TyG指數(shù)、ZJU指數(shù)對急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能預(yù)后及復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值

董 琛 邵 麗 張敬意 韓獻(xiàn)軍

全球范圍內(nèi)腦卒中的發(fā)生率、致殘率和病死率一直居高不下[1]。腦卒中已超越了心血管疾病,成為我國首位致死及致殘的疾病。我國腦卒中總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為 39.9%,位居全球首位[2]。大動脈粥樣硬化 (large-artery atherosclerotic stroke, LAA) 型是臨床最常見的腦卒中類型, 動脈粥樣硬化 (atherosclerosis, AS) 是其病理生理基礎(chǔ)。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)已被證明在動脈粥樣硬化的進(jìn)展中發(fā)揮了非常重要作用,是腦卒中后死亡和主要?dú)埣驳莫?dú)立危險(xiǎn)因素[3,4]。高胰島素-正葡萄糖鉗夾(hyperinsulinemic euglycemic clamp,HEC)一直以來被認(rèn)為是診斷IR的金標(biāo)準(zhǔn),但因?yàn)槠浒嘿F、復(fù)雜且費(fèi)時(shí)的方法,臨床開展難度極大。浙江大學(xué)指數(shù)(Zhejiang University index,ZJU指數(shù))及甘油三酯葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose index,TyG指數(shù))均為近年來新提出的復(fù)合代謝指標(biāo),這兩項(xiàng)新穎的代謝指標(biāo)被研究證明均可以作為IR簡單且可靠的替代指標(biāo),且均與心腦血管事件及動脈疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性[5,6]。

ZJU 指數(shù)是2015年被中國研究者提出的一種新穎的復(fù)合代謝指標(biāo),由體重指數(shù)(body mass index, BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)組成,與血糖、脂質(zhì)代謝、內(nèi)臟功能密切相關(guān)[7]。ZJU指數(shù)的提出最初是為了在中國人群中評估非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),隨后被研究證實(shí)與IR密切相關(guān),且對IR的評估能力較體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型高[8]。TyG指數(shù)與胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)和HEC評估IR比較,其敏感度和特異性更高[9]。目前尚無ZJU 指數(shù)以及TyG指數(shù)與急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的不良臨床結(jié)局相關(guān)的研究。故本研究旨在探索TyG 指數(shù)、ZJU指數(shù)與急性缺血性腦卒中AIS預(yù)后不良的相關(guān)性,對AIS的神經(jīng)功能預(yù)后的評估價(jià)值,可有助于進(jìn)一步了解 AIS的發(fā)病機(jī)制,并且有助于預(yù)防神經(jīng)功能損壞及腦卒中復(fù)發(fā)等后續(xù)事件,為預(yù)測腦卒中的預(yù)后探索簡單客觀的指標(biāo)。

對象與方法

1.研究對象:本研究為回顧性研究,收集2021年10月～2022年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS 患者的病史及臨床檢查資料,本研究最終納入272例AIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];②就診時(shí)距離發(fā)病 7 天以內(nèi);③入院48h內(nèi)完成多模MRI檢查(包含T1WI、T2WI、DWI、FLAIR和SWI序列),DWI顯示新發(fā)腦梗死病灶;④完成頭頸MRA/CTA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①顱內(nèi)出血、感染、占位等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②既往有腦卒中病史且遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能殘疾,改良Rankin量表(mRS)評分>2分者;③患有各系統(tǒng)嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病;④可能的心源性栓塞所引起的急性缺血性腦卒中包括心房顫動、近期心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、心臟生物瓣膜等;⑤臨床資料或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)不全或失訪的患者;⑥住院期間進(jìn)行溶栓或血管內(nèi)治療。本研究已通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn){倫理學(xué)審批號:xyyll[2022]054號}?；颊呋蚣覍賹Ρ狙芯康哪康募斑^程知情,并同意本研究對相關(guān)數(shù)據(jù)的收集。

2.臨床資料收集:收集患者臨床病歷信息,包括年齡、性別、身高、體重,并根據(jù)身高和體重計(jì)算BMI。既往糖尿病史、高血壓病史、冠心病史?；颊呷朐汉?2h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測,具體包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、Apo A-I、Apo B、FPG、胱抑素C(Cys C)、肌酐、尿酸(uric acid,UA)、ALT、AST、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。

