慢性阻塞性肺疾病前期特征、潛在診斷方法及干預策略

王妍，閆巍，柯楠

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以氣道異常（支氣管炎、細支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）導致的持續(xù)性（常為進展性）氣流受限和慢性呼吸道癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰）為特征，其具有患病率高、致殘率高和致死率高的特點，是全球公共衛(wèi)生問題［1］。據(jù)報道，目前COPD已經(jīng)成為全球第三大死亡原因，且30歲以上人群COPD患病率約為11.7%［2］，疾病總花費甚至占家庭收入的33%～118%［3］，對人群健康和社會經(jīng)濟產(chǎn)生了巨大影響。然而COPD是可防可治的疾病，早期正確診斷COPD具有重要意義［4］。在COPD發(fā)生的前期階段，即慢性阻塞性肺疾病前期（Pre-COPD），患者可能只出現(xiàn)輕微的呼吸道癥狀，肺功能尚未明顯受損，若此時患者得到了及時診治，可有效降低COPD發(fā)病率，然而Pre-COPD的發(fā)病率在目前的研究中被嚴重低估［5］。調(diào)查顯示，超過70%的人群處于COPD的高危時期，即Pre-COPD階段［6］。Pre-COPD患者雖然未達到COPD的診斷標準，但其發(fā)生慢性呼吸道癥狀、心血管疾病、糖尿病等的風險明顯增加［7］，且早期發(fā)現(xiàn)和防治Pre-COPD可能會減緩疾病進展，提高患者生活質(zhì)量，降低醫(yī)療費用［8］。因此，了解并掌握Pre-COPD的特征、危險因素、診斷方法等，有助于臨床醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)和治療Pre-COPD患者，阻止或延緩其進展為COPD。但目前關(guān)于Pre-COPD的研究尚處于起步階段，本文通過回顧相關(guān)文獻，歸納了Pre-COPD的概念演變過程和特征、危險因素、潛在診斷方法、潛在干預策略，以期為Pre-COPD的預防和干預提供參考，進而降低COPD患病率。

1 Pre-COPD的概念演變過程和特征

COPD是一種以進行性氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，主要與吸煙和環(huán)境污染有關(guān)。過去，人們更注重COPD患者晚期階段的臨床表現(xiàn)，如呼吸困難和肺功能下降，但隨著對疾病預防和早期干預重要性的認識不斷增強，人們開始意識到早期干預或可改善COPD患者的預后。因此，Pre-COPD的概念被提出，并成為近年來研究的熱點之一，但目前學術(shù)界對Pre-COPD還沒有統(tǒng)一的認識。2001年，慢性阻塞性肺病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ，GOLD）首次提出了COPD 0期［9］的概念，其指患者無氣流限制但有慢性咳嗽、咳痰的癥狀。但由于沒有足夠的證據(jù)表明GOLD 0期患者可能發(fā)展為COPD，故GOLD在2006年取消了這一概念［10］。2018年，CELLI等［11］研究發(fā)現(xiàn)，有些人群雖然不符合COPD的診斷標準，但隨著時間的推移其出現(xiàn)氣流受限的風險明顯升高，并提出了Pre-COPD的概念，這有助于很好地識別這部分人群?！?022年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預防全球策略》［12］首次定義了Pre-COPD，其指：（1）有呼吸道癥狀（任何年齡段）；（2）有或沒有可檢測到的支氣管肺結(jié)構(gòu)和/或肺功能異常；（3）當前沒有氣流受限癥狀；（4）隨著時間的推移，可能發(fā)展或不發(fā)展為持續(xù)性氣流受限。

Pre-COPD的特征是患者存在早期肺部異常（高分辨CT檢查顯示存在肺氣腫、肺大皰、氣體陷閉），肺功能上表現(xiàn)為保留比值的肺功能減損（preserved ratio impaired spirometry，PRISm），即一秒率正?！参胫夤苁鎻垊┖蟮?秒用力呼氣容積（forced expiratory volume inonesecond，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）≥0.7〕，但肺通氣功能減損〔吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second to the expected value，F(xiàn)EV1%）和/或用力肺活量占預計值百分比（percentage of forced vital capacity to the expected value，F(xiàn)VC%）＜80%〕，同時有肺結(jié)構(gòu)性改變（如肺氣腫）和/或生理異常（如過度充氣、彌散功能降低、FEV1快速下降）［13］，上述癥狀并不符合目前COPD的診斷標準［14］。

