不同組織學(xué)分級原發(fā)性軟骨肉瘤臨床分析

趙靜靜 甄俊平 張志紅 李彤彤 徐 陽 井 清 王文暉 朱佳紅

軟骨肉瘤(chondrosarcoma,CHS)是臨床工作中一種常見的骨腫瘤,在成人惡性骨腫瘤中居首位。根據(jù)是否繼發(fā)于原有的良性腫瘤如內(nèi)生軟骨瘤或骨軟骨瘤,分為原發(fā)性和繼發(fā)性,大約90%的軟骨肉瘤是原發(fā)性。根據(jù)腫瘤細胞數(shù)量及細胞分化程度,分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級[1]。低級別軟骨肉瘤(Ⅰ級)侵襲性較小;而中高級別(Ⅱ～Ⅲ級)軟骨肉瘤侵襲性大,通常會導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。準(zhǔn)確的術(shù)前組織學(xué)分級與其治療方案及預(yù)后密切相關(guān)[3]。由于原發(fā)性軟骨肉瘤的異質(zhì)性,病理學(xué)診斷對于其組織學(xué)分級判定標(biāo)準(zhǔn)多有爭論,而影像學(xué)診斷易受影像醫(yī)師個人主觀經(jīng)驗判斷的影響,臨床上對于該腫瘤組織學(xué)分級的診斷仍非常具有挑戰(zhàn)性。目前,常采用臨床、影像及病理組織學(xué)相結(jié)合的綜合方法判斷原發(fā)性軟骨肉瘤組織學(xué)分級[4]。識別不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤的表現(xiàn)譜有助于改善患者評估,對優(yōu)化臨床診療至關(guān)重要。本研究旨在通過比較不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤臨床、影像及病理組織學(xué)特征,提高臨床醫(yī)師對不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤的認知,促進原發(fā)性軟骨肉瘤的規(guī)范化診療。

資料與方法

1.研究對象:回顧性收集2015年1月～2022年6月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的67例原發(fā)性軟骨肉瘤患者的有效數(shù)據(jù),根據(jù)病理分級分為低級別組(n=29),中高級別組(n=38),對兩組臨床、影像及病理組織學(xué)特征進行統(tǒng)計分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①首診原發(fā)性軟骨肉瘤患者;②影像檢查及病理診斷前未進行任何治療;③影像檢查后 2 周內(nèi)穿刺或切開活檢,進行病理組織學(xué)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)或其他特殊亞型的患者;②患者影像圖像模糊或存在偽影,嚴(yán)重影響分析;③術(shù)后未經(jīng)病理證實的患者。該研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批通過[倫理學(xué)審批號:(2022)YX第(101)號]。

2.資料收集:根據(jù)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、發(fā)病位置、腫瘤體積、組織學(xué)分級及免疫組織化學(xué)檢測等相關(guān)資料。所有患者影像數(shù)據(jù)傳至PACS系統(tǒng),在未知組織學(xué)分級情況下,由兩名擅長骨與關(guān)節(jié)影像診斷醫(yī)師對影像特征進行獨立分析,如果意見不統(tǒng)一,需由高級職稱醫(yī)師重閱協(xié)商后決定。觀察分析影像學(xué)特征,包括軟組織腫塊、骨質(zhì)破壞、骨髓或軟組織水腫、骨皮質(zhì)增厚、骨膨脹、骨膜反應(yīng)及腫瘤最大徑等。

3.分組方法:使用二分類或多分類變量,例如將年齡分為≤30歲、31～60歲及≥61歲3個組,根據(jù)腫瘤發(fā)生部位分為四肢骨(股骨、肱骨、脛骨、腓骨、跖骨、掌骨)、胸壁骨(肋、胸骨、肩胛骨、鎖骨)及中軸骨(骨盆、脊柱)3個組,根據(jù)腫瘤體積分為≤100cm3、101～500cm3、501～1000cm3、≥1001cm34個組,根據(jù)腫瘤最大徑分為≤8cm及>8cm 兩個組,根據(jù)ki-67染色細胞的百分?jǐn)?shù)分為低表達(<10%)組和高表達(≥10%)組。

