隨著人口老齡化,罹患骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)的中老年人群越來越多[1],骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture,OVCF)作為骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥,其通常在無暴力或輕微暴力下即可發(fā)生[2]。女性由于絕經(jīng)后雌激素的迅速下調(diào),骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率明顯高于男性[3]。OVCF 的發(fā)生會(huì)顯著降低病人的生活質(zhì)量,其保守治療風(fēng)險(xiǎn)高,手術(shù)治療費(fèi)用昂貴[4],給社會(huì)及家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。雙能X線是臨床檢測(cè)骨密度的主要方式,在臨床上得到廣泛應(yīng)用[6]。但由于計(jì)算方法的欠缺,導(dǎo)致老年骨質(zhì)增生、極度肥胖及脊柱側(cè)凸等病人的骨密度值測(cè)量結(jié)果并不準(zhǔn)確[7]。定量CT 值(quantitative computed tomography,QCT)克服了雙能X線的缺陷,更能精確反應(yīng)真實(shí)的體積骨密度值[8]。近年來,一種新的骨質(zhì)量評(píng)估方法,即椎體骨質(zhì)量(vertebral bone quality,VBQ)被提出,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),VBQ積分升高為OVCF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-11]。此外,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)椎旁肌肉最大橫截面積(cross section area,CSA)的縮小與OVCF的發(fā)生密不可分[12-16]。骨轉(zhuǎn)化主要反映成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相互作用的過程。其在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生中具有重要調(diào)控作用[17-18]。目前,臨床適合中國人群絕經(jīng)后女性病人OVCF 發(fā)生的預(yù)測(cè)模型仍是空白,而早期篩查出具有OVCF 潛在風(fēng)險(xiǎn)的病人,能對(duì)其早期干預(yù)和治療,從而降低OVCF 的發(fā)生率和死亡率。因此,建立絕經(jīng)后女性O(shè)VCF 的預(yù)測(cè)模型迫在眉睫。
本次研究回顧性收集了2020年11月至2022年11月就診于深圳市人民醫(yī)院(后稱為我院)脊柱外科的210 例絕經(jīng)后女性病人(其中OVCF 病人105 例,再隨機(jī)匹配同期非OVCF 病人作為對(duì)照)的完整資料作為數(shù)據(jù)庫。將其中120 例作為模型構(gòu)建集,通過比較組內(nèi)OVCF 病人與非OVCF 病人的骨密度、QCT、VBQ、骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物、CSA 等參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,找出與絕經(jīng)后女性O(shè)VCF 發(fā)生有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建立絕經(jīng)后女性人群OVCF的預(yù)測(cè)模型;再以數(shù)據(jù)庫中另外的90 例病人作為驗(yàn)證人群集驗(yàn)證該模型,以期建立一個(gè)臨床效用性好、預(yù)測(cè)效率高的且適用于中國絕經(jīng)后女性人群的新型OVCF 預(yù)測(cè)模型。
納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡<80歲和(或)伴有新鮮胸腰椎骨折的絕經(jīng)后女性病人;②具有完整的病歷、骨密度、骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物、影像學(xué)資料;③骨密度測(cè)量結(jié)果來自于同一臺(tái)骨密度儀;④同意該項(xiàng)研究并且滿足隨訪要求的病人。
排除標(biāo)準(zhǔn):①既往長(zhǎng)期激素使用史的病人;②排除其他影響骨質(zhì)量的基礎(chǔ)疾病,如骨腫瘤、骨代謝類疾病、類風(fēng)濕、脂肪代謝異常的病人;③爆裂骨折的病人;④影像學(xué)資料不滿足測(cè)量條件的病例;⑤非OVCF 者在隨訪期間發(fā)生OVCF;⑥在OVCF 發(fā)生之前進(jìn)行了抗骨質(zhì)疏松治療的病例。
