近視發(fā)生和發(fā)展的遺傳學研究進展

馮卓堃 綜述 馬雅 金子兵 審校

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京市眼科研究所,北京100005

近年來,全球近視的發(fā)病率在不斷上升,截至2010年,世界近視患者高達19億余人,占世界人口的28.3%,預計截至2050年,世界上的近視人口將達到48億,占世界人口的49.8%,其中高度近視的人口可達9.38億,占世界人口的9.8%[1-2],將嚴重危害人們的視力健康。因此,近視的發(fā)生和發(fā)展及防控日漸成為社會關注的焦點。隨著研究不斷的開展,遺傳因素在近視疾病進展中的作用得到進一步證實和完善。

1 近視遺傳致病因素的流行病學證據(jù)

流行病學研究表明,近視的流行分布表現(xiàn)出明顯的地域差異。近視患者集中分布于東亞、東南亞等地,學齡期兒童中近視的患病率高達80%～90%[3]。中國臺灣地區(qū)16～18歲高中生的近視發(fā)病率高達74%～84%[4];新家坡9歲兒童的近視發(fā)病率為53.1%[5];韓國12～18歲兒童及青少年的近視發(fā)病率高達78%[6]。相反,非亞洲地區(qū)的未成年人近視發(fā)病率則相對較低:澳洲地區(qū)11歲兒童的近視發(fā)病率僅為11.9%[7];英國12～13歲兒童的近視患病率僅為17.7%[8]。

此外,近視的分布呈現(xiàn)家族聚集性。家系研究發(fā)現(xiàn),父母患近視可增加孩子罹患近視的風險,父母近視的兒童近視患病風險相較于父母未患近視的兒童高4～6倍[9]。研究表明,相較于沒有父母近視家族史的子女,有父母近視家族史的子女近視患病率更高,眼軸長度及眼球的等效球鏡度在近視的發(fā)展過程中變化更劇烈,近視進展速度更快[2,10-11]。子女的兒童時期,父母近視與子女近視進展表現(xiàn)出顯著的關聯(lián)性;子女成年時期,屈光狀態(tài)趨于穩(wěn)定,父母近視對其屈光狀態(tài)的影響尚存在爭議[2,12]。Morgan等[13]認為近視父母或可通過遺傳因素影響其子女在兒童時期的眼球正視化發(fā)育過程,從而導致近視的發(fā)生。

雙生子研究有助于控制研究過程中的環(huán)境因素和遺傳因素變量,從而更準確地揭示環(huán)境或基因?qū)暟l(fā)生和發(fā)展的影響。經(jīng)典的雙生子研究通過計算近視遺傳率來推斷遺傳因素在疾病發(fā)生過程中所起作用的占比。廣州雙生子眼病研究項目通過對納入的1 300對7～15歲雙生子進行研究發(fā)現(xiàn),多個近視相關表型如等效球鏡度、眼軸長度、角膜曲率、中心角膜厚度、眼壓、視盤直徑、前房深度等指標的遺傳率為0.6～0.9[14]。在丹麥一項包含114對雙生子的眼科研究也顯示,眼部屈光度、眼軸長度、角膜曲率半徑的遺傳率為0.89～0.94,前房深度及角膜厚度的遺傳率為0.88～0.94[15]。在澳洲的612對雙生子研究中,男、女眼部等效球鏡度的遺傳率分別為0.75和0.88,眼軸長度的遺傳率分別為0.94和0.92[16]。以上雙生子研究結(jié)果表明,遺傳因素在近視的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