3.數(shù)據(jù)處理:非高密度脂蛋白膽固醇non-HDL-C (mmol/L) = TC-HDL-C。血脂比值指標(biāo)包括TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C及ApoB/ApoA-Ⅰ。TyG 指數(shù)=ln{TG [mg/dl] ×FPG (mg/dl)/2}。男性:ZJU指數(shù)=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT(IU/L)/AST(IU/L) ratio 女性:ZJU指數(shù)=BMI(kg/m2)+FPG(mmol/L)+TG(mmol/L)+3×ALT(IU/L)/AST(IU/L) ratio +2。

4.主要結(jié)局事件的定義:在發(fā)病后90天采用mRS評分表對患者進(jìn)行神經(jīng)功能預(yù)后評估。mRS 評分≤2分為預(yù)后良好;mRS 評分≥3分為預(yù)后不良。腦卒中復(fù)發(fā)定義為原發(fā)性神經(jīng)功能缺損加重,或由缺血性或出血性腦卒中引起的再次住院。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較:預(yù)后不良組年齡、BMI、女性、有糖尿病、既往腦卒中病史、顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄>50%、TG、Cys C、FPG、Hcy、TG/HDL-C均明顯高于預(yù)后良好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.不同分組ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)比較:預(yù)后不良組ZJU 指數(shù)、TyG 指數(shù)均明顯高于預(yù)后良好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)組ZJU 指數(shù)、TyG 指數(shù)均明顯高于未復(fù)發(fā)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),詳見表2。

表2 不同分組ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)比較

3.影響預(yù)后不良以及復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析:建立二元Logistic回歸模型,結(jié)果有糖尿病、顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄>50%、Cys C、Hcy、ZJU指數(shù)、TyG指數(shù)增大均為影響患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1,P<0.05)。Cys C、TyG指數(shù)增大均為影響患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1,P<0.05),詳見表3、表4。

表3 影響預(yù)后不良的Logistic回歸分析

表4 影響復(fù)發(fā)的Logistic回歸分析

4.ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)預(yù)測預(yù)后不良以及腦卒中復(fù)發(fā)的ROC曲線分析:男性中ZJU指數(shù)對預(yù)后不良的預(yù)測AUC為0. 723(95% CI:0.640～0.806,P<0.001),敏感度為71.7%,特異性為67.5%;TyGr指數(shù)對預(yù)后不良的預(yù)測AUC為0.714(95% CI:0.624～0.804,P<0.001),敏感度為64.2%,特異性為78.6%。女性中ZJU指數(shù)對預(yù)后不良的預(yù)測AUC為0.799(95% CI:0.713～0.885,P<0.001),敏感度為68.2%,特異性為79.3%;TyG指數(shù)對預(yù)后不良的預(yù)測AUC為0.728(95% CI:0.628～0.829,P<0.001),敏感度為56.8%,特異性為84.5%。

綜上所述,不同性別人群ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)對預(yù)后不良的預(yù)測差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)預(yù)測復(fù)發(fā)的ROC曲線分析結(jié)果顯示,男性ZJU指數(shù)對腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測AUC為0.765(95% CI:0.670～0.859,P<0.001),敏感度為86.4%,特異性為61.5%;TyG指數(shù)對腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測AUC為0.827(95% CI:0.717～0.937,P<0.001),敏感度為81.8%,特異性為77.0%。女性中ZJU指數(shù)對腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測AUC為0.812(95% CI:0.709～0.916,P<0.001),敏感度為82.4%,特異性為78.8%;TyG指數(shù)對腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測AUC為0.817(95% CI:0.713～0.922,P<0.001),敏感度為82.4%,特異性為75.3%。由此顯示,不同性別人群ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)對腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05,圖1)。

圖1 ROC曲線上圖為各指標(biāo)預(yù)測預(yù)后不良的ROC曲線,下圖為各指標(biāo)預(yù)測復(fù)發(fā)的ROC曲線;A.男性;B.女性