年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)來自于病歷資料統(tǒng)計(jì),25-羥基維生素D(25OHD)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)、甲狀旁腺素(PTH)、骨鈣素N端中分子片斷(OSTE)、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(PINP)、Ⅰ型膠原特殊序列測(cè)定(CROSSL)等骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物來自于我院抽血檢驗(yàn)結(jié)果,骨密度結(jié)果均由我院脊柱外科Horizon TM 骨密度檢測(cè)系統(tǒng)計(jì)算所得,腰椎CT、腰椎MRI 影像學(xué)資料來自于我院影像科。本研究方案獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LL-KY-2021926-01),病人均簽署知情同意書。
采用128-探測(cè)器CT 掃描儀(飛利浦公司,荷蘭)將目標(biāo)CT 導(dǎo)入Philips 系統(tǒng)中的QCT 分析工作站,測(cè)量對(duì)應(yīng)的QCT值(圖1)。
圖1 QCT分析的細(xì)節(jié)流程:將腰椎CT影像資料導(dǎo)入Philips軟件的QCT 測(cè)量工作站內(nèi),將矢狀位和冠狀位片調(diào)整至中心位置,在其橫斷位片上勾選測(cè)量所需的興趣區(qū)域(黃色興趣區(qū)域是L4椎體,紅色興趣區(qū)域是肌肉、藍(lán)色興趣區(qū)域是脂肪組織),用此方法分別計(jì)算L1~L4椎體的QCT值,最終計(jì)算得出QCT均值
測(cè)量VBQ 所使用的腰椎MRI 均為T1 加權(quán)信號(hào)(無任何對(duì)比度增強(qiáng)),從而確保所選擇的MRI片的質(zhì)量[19]。通過矢狀位勾選L1~L4椎體的興趣區(qū)域(SI)(圖2),運(yùn)用公式VBQ=Mean(SIL1-L4)/SIL3CSF計(jì)算得出。CSA 的測(cè)量方法是通過MRI T2 信號(hào)下的腰椎橫斷位片(取L4椎體椎板下緣作為計(jì)算層面),包括雙側(cè)腰?。≒S)的CSA(CSAps)、豎脊?。‥S)及多裂?。∕F)的CSA(CSAES+MF)(圖3)。
圖2 VBQ 的計(jì)算方法示意圖 以一例T12椎體新鮮壓縮性骨折病人為例,其L1~L4的SI面積約為200 mm2及L3椎體CSF的興趣區(qū)域面積約為4 mm2,算得其VBQ積分為3.368
本次研究單因素及二元Logistic回歸分析采用SPSS 26.0軟件(IBM公司,美國),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布數(shù)據(jù))和Mann-Whitney U檢驗(yàn)(非正態(tài)分布數(shù)據(jù))。單因素分析結(jié)果提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸分析,計(jì)算OR值及95%置信區(qū)間(CI)。運(yùn)用MedCalc 20.0.22軟件(MedCalc軟件公司,比利時(shí))繪制獨(dú)立危險(xiǎn)因素的復(fù)試者工作特征曲線(ROC),統(tǒng)計(jì)曲線下面積(area under the curves,AUC),并通過ROC曲線對(duì)比分析,評(píng)估各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素AUC的差異性,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。線性回歸采用Prism 軟件(GraphPad 公司,美國)處理,以P<0.05 認(rèn)為兩者之間存在線性關(guān)系。運(yùn)用R 語言4.2.2 編程軟件(GNU 系統(tǒng),新西蘭)繪制Nomogram圖,建立預(yù)測(cè)模型。最后,運(yùn)用C 指數(shù)、一致性檢驗(yàn)(calibration curve,CC)及決策性曲線(decision curve analyses,DCA),分別對(duì)模型構(gòu)建集與驗(yàn)證人群集模型的預(yù)測(cè)效能、擬合優(yōu)度及臨床效用能力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。
共收集到符合要求的絕經(jīng)后女性病人210例,將其分為模型構(gòu)建集(120 例)和驗(yàn)證人群集(90 例)。其中,模型構(gòu)建集又分組為N-OVCF 組(60 例),OVCF 組(60 例);驗(yàn)證人群集又分為N-OVCF 組(45例)和OVCF組(45例)。本次納入研究的絕經(jīng)后女性病人的隨訪時(shí)間為(16.41±7.59)個(gè)月。模型構(gòu)建集和驗(yàn)證人群集的人群統(tǒng)計(jì)學(xué)特征如表1所示。