2 Pre-COPD的危險因素

目前已知COPD的影響因素有許多，包括遺傳因素〔如單基因缺陷（即α1-抗胰蛋白酶缺乏）以及其他基因突變〕［11］、肺部發(fā)育異常［15］、環(huán)境因素〔暴露于煙草煙霧、水煙或電子煙、大麻和生物燃料、污染物（如家庭污染物、空氣污染物、職業(yè)有害物質(zhì)等）〕［16］、感染相關(guān)因素〔包括兒童時期的感染（如呼吸道合胞病毒感染）、結(jié)核病等〕［11］、哮喘［17］、社會因素（醫(yī)療保健服務可及性、種族差異等）［18］?，F(xiàn)已明確與Pre-COPD相關(guān)的危險因素包括煙霧暴露（吸煙或環(huán)境煙霧）、女性、體質(zhì)量增加（如超重、肥胖）、肺生長發(fā)育異常（母親妊娠時營養(yǎng)不良、出生孕周不足等導致）以及并發(fā)癥（如哮喘）［7］。作為COPD發(fā)病前的一個階段，Pre-COPD的危險因素與COPD或許有相似之處，隨著未來對Pre-COPD人群的進一步研究，其危險因素也將更加明確［5］。筆者認為，現(xiàn)階段為提高Pre-COPD的識別率，應該參考COPD的危險因素。

3 Pre-COPD的潛在診斷方法

部分Pre-COPD患者會發(fā)展成COPD，因此需要對Pre-COPD患者進行及時診斷和早期干預，以延緩COPD的進展，降低致殘率和死亡率，但目前全球尚無統(tǒng)一的Pre-COPD診斷標準。根據(jù)《2022年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預防全球策略》［12］中關(guān)于Pre-COPD的定義，只要患者存在呼吸道癥狀且肺功能不存在氣流受限（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC≥0.7），無論其是否存在肺結(jié)構(gòu)損傷（肺氣腫）和/或肺生理功能異常（如過度充氣、肺彌散功能下降、FEV1快速下降），就可以考慮診斷為Pre-COPD。

近年來隨著醫(yī)學影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是高分辨率CT的廣泛應用，現(xiàn)在能夠在肺功能出現(xiàn)異常之前就檢測到肺部可能存在的肺氣腫、氣體陷閉、氣道壁增厚和纖維化等影像學表現(xiàn)［5］。研究發(fā)現(xiàn)，68%的輕度COPD患者經(jīng)胸部CT檢查可發(fā)現(xiàn)存在肺氣腫［19］；胸部CT檢查可檢測到肺功能正常且無呼吸道癥狀的吸煙者肺組織存在的異常變化［20］；顯微CT檢查可以檢測到COPD患者的早期肺氣腫［21］。因此，影像學檢查在Pre-COPD的輔助診斷中可發(fā)揮重要作用。

隨著研究的不斷深入，還有一些其他方法和指標或許可以用于Pre-COPD的診斷。研究顯示，呼氣峰流量占預計值百分比（percentage of peak expiratory flow to the expected value，PEF% pred）＜80%診斷氣流限制的靈敏度和特異度較高［22］。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（probebased confocal laser endomicroscopy，pCLE）可以檢測到肺氣腫患者肺泡管開口的中位橫截面積的增加，有助于鑒別肺氣腫患者［23］?；趨?shù)響應映射（parametric response mapping，PRM）的影像研究證明，功能性小氣道疾病的發(fā)生早于肺氣腫［24］。肺泡彌散功能指標中的一氧化碳彌散量可以在肺功能測定出現(xiàn)異常前早期診斷COPD［25］。肺部MRI檢查可以通過估計氣體擴散距離來測量肺泡的大小，其可用于量化肺泡增大情況［26］。某些炎癥標志物（如白介素等）與肺功能和肺氣腫密切相關(guān)，炎癥標志物可能在Pre-COPD的預測中發(fā)揮關(guān)鍵作用［27］。脈沖振蕩儀可用于檢測小氣道功能障礙［28］?；顒佑涗泝x可以提供患者大量的院外信息，有助于醫(yī)生了解患者情況和診斷Pre-COPD［29］。