4.統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗;線性相關(guān)性或趨勢檢驗采用Pearson相關(guān)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料:67例原發(fā)性軟骨肉瘤患者的主要臨床癥狀為局部疼痛、可觸及腫塊,部分患者病灶處局部功能障礙,6例在腫瘤發(fā)生部位有外傷史,2例在體檢時偶然發(fā)現(xiàn),3 例因病理性骨折就診。按照組織學(xué)分級分為低級別29例,中高級別38例。男女性別比為1∶1.09,低級別組以女性多見(58.6%),中高級別組則以男性多見(52.6%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.093,P=0.761)。年齡范圍為11～82歲,按年齡組進行分析,≤30歲8例,31～60歲42例,≥61歲17例,低級別組與中高級別組均以31～60歲占多數(shù),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.206,P=0.902)。腫瘤位于四肢骨37例,胸壁骨13例,中軸骨17例,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.412,P=0.041);其中股骨19例,骨盆11例,肋骨(胸骨)8例,肱骨7例,脊柱6例,脛骨5例,腓骨4例,肩胛骨4例,鎖骨、跖骨及掌骨各1例。低級別組29例:部位為股骨11例,骨盆2例,肋骨(胸骨)3例,肱骨4例,中軸骨(脊柱)3例,脛骨2例,腓骨3例,掌骨1例;中高級別組38例:部位股骨8例,骨盆9例,肋骨(胸骨)5例,肱骨3例,脊柱3例,脛骨3例,腓骨1例,肩胛骨4例,鎖骨及掌骨各1例;低級別組發(fā)病部位以股骨多見(37.9%),中高級別組則以骨盆多見(23.7%)。腫瘤體積≤100cm320 例,101～500cm330 例,501～1000cm313 例,≥1001cm34 例,兩組均以101～500cm3占多數(shù),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.997,P=0.007),詳見表1。

表1 不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤一般資料比較[n(%)]

2.影像學(xué)特征:由表2可以看出,67例原發(fā)性軟骨肉瘤患者,軟組織腫塊49例,低級別組16例,中高級別組33例;骨質(zhì)破壞46例,低級別組15例,中高級別組31例;骨髓或軟組織水腫37例,低級別組9例,中高級別組28例;骨皮質(zhì)增厚32例,低級別組13例,中高級別組19例;骨膨脹27例,低級別組10例,中高級別組17例;骨膜反應(yīng)17例,低級別組6例,中高級別組11例;腫瘤最大經(jīng)≤8cm 31例,>8cm 36例,低級別組以≤8cm占多數(shù),中高級別組則以>8cm多見,軟組織腫塊、骨質(zhì)破壞及骨髓或軟組織水腫在不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤之間分布比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2分別為8.396、6.813、12.099;P<0.05),其余特征在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。高級別與低級別原發(fā)性軟骨肉瘤影像圖像詳見圖1和圖2。

圖1 低級別原發(fā)性軟骨肉瘤影像圖像患者,男性,55歲,左股骨低級別軟骨肉瘤。A.普通X線片顯示股骨遠端骨質(zhì)破壞;B～D.MR冠狀位T1WI、T2WI抑脂序列和軸位DWI序列,病灶周圍骨髓無水腫,周圍軟組織無明顯腫脹

圖2 高級別原發(fā)性軟骨肉瘤影像圖像患者,男性,32歲,左股骨高級別軟骨肉瘤。A.普通X線片顯示左股骨遠端彌漫性骨質(zhì)破壞,骨皮質(zhì)增厚,有骨膨脹及骨膜反應(yīng);B～D.MR 冠狀位T1WI、T2WI抑脂序列和軸位DWI序列,股骨遠端病灶大范圍異常信號伴周圍軟組織腫脹、骨髓及鄰近軟組織水腫

表2 不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤影像特征比較[n(%)]

3.病理組織學(xué)特征:67例原發(fā)性軟骨肉瘤患者中,36例病理免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,ki-67低表達22例,高表達14例,低級別與中高級別組ki-67表達情況比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.264,P=0.039)。異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)陰性13例,陽性23例,突變率為63.9%,低級別組突變率57.1%,中高級別組突變率68.2%;中高級別組突變率高于低級別組,但兩組突變率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.100,P=0.752)。將ki-67陽性細胞百分比與IDH1基因突變情況進行相關(guān)性分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.345,P=0.039),詳見表3。

表3 不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤病理組織學(xué)特征比較[n(%)]

討 論

原發(fā)性軟骨肉瘤對傳統(tǒng)放療和化療極不敏感,外科手術(shù)切除是其首選治療方法,但治療效果仍不理想[5, 6]。術(shù)前組織學(xué)分級影響其治療方案的選擇。對于中高級別原發(fā)性軟骨肉瘤患者病損內(nèi)切除復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率明顯高于廣泛性切除,而廣泛性切除創(chuàng)傷非常大,易導(dǎo)致患者出現(xiàn)功能障礙,致殘率高,生存率低。有文獻報道,原發(fā)性軟骨肉瘤初次切除后復(fù)發(fā)率在20%左右,約13%的復(fù)發(fā)病例的組織學(xué)分級高于原發(fā)腫瘤,需要二次手術(shù)進行更大范圍切除或者失去手術(shù)機會[7]。此外,原發(fā)性軟骨肉瘤的預(yù)后與組織學(xué)分級也有關(guān)系。據(jù)報道,原發(fā)性軟骨肉瘤Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級的5年生存率分別為82%～99%、63%～92%和5%～77%[8]。