單因素分析結(jié)果如表2 所示,OVCF 組和NOVCF 組的年齡、骨密度、BAP、BMI、QCT、CSAES+MF、CSAPS以及VBQ 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而25OHD、PTH、OSTE、PINP、CROSSL等骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示骨密度(OR=0.266,95%CI:0.109~0.645,P=0.003)、QCT(OR=0.965,95%CI:0.939~0.990,P=0.008)、CSAES+MF(OR=0.806,95%CI:0.666~0.977,P=0.028)、CSAPS(OR=0.588,95%CI:0.370~0.935,P=0.025)、VBQ(OR=4.346,95%CI:1.038~18.187,P=0.044)為絕經(jīng)后女性病人OVCF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。
參數(shù)年齡(歲)骨密度T值(SD)25OHD(nmol/L)BAP(μg/L)PTH(pg/mL)OSTE(ng/mL)PINP(ng/mL)CROSSL(pg/mL)BMI(kg/m2)QCT(mg/m3)CSAES+MF(cm2)CSAPS(cm2)VBQ模型構(gòu)建集(120例)61.86±8.68-2.43±1.48 49.33±15.33 13.57±5.02 35.08±13.54 16.85±8.01 47.96±22.25 571.39±304.90 23.61±3.37 77.89±39.49 21.55±4.06 8.73±2.23 3.39±0.65驗(yàn)證人群集(90例)61.88±9.65-2.73±1.39 52.39±27.03 14.15±6.49 36.61±14.25 17.25±7.84 62.31±41.40 644.28±364.63 23.30±3.17 79.89±41.56 20.12±4.45 9.10±2.24 3.39±0.92 t值-0.015 1.506-0.860-0.580-0.611-0.279-2.676-1.241 0.678-0.355 2.422 0.835-0.009 P值0.988 0.134 0.391 0.563 0.542 0.885 0.008 0.217 0.498 0.723 0.016 0.235 0.993
基于模型構(gòu)建集的二元Logistic回歸分析結(jié)果,分別繪制與絕經(jīng)后女性發(fā)生OVCF有關(guān)的五個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的ROC 曲線,骨密度(AUC=0.931,P<0.001)、QCT(AUC=0.890,P<0.001)、VBQ(AUC=0.784,P<0.001)、CSAES+MF(AUC=0.697,P<0.001)、CSAPS(AUC=0.830,P<0.001),結(jié)果如圖4 所示。將這五條ROC曲線進(jìn)行曲線對(duì)比分析,結(jié)果顯示QCT的ROC 曲線優(yōu)于VBQ、CSAES+MF的ROC 曲線(P<0.05),骨密度的ROC 曲線優(yōu)于VBQ、CSAES+MF、CSAPS的ROC 曲線(P<0.05),CSAPS的ROC 曲線優(yōu)于CSAES+MF的ROC曲線(P<0.05,圖5、表4)。
圖4 年齡、骨密度(BMD)、QCT、CSAES+MF、CSAPS、VBQ的ROC曲線分析結(jié)果
圖5 骨密度、QCT、VBQ、CSAES+MF、CSAPS的ROC曲線對(duì)比結(jié)果
本研究通過線性回歸發(fā)現(xiàn),VBQ 與QCT(r=-0.561,P<0.001)、年齡(r=0.318,P<0.001)、骨密度(r=-0.521,P<0.001)、CSAPS(r=-0.383,P<0.001)、CSAES+MF(r=-0.261,P=0.004)以及BMI(r=-0.213,P=0.020)均存在顯著的線性關(guān)系,這更加說明基于MRI 所測(cè)得的VBQ 能獲取更多的脊柱信息,對(duì)OVCF的預(yù)測(cè)存在較大價(jià)值(圖6)。
圖6 VBQ與QCT、骨密度、CSAES+MF、CSAPS、Age、BMI的線性回歸圖
對(duì)比參數(shù)QCT vs.VBQ QCT vs.CSAES+MF骨密度vs.VBQ骨密度vs.CSAES+MF骨密度vs.CSAPS CSAPS vs.CSAES+MF面積差異0.107 0.194 0.147 0.234 0.100 0.133 SE 0.044 0.059 0.044 0.050 0.038 0.053 P值0.015 0.001<0.001<0.001 0.001 0.012 95%CI 0.021~0.192 0.080~0.309 0.061~0.232 0.136~0.331 0.027~0.174 0.030~0.237