2 近視發(fā)生和發(fā)展的遺傳因素

研究人員對不同國家地區(qū)、不同種族的近視群體、家系、雙生子進行遺傳學分析,在人類基因組上共發(fā)現(xiàn)25個近視易感位點,其中22個位點位于常染色體上,3個位于X性染色體上,以上位點均已納入在線人類孟德爾遺傳(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)數(shù)據(jù)庫。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)上百個候選致病基因,大部分候選基因位于25個遺傳位點之內(nèi),少量的候選基因定位于遺傳位點之外的區(qū)域。候選基因呈現(xiàn)出多樣化的遺傳模式,包括常染色體顯性遺傳模式(如TGIF、IGF1、VIPR2、COL1A1、SCO2、CTNND2、ZNF644、CCDC111、SLC39A5、P4HA2、BSG等)、常染色體隱形遺傳模式(如LRPAP1等)、X染色體連鎖遺傳模式(如OPN1LW、ARR3等),另有部分基因兼具多種遺傳模式(如PAX6)。部分致病基因已經(jīng)得到了功能性驗證,部分候選基因僅發(fā)現(xiàn)可能與近視發(fā)生發(fā)展相關聯(lián),其致病性尚未得到驗證或存在爭議(表1)。

表1 近視致病位點及候選基因

2.1 已驗證具有近視致病性的致病基因

ZNF644基因首次發(fā)現(xiàn)于2011年,Shi等[17]對一個中國高度近視家系的2位患者樣本進行全外顯子測序,發(fā)現(xiàn)ZNF644基因的A672G突變,并將其定位于MYP21(1p22.2)。在隨后的一系列研究中,研究人員在不同國家地區(qū)的患者樣本中檢測到了更多位于ZNF644基因上的突變位點,包括I587V、R680G、C699Y、39UTR+12 C>G、39UTR+592 G>A、C725T、A821T、A3833等[17-19]。2015年,Jiang等[20]對298例早發(fā)高度近視患者進行全外顯子掃描,分別在3個患病家系中檢測到ZNF644基因上3個可疑致病的新型突變c.2014A>G、c.2048G>C、c.2551G>C。2019年,Cai[21]等對于中國731例單純性高度近視患者進行基因型-表型的橫斷面研究分析,檢測到ZNF644基因新突變位點c.1399A>G、c.2659G>C、c.2627A>G、c.2608A>G、c.3266A>G、c.3261A>C、c.3966G>A,并觀察到ZNF644基因的突變可能與患者的屈光介質(zhì)異常的表型相關[21]。ZNF644表達于人體的胎盤、肝臟、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮層等組織中,作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控眼部組織的發(fā)育,可能與近視進展中眼球壁結(jié)構的改變相關[17]。在斑馬魚模型中,ZNF644作為G9a/H3K9me2介導的神經(jīng)元分化過程中基因沉默的一個共同調(diào)節(jié)因子,參與調(diào)控視網(wǎng)膜分化的關鍵步驟,例如視網(wǎng)膜增殖祖細胞的分化與轉(zhuǎn)化[22]。點突變Zfp644S673G及截斷突變Zfp644Δ8的模型小鼠可以成功模擬出眼軸增長的高度近視疾病表型,且始終保持視網(wǎng)膜形態(tài)及功能正常,該實驗成功驗證了ZNF644基因?qū)е路蔷C合征性高度近視的致病性[23]。

2013年,Aldahmesh等[24]在研究4個常染色體隱性遺傳模式的高度近視同源家系時,發(fā)現(xiàn)遺傳位點MYP23上LRPAP1基因的純合突變可能與高度近視的發(fā)病相關。在后續(xù)的研究中,研究人員在該基因上先后發(fā)現(xiàn)更多的純合突變位點,包括c.199delC、c.863_864del及c.199delC[20,25]。Magliyah等[26]對12名LRPAP1基因純合突變陽性的早發(fā)型高度近視患者的進行3～6年隨訪的隊列研究,發(fā)現(xiàn)該基因突變可導致早發(fā)型高度近視且易在兒童時期發(fā)生孔源性視網(wǎng)膜脫離及增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。LRPAP1基因表達LRP1的伴侶蛋白,可通過影響轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)的活性調(diào)控鞏膜細胞外基質(zhì)的增生和眼球的發(fā)育[24]。有研究團隊在高度近視個體中觀察到LRP1缺乏、TGF-β活性上調(diào)的現(xiàn)象,后者與鞏膜重塑及馬凡綜合征導致高度近視相關[24]。在LRP1缺乏小鼠模型中,TGF-β水平可上調(diào)至正常水平的2倍[24]。血管壁中的TGF-β信號通路激活,LRP1可作為增生和抗增生信號的整合因子,參與馬凡綜合征和動脈粥樣硬化的發(fā)病[27]。