1.一般情況:原發(fā)性軟骨肉瘤臨床表現(xiàn)各異,最常見的癥狀是局部間歇性疼痛和無明顯誘因出現(xiàn)腫塊,可有局部皮溫升高,患者多因疼痛加重、局部功能障礙就診。男女性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,在中年群體中發(fā)生率較高。腫瘤原發(fā)部位以股骨最常見,其次是骨盆和肋骨(胸骨)[7]。本研究發(fā)現(xiàn),中高級別原發(fā)性軟骨肉瘤多發(fā)生于胸壁骨及中軸骨,且腫瘤體積更大。這表明病變在胸壁骨及中軸骨的原發(fā)性軟骨肉瘤生物學(xué)行為比發(fā)生在四肢骨的腫瘤更激進,惡性程度更高[9]。

2.影像學(xué)表現(xiàn):不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤其生長方式不同,表現(xiàn)出不同的影像學(xué)特征。組織學(xué)級別越高,其侵襲性越明顯[10]。國外一項研究表明骨膨脹、骨膜反應(yīng)、軟組織腫塊及腫瘤最大徑在術(shù)前診斷低級別與高級別軟骨病變中比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。然而,本研究中軟組織腫塊、骨質(zhì)破壞、骨髓或軟組織水腫在不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤之間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而骨膨脹、骨皮質(zhì)增厚、骨膜反應(yīng)及腫瘤最大徑比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這與國外的研究結(jié)果不完全相符[11]?？赡苁怯捎跇颖玖坎煌?存在選擇誤差,導(dǎo)致結(jié)果不同。軟組織腫塊、骨質(zhì)破壞及骨髓或周圍軟組織水腫等征象多見于良惡性軟骨類腫瘤的鑒別,在原發(fā)性軟骨肉瘤組織學(xué)分級診斷方面可靠性需要未來多中心、大樣本量的研究予以進一步證實[12]。

3.病理組織學(xué)特征:IDH突變是軟骨肉瘤中最常見的基因突變類型,其突變可能與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),以膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤、急性髓系白血病最為常見[13,14]。近年來研究發(fā)現(xiàn),IDH突變可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarae, 2-HG),從而導(dǎo)致癌癥代謝物2-HG的積累[15]。據(jù)報道,50%～80%的軟骨肉瘤中存在IDH基因突變,IDH基因突變率隨腫瘤分級增加而升高[16,17]。本研究中原發(fā)性軟骨肉瘤IDH基因突變率為63.9%,低級別組與中高級別組IDH基因突變率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這與Lugowska等[18]的研究結(jié)果一致。因此,關(guān)于IDH基因突變與原發(fā)性軟骨肉瘤組織學(xué)分級的關(guān)系尚需進一步研究。

核蛋白ki-67是臨床病理檢查中被廣泛接受的細胞增殖標(biāo)志物,表達在細胞周期的G1、S、G2和M期,不表達在G0停滯期,其免疫組織化學(xué)染色的核表達經(jīng)常被用于評估腫瘤的惡性程度及患者預(yù)后[19,20]。ki-67高表達,代表腫瘤增殖越快,預(yù)示預(yù)后不良。臨床上ki-67已被證明與腫瘤組織學(xué)分級相關(guān)。本研究中ki-67達情況在不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,與以往文獻研究結(jié)論一致[21]。

此外,在膠質(zhì)瘤中IDH基因突變預(yù)示預(yù)后良好[22]。然而,關(guān)于IDH基因突變與原發(fā)性軟骨肉瘤患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確[23]。有研究發(fā)現(xiàn),IDH基因突變的原發(fā)性軟骨肉瘤異質(zhì)性更高,預(yù)后更差,5年生存率更低[18]。但也有研究發(fā)現(xiàn),IDH基因突變與原發(fā)性軟骨肉瘤患者總生存期之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[17]。值得注意的是,本研究中ki-67染色細胞百分?jǐn)?shù)與IDH基因突變呈現(xiàn)正相關(guān)趨勢,即IDH基因突變的腫瘤樣本中的ki-67表達程度多,這表明原發(fā)性軟骨肉瘤患者的臨床預(yù)后可能與伴隨IDH突變的高增殖率有關(guān),有待未來前瞻性、長期隨訪的研究進一步證實。

綜上所述,本研究證明了不同級別原發(fā)性軟骨肉瘤患者之間具有不同的特征,這些特征可以為原發(fā)性軟骨肉瘤術(shù)前準(zhǔn)確分級提供參考依據(jù),對軟骨肉瘤的臨床診治和科研有重要意義,值得進一步推廣。