發(fā)病前抗血小板治療對(duì)覺醒型腦卒中患者靜脈溶栓治療有效性及安全性的影響

李夢馨，王剛，張曉俊，王彬，王炎強(qiáng)，耿建紅，龐萌

腦卒中已成為我國成年人致死和殘疾的首要原因，其中缺血性腦卒中占71%，目前指南推薦的急性缺血性腦卒中的有效治療手段為阿替普酶靜脈溶栓，但因治療時(shí)間窗限制（發(fā)病4.5 h內(nèi)），獲益患者比例遠(yuǎn)低于預(yù)期［1］。覺醒型腦卒中（wake-up stroke，WUS）指入睡時(shí)無新發(fā)腦卒中癥狀，醒后出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀的一類急性缺血性腦卒中，約占缺血性腦卒中的30%［2］。因此類患者發(fā)病時(shí)間難以確定，臨床上通常不進(jìn)行靜脈溶栓治療，導(dǎo)致其致死率、致殘率明顯升高［3-4］。發(fā)病前抗血小板治療（anti-platelet therapy，APT）并不是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的禁忌證，但其有效性和安全性仍存在爭議［5］。既往此類研究多針對(duì)發(fā)病時(shí)間明確的患者［6-7］，以WUS患者為研究對(duì)象的研究較少。本研究旨在探討發(fā)病前APT對(duì)WUS患者靜脈溶栓治療有效性及安全性的影響，以期為WUS的臨床診治及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［1］中WUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18歲；（3）入睡至出現(xiàn)癥狀時(shí)間＞4.5 h；（4）顱腦MRI檢查顯示，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信號(hào)，T2加權(quán)像/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列無顯影；（5）顱腦CT檢查未見出血征象及陳舊性梗死灶；（6）患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在顱內(nèi)血管畸形、靜脈竇血栓等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（2）既往有顱內(nèi)出血者；（3）合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能障礙及惡性腫瘤、代謝性疾病或精神疾病者；（4）既往3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重外傷、重大手術(shù)或其他部位出血者；（5）入組前48 h內(nèi)應(yīng)用肝素、華法林或其他新型抗凝劑者；（6）存在凝血酶異?；蜓“鍦p少等血液系統(tǒng)疾病者；（7）合并其他增加出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病者；（8）收縮壓≥180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓≥100 mm Hg者；（9）資料不全者。

1.2 研究對(duì)象 選取2016—2022年濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的WUS患者107例，根據(jù)既往是否長期（1個(gè)月以上）規(guī)律口服抗血小板藥物將患者分為APT組32例（29.9%）和非APT組75例（70.1%）。兩組年齡、性別、合并冠心病者占比、合并高脂血癥者占比、合并心房顫動(dòng)者占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、收縮壓、舒張壓、尿酸、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)（platelets，PLT）、TOAST分型、入院至溶栓治療時(shí)間（door-to-needle time，DNT）、溶栓后采用雙抗治療者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、有腦梗死史者占比、血糖、腦室旁高信號(hào)（periventricular white matter，PVWM）評(píng)分、深部白質(zhì)信號(hào)（deep white matter，DWM）評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。本研究獲得濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（wyfy-2023-ky-142）。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.3 治療方法 APT組中，26例患者發(fā)病前采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）治療，1例患者發(fā)病前采用氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）治療，5例患者發(fā)病前采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）治療。入院后兩組患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）——注射用阿替普酶〔生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，規(guī)格：50 mg（國藥準(zhǔn)字SJ20160055），規(guī)格：20 mg（國藥準(zhǔn)字SJ20160054）〕進(jìn)行靜脈溶栓治療，總劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%在1 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵注，溶栓治療結(jié)束24 h后完善顱腦磁共振血管造影+磁敏感加權(quán)成像、顱腦CT、經(jīng)顱多普勒超聲、頸部血管彩超、心臟彩超、右心聲學(xué)造影，以明確有無出血以及病因分型。如影像學(xué)檢查提示無顱內(nèi)出血且無其他部位出血，則繼續(xù)進(jìn)行APT。54例患者采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）進(jìn)行治療。41例患者采用阿司匹林（100 mg/次、1次/d）或氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）進(jìn)行治療；12例患者因各類不良反應(yīng)未繼續(xù)APT。所有患者接受常規(guī)調(diào)脂穩(wěn)定斑塊（負(fù)荷劑量他汀類藥物）、促進(jìn)代謝、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組患者臨床資料，包括年齡、性別，高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、心房顫動(dòng)發(fā)生情況，腦梗死史、吸煙史、飲酒史，收縮壓、舒張壓、血糖、尿酸、Hcy、PT、INR、APTT、FIB、TT、D-二聚體、PLT、PVWM評(píng)分、DWM評(píng)分、TOAST分型、DNT、溶栓后采用雙抗治療情況。（2）溶栓前、溶栓后24 h、出院時(shí)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能狀況，包括意識(shí)、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視共11個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分范圍0～42分，評(píng)分越高表示神經(jīng)功能受損程度越重［8］。（3）治療后90 d評(píng)價(jià)患者臨床療效?；救篘IHSS評(píng)分較溶栓前減少90%～100%；顯著改善：45%≤NIHSS評(píng)分較溶栓前減少＜90%；改善：18%≤NIHSS評(píng)分較溶栓前減少＜45%；無改變：NIHSS評(píng)分較溶栓前減少＜18%；惡化：NIHSS評(píng)分較溶栓前增加＞18%［5］。（4）治療后90 d采用改良Rankin量表評(píng)價(jià)患者預(yù)后，其中0～2分為預(yù)后良好、3～6分為預(yù)后不良［9］。（5）觀察并記錄住院期間各類不良事件發(fā)生情況，包括癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）、其他部位出血（如皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評(píng)分 溶栓前兩組NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓后24 h、出院時(shí)APT組NIHSS評(píng)分低于非APT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