2014年,Guo等[28]對一個高度近視家系進行測序,發(fā)現(xiàn)位于MYP24位點SLC39A5基因一個雜合無義突變c.141C>G。研究表明該基因突變位點同樣出現(xiàn)于散發(fā)性高度近視的患者樣本中,并揭示了SLC39A5基因一系列新的突變位點c.911T>C、c.860C>T、c.956G>C、c.250C>T、c.178C>T、c.500A>G、c.1117C>T、c.1121G>C.1155G>A、c.1334T>C、c.1327C>T、c.1495C>T、c.1580C>T、c.726dupA[21,28-30]。基因型-表型分析證明SLC39A5基因突變或與患者的眼軸增長相關[21]。SLC39A5基因編碼鋅轉(zhuǎn)運蛋白,該基因突變可通過影響鋅轉(zhuǎn)運蛋白的正常表達而干擾BMP/TGF-β通路,進而影響鞏膜細胞外基質(zhì)的發(fā)育,參與高度近視的發(fā)生[28]。

P4HA2基因位于5q31.1的位點MYP25上。2015年,研究人員在一項對于中國高度近視家系連鎖分析及全外顯子測序的研究中發(fā)現(xiàn)P4HA2的雜合錯義致病性突變位點c.871G>A[31]。在后續(xù)的Sanger測序驗證中,又發(fā)現(xiàn)了P4HA2基因其他4種新型突變位點,包括1例移碼突變c.1349_1350delGT,1例無義突變c.1327A>G,以及2例錯義突變c.419A>G、c.448A>G[31]。Napolitano等[32]對一個中國高度近視家系的近視患者進行全外顯子測序,發(fā)現(xiàn)P4HA2基因的新型突變位點c.1147A>G,并提出該突變位點可能與輕中度近視相關。P4HA2基因編碼脯氨酰4-羥化酶Ⅱ型α-多肽,表達于2月齡正常小鼠的視錐的內(nèi)外節(jié)、視網(wǎng)膜內(nèi)外叢狀層、睫狀體基質(zhì)層、角膜的后彈力層和Bowman層[32]。非綜合性高度近視家系突變病例中檢測到的p4ha2蛋白表達水平較正常對照明顯降低[31]。此外,體外實驗發(fā)現(xiàn),P4HA2的mRNA和蛋白表達水平在P4HA2基因突變的成纖維細胞中表達水平降低,影響Ⅳ型膠原的羥基化并在細胞質(zhì)中沉積,因此推斷P4HA2基因突變可導致鞏膜膠原數(shù)量及結(jié)構的改變,引起眼軸的增長,從而導致近視的發(fā)生[32]。該觀點在2019年的一項研究中得到補充性驗證,Cai等[21]研究新發(fā)現(xiàn)P4HA2基因上的3個突變位點G296W、D128N和184delH,并觀察到P4HA2基因突變與患者眼軸增長的表型相關。

2017年,Jin等[33]應用全外顯子測序技術對18個早發(fā)型高度近視家系進行研究,這些家系中先證者父母均為正視眼;測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)BSG基因上的新生突變c.889G>A,并在后續(xù)1 040例散發(fā)性高度近視患者的樣本掃描結(jié)果中另發(fā)現(xiàn)BSG基因上的3個新型突變位點c.205C>T、c.415+1G>A、c.661C>T。BSG基因編碼Basigin蛋白,Basigin蛋白是一種光感受器特異性跨膜蛋白,在調(diào)節(jié)視桿細胞源性視錐細胞生長因子與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的結(jié)合中起重要作用,有助于增加葡萄糖流入視錐細胞光感受器,與視網(wǎng)膜的發(fā)育及功能相關。功能性試驗表明,BSG基因雜合突變(c.901G>A)模型小鼠可成功模擬出眼軸增長的疾病表型[33]。隨后,Cai等[21]新發(fā)現(xiàn)4個BSG基因突變點c.385C>T、c.70G>A、c.109G>A、c.665G>A,并根據(jù)患者的基因型-表型統(tǒng)計分析得出這些突變或與患者的眼軸增長相關。