本次建立的預(yù)測(cè)模型是依據(jù)二元Logistic回歸分析結(jié)果所繪制的Nomogram圖(圖7)。通過Nomogram圖可以發(fā)現(xiàn),骨密度T值的范圍為-6~1 SD,其對(duì)應(yīng)積分區(qū)間為0~100分;QCT的范圍為0~180 mg/cm3,積分區(qū)間為0~74 分;VBQ 的范圍為2~5,積分區(qū)間為0~26分;CSAES+MF的范圍為10~34 cm2,積分區(qū)間為0~19 分;CSAPS的范圍為3~15 cm2,積分區(qū)間為0~59分。而本次Nomogram圖的總積分區(qū)間在0~260分之間,并且發(fā)生OVCF 的風(fēng)險(xiǎn)概率隨著總積分之和的升高而升高。根據(jù)本次OVCF 的概率區(qū)間0.1%~99.9%及其對(duì)應(yīng)的總積分區(qū)間64~216 分,可以認(rèn)為總積分≤64 分的病人,發(fā)生OVCF 的風(fēng)險(xiǎn)概率≤0.1%;而總積分≥216分,其發(fā)生OVCF的風(fēng)險(xiǎn)概率≥99.9%。
圖7 絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的Nomogram圖
本次模型驗(yàn)證通過C 指數(shù)、一致性檢驗(yàn)及決策性曲線來實(shí)現(xiàn)。在C 指數(shù)檢驗(yàn)中,模型構(gòu)建集的C指數(shù)為0.964(95%CI:0.935~0.993),說明該預(yù)測(cè)模型具有較高的效率和準(zhǔn)確性(圖8),而驗(yàn)證人群集的C 指數(shù)為0.872(95%CI:0.802~0.941);一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示理想模型的完美情況(Ideal),即預(yù)測(cè)值=實(shí)際值的情況,與Apparent 線、Bais-corrected 線擬合較好。表明模型構(gòu)建集及驗(yàn)證人群集對(duì)絕經(jīng)后女性O(shè)VCF 發(fā)生的Nomogram 圖預(yù)測(cè)概率和真實(shí)預(yù)測(cè)概率具有較好的一致性(圖9);決策性曲線圖顯示,模型構(gòu)建集DCA 曲線的凈獲益率無論在多少閾概率的情況下,均高于完全干預(yù)和完全不干預(yù)的曲線,表明本次所建立的Nomogram 圖是一個(gè)對(duì)絕經(jīng)后女性O(shè)VCF 預(yù)測(cè)具有較好臨床效用性的工具(圖10)。
圖9 模型構(gòu)建集(a)與驗(yàn)證人群集(b)的一致性曲線比較。橫坐標(biāo)為列線圖的預(yù)測(cè)率,縱坐標(biāo)是觀察到的實(shí)際預(yù)測(cè)率,范圍均為0 到1。對(duì)角線的虛線表示理想模型的完美情況,即預(yù)測(cè)值=實(shí)際值的情況。Apparent線為內(nèi)部矯正曲線,Bais-corrected 線為模型的外部矯正曲線
圖10 模型構(gòu)建集(a)與驗(yàn)證人群集(b)的決策性曲線比較。圖中橫坐標(biāo)為閾概率值,縱坐標(biāo)為凈獲益,即表明(真陽性率+假陰性率)-(真陰性率+假陽性率)的差值。灰色曲線(All)代表完全干預(yù)時(shí)的曲線(凈獲益隨著閾概率值增大而降低)。水平于橫坐標(biāo)的曲線(None)表示完全不干預(yù)的凈獲益率(即為0)。藍(lán)色曲線表示決策性曲線
本研究通過參考大量資料及文獻(xiàn),測(cè)量并統(tǒng)計(jì)與絕經(jīng)后女性發(fā)生OVCF較為敏感的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)單因素分析及二元Logistics回歸統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),最終納入了VBQ、QCT、BMD、CSAES+MF、CSAPS這五個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建立了一個(gè)高效且僅針對(duì)絕經(jīng)后女性人群的Nomogram 預(yù)測(cè)模型。在建立預(yù)測(cè)模型后,分別運(yùn)用了C指數(shù)、一致性檢驗(yàn)及決策性曲線這三個(gè)模型驗(yàn)證方法,對(duì)模型構(gòu)建集及驗(yàn)證人群集的預(yù)測(cè)效率、一致性、臨床效用性進(jìn)行了檢驗(yàn)。結(jié)果提示該模型在保持較高的預(yù)測(cè)效率(AUC=0.964)的同時(shí)也具有較好的模型擬合度及臨床效用性。