2.2 臨床療效及預(yù)后 治療后90 d，APT組臨床療效優(yōu)于非APT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=3.139，P=0.002）；APT組預(yù)后良好率高于非APT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.493，P=0.019），見表3。

表3 兩組臨床療效及預(yù)后〔n（%）〕Table 3 Clinical efficacy and prognosis between the two groups

2.3 不良事件 APT組患者住院期間發(fā)生牙齦出血5例、sICH 3例、ICH 3例、消化道出血1例，總不良事件發(fā)生率為25.0%（8/32）；非APT組患者住院期間發(fā)生牙齦出血10例、ICH 4例、sICH 3例、口唇水腫1例、消化道出血1例，總不良事件發(fā)生率為16.0%（12/75）。兩組sICH、ICH、總不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.419，P=0.517；χ2=0.121，P=0.728；χ2=1.195，P=0.274）。

3 討論

目前，急性缺血性腦卒中仍然是世界范圍內(nèi)致死、致殘的重要原因之一，而開通閉塞血管并盡快恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的功能是治療的關(guān)鍵，靜脈溶栓是目前閉塞血管再通治療的首選策略［1］。WUS患者因不能確定發(fā)病時(shí)間而無法判斷其是否處于靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)（發(fā)病4.5 h內(nèi)），導(dǎo)致大部分患者未接受靜脈溶栓治療，進(jìn)而導(dǎo)致其出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損和不良預(yù)后［3］。2018年WAKE-UP研究顯示，發(fā)病時(shí)間未知的腦卒中患者基于顱腦MRI檢查判斷是否進(jìn)行靜脈溶栓治療，其預(yù)后良好，證實(shí)基于顱腦MRI檢查判斷是否進(jìn)行靜脈溶栓治療安全有效［10］?！?018 AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南》指出，對(duì)于WUS或不明發(fā)病時(shí)間且存在DWI-FLAIR不匹配的急性缺血性腦卒中患者，建議進(jìn)行靜脈溶栓治療［11］。

調(diào)查研究顯示，約31.0%和3.1%的急性缺血性腦卒中患者有單聯(lián)抗血小板或雙聯(lián)抗血小板治療史［11］。一般認(rèn)為，接受APT的患者采用靜脈溶栓治療，其發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加［12-13］。韓國的一項(xiàng)登記試驗(yàn)共納入10 433例急性和亞急性缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，接受APT的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的概率更高［14］。對(duì)于靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，發(fā)病前APT并不是靜脈溶栓治療的禁忌證，但對(duì)于WUS患者，發(fā)病前APT的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，特別是sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尚未得到廣泛關(guān)注。

為了明確發(fā)病前接受APT的WUS患者靜脈溶栓治療的有效性及安全性，本研究納入107例WUS患者，其中近30%的患者長期規(guī)律口服抗血小板藥物，與既往研究結(jié)論［7］一致。本研究結(jié)果顯示，APT組合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、有腦梗死史者占比、血糖、PVWM評(píng)分、DWM評(píng)分高于非APT組。提示發(fā)病前接受APT的患者合并高血壓、糖尿病的比例較高，血糖控制不佳，PVWM、DWM等影像學(xué)表現(xiàn)更為明顯。