2.2 近視致病性待驗證的候選基因

Bartsocas等[34]于1981年在一個希臘近視家系中首次發(fā)現(xiàn)近視相關的遺傳位點——MYP1,揭示了MYP1的伴X染色體遺傳模式。隨后,Schwartz等[35]在對丹麥近視家系的連鎖分析研究中將MYP1位點定位于Xq28。2014年,Gardner等[36]通過對22個伴有中度到高度近視癥狀的視錐細胞功能不良家系進行研究,揭示了位于MYP1位點上OPN1LW基因的可疑突變位點及單倍型,認為該基因與感光細胞的發(fā)育及視色素的表達相關。隨后,Li等[37]應用基因測序技術分別在3個X染色體連鎖遺傳的高度近視家系中發(fā)現(xiàn)2種OPN1LW基因變異,包括1種LVAVA單倍型和1個新發(fā)現(xiàn)的移碼突變c.617_620dup,p.Phe208Argfs*51;其中LAVA單倍型符合家系共分離,且上述基因突變均未發(fā)現(xiàn)于健康對照樣本中。研究認為OPN1LW基因的LAVA單倍型可能與單純性高度近視的發(fā)病有關,該基因上的突變可導致非綜合征性近視或綜合征性近視[45]。OPN1LW基因編碼長波敏感性視色素,參與視覺感知、光傳導等生理活動,該基因的突變會導致機體視色素基因轉(zhuǎn)錄本水平的下降,是高度近視的候選基因之一[38]。

Young等[39]于1998年發(fā)現(xiàn)MYP2,該位點呈常染色體顯性遺傳,對高度近視家系進行連鎖分析并將其定位于18p11.31。2003年,Lam等[40]對高度近視患者樣本進行測序分析時提出TGIF基因可能是MYP2上導致高度近視的候選基因之一。為了驗證TGIF的致病性,Ahmed等[41]對212例克什米爾高度近視患者及239例健康對照者的DNA樣本進行測序分析,發(fā)現(xiàn)TGIF1基因上2個錯義突變位點(g.45536C>T和g.45537C>T)與高度近視發(fā)病相關,并預測該突變可導致其翻譯蛋白——TGF-β誘導因子的結(jié)構與功能發(fā)生變異,進而影響TGF-β信號通路而影響眼部發(fā)育。然而,TGIF作為高度近視候選基因的結(jié)論仍存在爭議,例如Scavello等[42]對中國和北歐等7個近視家系進行TGIF基因測序,并未發(fā)現(xiàn)與疾病表型關聯(lián)的突變;同時,逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應結(jié)果表明TGIF基因在眼部組織及非眼部組織中均有表達。因此,TGIF基因突變是否對近視的發(fā)病起到關鍵性作用,仍需進一步研究證實。

Young等[43]對一個德國/意大利近視家系進行連鎖分析,發(fā)現(xiàn)一個新的近視相關突變位點MYP3,該位點符合常染色體顯性遺傳,位于12q21-23。隨后,研究人員通過全基因組關聯(lián)研究在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)了若干可疑單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism,SNP)位點,包括rs10860860、rs2946834、rs6214、rs12423791,其中rs12423791被認為與超高度近視的發(fā)病相關[44-45]。IGF1編碼Ⅰ型胰島素樣生長因子,既往研究報道該基因的變異與糖尿病視網(wǎng)膜疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病及年齡相關性黃斑變性的易感性相關。研究發(fā)現(xiàn),形覺剝奪性近視豚鼠鞏膜中IGF1、STAT3、MMP2基因的表達增加,且隨形覺剝奪的時間增加而愈加顯著,推測IGF1/STAT3通路介導調(diào)節(jié)MMP2的過表達可能促使近視的發(fā)生[46]。然而,對于IGF1候選基因的致病性,仍存在很大爭議。有研究顯示,IGF1處的3個SNP位點rs6214、rs1242379、rs5742632與高度近視未出現(xiàn)明顯關聯(lián)[47-48]。此外,Cheng等[49]對中國近視兒童進行病例對照關聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)IGF1的多態(tài)性位點rs2162679與近視相關,認為該位點可能是近視的保護因素。