本研究納入的VBQ 積分作為評(píng)價(jià)椎體骨質(zhì)量的一個(gè)參數(shù)[20],在近幾年得到了廣泛的報(bào)道,如Ehresman 等[21]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn),VBQ 是骨質(zhì)疏松癥病人發(fā)展為OVCF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為,鑒于OVCF 病人術(shù)前通常需要進(jìn)行MRI 檢查,因此VBQ可以成為評(píng)估椎體質(zhì)量信息的寶貴工具。本研究通過線性回歸還發(fā)現(xiàn)VBQ與QCT、BMD、CSAES+MF、CSAPS、年齡、BMI有較強(qiáng)的線性關(guān)系,這進(jìn)一步說明基于MRI檢測(cè)的VBQ能獲取較多的脊柱信息,其在OVCF的進(jìn)程中扮演著非常重要的角色。
椎旁肌肉對(duì)維持脊柱穩(wěn)定性及功能具有重要作用,椎旁肌肉的退變不僅影響脊柱的功能和活動(dòng),而且還會(huì)間接導(dǎo)致骨量的丟失,最終導(dǎo)致BMD下降[22]。本研究對(duì)椎旁肌肉退變程度的評(píng)估依靠CSAES+MF、CSAPS這2 個(gè)參數(shù)[23],既往大量研究認(rèn)為OVCF 的發(fā)生和椎旁肌肉的退變存在明顯的相關(guān)性[12-15,24],本研究結(jié)論也與之相符。
OVCF 作為骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重并發(fā)癥,大大增加了老年病人的病死率,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[25]?,F(xiàn)如今,已經(jīng)有學(xué)者對(duì)骨質(zhì)疏松癥病人發(fā)生OVCF的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行研究[26-29],如Bian 等[30]通過年齡、CTHu值、骨水泥滲漏等建立了一個(gè)針對(duì)OVCF病人經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)術(shù)后再骨折發(fā)生率的Nomogram 預(yù)測(cè)模型。筆者認(rèn)為,鑒于OVCF 常發(fā)生在絕經(jīng)后女性人群中[31],因此本研究?jī)H針對(duì)女性人群且年齡區(qū)間選擇在絕經(jīng)后,目的是進(jìn)一步提升該模型對(duì)絕經(jīng)后女性人群OVCF的預(yù)測(cè)效力。
目前,對(duì)于骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的方法,臨床上運(yùn)用較多的是FRAX問卷以及Garvan骨折風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器[32-33]。FRAX 問卷操作簡(jiǎn)便,可以計(jì)算10 年內(nèi)發(fā)生重大骨質(zhì)疏松性骨折及髖部骨折的概率,在國際運(yùn)用最為廣泛[34]。但因納入的風(fēng)險(xiǎn)因素有限,導(dǎo)致預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率不高[35-36],Marques等[37]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,F(xiàn)RAX 問卷對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測(cè)的ROC曲線的AUC面積僅為0.67。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在早期的更年期女性中,F(xiàn)RAX 問卷對(duì)骨折的鑒別能力甚至不如偶然發(fā)生骨折的模型,AUC 僅約為0.56[38-39]。而本次研究所得到的預(yù)測(cè)模型是通過OVCF 發(fā)展過程中最重要的幾個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素所構(gòu)建的,相對(duì)于FRAX問卷檢驗(yàn)效能更高,但是參數(shù)獲取更繁瑣[40]。未來我們會(huì)繼續(xù)篩查出與OVCF發(fā)生有關(guān)的簡(jiǎn)單且高效的參數(shù),升級(jí)該模型,讓其在保持對(duì)OVCF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有較高靈敏度的同時(shí)也具有較易的可操性。
本次研究作為單中心的回顧性研究,隨訪時(shí)間較短、病例數(shù)量較小,為了能更建立一個(gè)更加高效的預(yù)測(cè)模型,仍需大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)BMD、QCT、VBQ、CSAES+MF、CSAPS為絕經(jīng)后女性病人發(fā)生OVCF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,基于這五個(gè)參數(shù)繪制了Nomogram 圖,建立了一個(gè)臨床效用性較好、預(yù)測(cè)效率高的適用于中國絕經(jīng)后女性人群的新型OVCF預(yù)測(cè)模型。