本研究結(jié)果顯示，治療后90 d，APT組臨床療效優(yōu)于非APT組，預(yù)后良好率高于非APT組。既往研究顯示，調(diào)整年齡和基線NIHSS評(píng)分后，與發(fā)病前未接受APT的急性缺血性腦卒中患者比較，發(fā)病前接受APT的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的預(yù)后較差，sICH發(fā)生率較高［15-16］，這可能與發(fā)病前接受APT的急性缺血性腦卒中患者血管危險(xiǎn)因素多有關(guān)［17］。一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，調(diào)整年齡和病情嚴(yán)重程度后，發(fā)病前是否接受APT與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能無關(guān)［18］。這些矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由于研究對(duì)象的臨床特征和/或針對(duì)不同的基線因子進(jìn)行調(diào)整所致。目前，除《歐洲卒中組織（ESO）指南：急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療》［19］將發(fā)病前APT稱為低安全性的“warning sign”外，最新指南并未將發(fā)病前APT作為靜脈溶栓治療的禁忌證。

目前，關(guān)于靜脈溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚不明確。既往研究顯示，血管再通是sICH發(fā)生發(fā)展的必需條件［20］。因此，靜脈溶栓治療后血管再灌注導(dǎo)致了sICH發(fā)生率增加。研究表明，缺血后再灌注導(dǎo)致的自由基活化、神經(jīng)炎癥反應(yīng)激活是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制之一。腦組織缺血產(chǎn)生的高濃度活性氧能夠促進(jìn)谷氨酸的釋放和導(dǎo)致鈣超載，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，同時(shí)能激活黏附分子、促進(jìn)白細(xì)胞浸潤和釋放多種細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡［21］。高濃度活性氧可以通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、介導(dǎo)血腦屏障損傷、擴(kuò)大梗死體積、激活神經(jīng)炎癥、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等途徑而參與sICH的發(fā)生［22］。此外，MMP-9作為血管生成過程中的重塑因子在基底層Ⅳ型膠原的破壞中發(fā)揮著重要作用，而基底層破壞可導(dǎo)致大分子物質(zhì)滲入腦間質(zhì)，由此產(chǎn)生的離子梯度可誘發(fā)間質(zhì)水腫，稱為血管源性水腫。血管源性水腫可導(dǎo)致鄰近組織病變，且有很高的出血風(fēng)險(xiǎn)［23］。除了再灌注損傷外，缺血性腦卒中還可引起梗死部位周圍血管血液滯留，在溶栓后造成病灶周圍已壞死小血管破裂而出現(xiàn)片狀或斑點(diǎn)狀滲血［24］。新建側(cè)支循環(huán)的血管壁發(fā)育不全也是出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制之一［25］。

本研究結(jié)果顯示，兩組sICH、ICH、總不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與WAKE-UP試驗(yàn)［26］結(jié)果相同，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，發(fā)病前接受與不接受APT的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后sICH和出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TSIVGOULIS等［6］采用傾向性評(píng)分匹配法調(diào)整了組間的不均衡情況，結(jié)果顯示，發(fā)病前接受雙重抗血小板治療（dual anti-platelet therapy，DAPP）與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后ICH發(fā)生率和3個(gè)月死亡率無關(guān)。DIEDLER等［13］分析了2002—2007年卒中治療安全實(shí)施-國際卒中溶栓治療注冊(cè)研究（safe implementation of treatments in stroke-international stroke thrombolysis register，SITS-ISTR）中11 865例急性缺血性腦卒中患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，發(fā)病前接受與未接受APT的患者靜脈溶栓治療后3個(gè)月死亡率和神經(jīng)功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，調(diào)整了潛在混雜因素后，發(fā)病前接受APT與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后sICH發(fā)生率、3個(gè)月死亡率、3個(gè)月預(yù)后良好率無關(guān)［27］。相反的是，ENCHANTED試驗(yàn)結(jié)果顯示，發(fā)病前接受APT的急性缺血性腦卒中患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA與較高的sICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［15］，然而該試驗(yàn)缺乏抗血小板藥物的劑量、類型（雙抗與單抗）和持續(xù)時(shí)間的信息。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析共納入19項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，發(fā)病前接受DAPP的患者較未接受DAPP的患者靜脈溶栓治療后腦出血的概率更高［28］，但該研究納入的文獻(xiàn)均為回顧性研究，且存在較高異質(zhì)性。

綜上所述，發(fā)病前APT可改善WUS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能，提高臨床療效，改善預(yù)后，且未增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，發(fā)病前接受APT的WUS患者不應(yīng)放棄靜脈溶栓治療。本研究尚存在一定局限性：首先，樣本量較小，且為單中心研究，建議今后擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證本研究結(jié)論的可靠性。同時(shí)本研究發(fā)病前接受DAPP的患者數(shù)量較少，無法驗(yàn)證DAPP對(duì)靜脈溶栓治療安全性和有效性的潛在影響。

作者貢獻(xiàn)：龐萌進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王炎強(qiáng)、耿建紅進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李夢馨進(jìn)行資料收集，論文撰寫；王剛、張曉俊進(jìn)行資料整理；李夢馨、王彬進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。