以上Pre-COPD的潛在診斷方法和思路還存在局限性，仍需要大規(guī)模的臨床試驗進一步證實其診斷效能，同時也期待未來可以發(fā)現(xiàn)靈敏度及特異度均較高的診斷方法和特異性標志物，以提高Pre-COPD的診斷正確率，從而早期對患者進行治療，進而延緩患者疾病進展及改善其預后。

4 Pre-COPD的潛在干預策略

Pre-COPD是COPD發(fā)生的必經(jīng)階段，因而只有控制Pre-COPD的進展，才能有效地預防COPD的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量、減少醫(yī)療資源浪費、減輕社會經(jīng)濟負擔。目前關(guān)于Pre-COPD干預策略的研究較少，筆者通過回顧COPD的干預方法發(fā)現(xiàn)了一些值得借鑒的措施。

4.1 危險因素干預 考慮Pre-COPD與COPD可能存在許多共同影響因素，故可通過干預COPD的主要危險因素來預防Pre-COPD，主要包括戒煙、避免長期生活在有空氣污染的環(huán)境中、加強職業(yè)防護（減少如煤炭、油漆、粉塵等職業(yè)有害物質(zhì)的暴露）、定期進行肺功能指標（包括FEV1、FVC、一氧化碳彌散量等）檢查、規(guī)律運動和合理飲食、定期體檢并及時診治其他呼吸系統(tǒng)疾病［18］。

4.2 肺康復 肺康復包括運動訓練與健康教育，其可以有效減輕不同嚴重程度COPD患者的臨床癥狀，提高運動能力和生活質(zhì)量［4，30］。但肺康復能否讓Pre-COPD患者獲益仍需進一步研究［5］。

4.3 藥物對癥治療 （1）針對咳嗽、咳痰：Pre-COPD患者常無癥狀或有輕微的呼吸道癥狀即咳嗽、咳痰。研究發(fā)現(xiàn)，慢性氣道黏液高分泌可引起FEV1下降速度加快、住院次數(shù)增加［31］。因此，應及時對黏液高分泌導致的咳嗽、咳痰癥狀進行治療，如使用祛痰劑和黏液溶解劑，從而預防Pre-COPD。（2）針對呼吸困難：呼吸困難在Pre-COPD患者中較為常見。來自COPDGene的一項橫斷面研究顯示，23%的Pre-COPD患者改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難問卷（modified British Medical Research Council dyspnea questionnaire，mMRC）評分≥2分，且這些患者急性加重的風險較高，故對癥治療是很有必要的［19］。研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可以持續(xù)改善輕度氣流受限患者的肺功能指標（FEV1等），提高患者生活質(zhì)量，減少急性加重風險，且患者耐受性好，這為輕中度氣流受限的COPD患者的長期維持治療提供了循證醫(yī)學證據(jù)［32］。也有學者提出，對于高度懷疑Pre-COPD即存在氣流受限癥狀但未達到COPD診斷標準的患者，可考慮嘗試短期的試驗性支氣管舒張劑治療［33］。（3）針對并發(fā)癥：研究顯示，PRISm與哮喘、肥胖、糖尿病等病史密切相關(guān)，因此有必要對存在哮喘和代謝合并癥的患者及時進行診治和綜合管理［34-35］。

5 小結(jié)與展望

研究表明，Pre-COPD在人群中的患病率高達22.3%，其中大部分患者隨著時間的推移會進展為COPD［36］，而我國目前COPD流行狀況嚴峻，其防控體系與能力建設又存在嚴重不足，亟需提高政府及公眾對COPD防控的重視程度，故早期干預Pre-COPD以有效降低COPD發(fā)病率，具有重要社會意義。而為了降低COPD對人群健康的影響，降低COPD的致殘率和死亡率，減輕個人、家庭、社會的疾病負擔和照護負擔，提高生活質(zhì)量，實現(xiàn)肺健康，應重視Pre-COPD，并盡早采取綜合性防控策略，實現(xiàn)防治關(guān)口前移，從而降低Pre-COPD進展為COPD的概率，同時應建立適合本國國情的分級診療制度，還要對患者實施長期疾病管理。

作者貢獻：王妍負責文章的構(gòu)思與設計，并撰寫、修改論文；王妍、柯楠負責資料整理；閆巍負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。