討 論

ZJU指數(shù)、TyG指數(shù)均簡單且容易獲取,在臨床上也極易開展。目前為止,這是第一個(gè)評估ZJU指數(shù)與腦卒中相關(guān)性的研究,ZJU指數(shù)既往只被用于評估國內(nèi)外不同人群中NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。但由于ZJU指數(shù)與IR的顯著相關(guān)性,確定ZJU指數(shù)在腦卒中相關(guān)疾病中的作用可能有極大的臨床意義,可有助于進(jìn)一步了解 AIS的發(fā)病機(jī)制。對于TyG指數(shù),這也是第一個(gè)評估TyG指數(shù)與腦卒中預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)性的研究。Irace等[12]研究證實(shí)了兩個(gè)不同組別的頸動脈粥樣硬化和TyG指數(shù)之間的相關(guān)性,而且TyG指數(shù)與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性優(yōu)于HOMA-IR。此外,一項(xiàng)納入 5217例韓國受試者的研究表明,發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率與TyG指數(shù)顯著相關(guān),并且與傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān),同時(shí),TyG指數(shù)顯示出對冠狀動脈粥樣硬化比HOMA-IR更高的可預(yù)測性[13]。

在 Lee等[14]的研究中TyG指數(shù)與無癥狀的2型糖尿病受試者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),可以幫助識別心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的受試者。值得注意的是,上述研究只關(guān)注了健康人群,也僅關(guān)注了TyG指數(shù)與心血管疾病及動脈硬化的相關(guān)性,并沒有評估TyG指數(shù)與腦卒中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。因此,明確TyG指數(shù)在腦卒中預(yù)后中的作用可能也是非常有意義的。一項(xiàng)有5014例健康的參與者進(jìn)行的隊(duì)列研究表明,較高水平的TyG指數(shù)與腦血管疾病沒有顯著的相關(guān)性[15]。但在Wang等[16]的研究中,101510例參與者在11年的隨訪中,基線水平和長期累積平均TyG指數(shù)的升高可以獨(dú)立預(yù)測腦卒中和缺血性腦卒中?？紤]在之前的研究隊(duì)列中,缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是由于結(jié)果事件的數(shù)量較少。

本研究探討了TyG指數(shù)及ZJU指數(shù)與腦卒中神經(jīng)功能預(yù)后以及復(fù)發(fā)的關(guān)系。主要結(jié)果如下:①預(yù)后不良組、復(fù)發(fā)組ZJU 指數(shù)、TyG 指數(shù)均明顯高于預(yù)后良好組;②Logistic回歸分析顯示ZJU指數(shù)增大、TyG指數(shù)增大均為影響患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素,但只有TyG指數(shù)是影響患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;③不同性別人群ZJU指數(shù)、TyG 指數(shù)對預(yù)后不良以及復(fù)發(fā)的預(yù)測均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IR可能是解釋這些關(guān)聯(lián)的主要原因,如代謝性疾病、亞臨床炎癥和內(nèi)皮功能障礙[17,18]。當(dāng)胰島素受體信號通路維持神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性作用之間的平衡被打破,它會導(dǎo)致神經(jīng)元的存活和突觸可塑性的變化,在IR水平高時(shí),大腦的突觸可塑性降低,這干擾了其從原發(fā)性損傷中恢復(fù)[19]。骨骼肌中的IR降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,導(dǎo)致活性氧過多和線粒體功能障礙,這可能會影響甚至中斷神經(jīng)功能的恢復(fù)。IR導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,促進(jìn)泡沫細(xì)胞在動脈粥樣硬化形成,促進(jìn)易損斑塊破裂。由此推斷,胰島素增敏劑如二甲雙胍、吡格列酮等,應(yīng)該可以減少IR患者的心腦血管事件。

近年來一項(xiàng)針對亞洲人群的大型隊(duì)列研究表明,與未接受吡格列酮治療的患者比較,給予胰島素增敏劑吡格列酮的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較低。EMPA-REG研究是首項(xiàng)被證實(shí)降糖藥物能夠降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn),該研究表明,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以使糖尿病患者的全因病死率降低32%,心血管病死率降低38%[20]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑類例如利拉魯肽同樣可以顯著降低心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率?？梢?新型口服降糖藥對于改善腦卒中預(yù)后有著極大的探究空間。

綜上所述,TyG指數(shù)及ZJU指數(shù)是急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能預(yù)后不良及腦卒中復(fù)發(fā)有效的預(yù)測指標(biāo)。本研究存在一定的局限性,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測量存在不可避免的個(gè)體差異,并且只評估了患者入院后單次的TyG指數(shù)及ZJU指數(shù),沒有評估TyG指數(shù)及ZJU指數(shù)的持續(xù)變化對腦卒中患者預(yù)后長期的預(yù)測作用。今后需要開展更大樣本量和長期研究來予以進(jìn)一步證實(shí)。