Naiglin等[50]對不同地區(qū)的近視家系進行連鎖分析,發(fā)現(xiàn)首次將MYP4位點定位于7q36,并符合常染色體顯性遺傳特點。后續(xù)研究中通過對不同人群及近視家系的連鎖分析發(fā)現(xiàn)位于7號染色體上的另一個致病位點7p15[51]。隨后,國際人類基因組組織批準將MYP4更換為MYP17基因位點。2013年,Yiu等[52]對中國高度近視患者進行病例對照關聯(lián)分析,首次發(fā)現(xiàn)MYP17上的VIPR2基因與高度近視的相關性,還發(fā)現(xiàn)SNP位點rs2071625與單倍型窗口rs2071623-rs2071625-rs2730220-rs885863的GGGG單倍型同為近視發(fā)生的保護因素,而GAGA單倍型為近視患病的風險因素。同年,Shi等[53]通過基因組meta分析發(fā)現(xiàn)位于MYP4位點上的VIPR2和STNB1基因與患者的發(fā)病存在顯著相關性,且經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應證實這2種基因在視網(wǎng)膜組織和脾臟組織中均有表達,進一步揭示了這2種基因的潛在致病性。VIPR2基因編碼Ⅱ型血管活性腸肽受體,可表達于視網(wǎng)膜無長突細胞中,與形覺剝奪性近視發(fā)病相關;而STNB1基因編碼外周膜蛋白,是ABCA1結(jié)合蛋白之一,可通過調(diào)節(jié)人體膽固醇的代謝影響眼病的發(fā)生和發(fā)展。隨后的多項針對中國近視受試者的關聯(lián)分析證實了VIPR2和STNB1基因與高度近視相關,并識別出更多的候選位點如STNB1上SNP位點rs7839488,VIPR2基因的SNP位點RS885863[54-56]。

2003年,Paluru等[57]發(fā)現(xiàn)了高度近視致病位點MYP5,定位于17q21-q22,呈常染色體顯性遺傳模式,并認為位于這一區(qū)域的COL1A1基因可能與高度近視的發(fā)病相關。COL1A1基因編碼Ⅰ型膠原蛋白的α鏈,廣泛表達于人類的鞏膜、皮膚、肌腱、骨骼組織中,該基因的突變可造成許多綜合征性疾病如Stickler綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Marfan綜合征等。COL1A1基因的突變可導致鞏膜組織的變薄,從而導致高度近視的疾病表型。2007年,Inamori等[58]應用病例對照關聯(lián)分析技術研究日本高度近視患者人群,發(fā)現(xiàn)COL1A1基因上的3個SNP位點與高度近視的發(fā)病高度相關,即rs2075555、rs2269336和 rs1107946。但類似的關聯(lián)分析方法研究亞洲其他地區(qū)的高度近視人群時,并未發(fā)現(xiàn)支持COL1A1基因致病性的證據(jù)[59]。因此,COL1A1的致病性仍存在爭議,有待進一步論證。

Stambolian等[60]對44個美國阿拉斯加猶太裔近視家系進行連鎖分析,發(fā)現(xiàn)22q12位點MYP6可能與輕中度近視的發(fā)病相關。2013年,研究者在對一個美國高度近視家系患者進行外顯子測序時發(fā)現(xiàn)位于MYP6處的SCO2基因突變c.418G>A、c.776C>T、c.341G>A和c.157C>T,其中c.157C>T與高度近視的發(fā)病相關[61]。SCO2基因編碼的銅代謝蛋白,一方面通過影響線粒體細胞色素C氧化而調(diào)控ATP的生成,另一方面通過影響銅代謝而調(diào)控鞏膜壁的彈性。機體的銅含量過低會導致眼球鞏膜壁彈性增加,可引發(fā)光感受器功能下降及近視等疾病[61]。研究證實,SCO2可表達于小鼠的視網(wǎng)膜,視網(wǎng)膜色素上皮及鞏膜組織中,并且高度近視模型小鼠的眼球組織中SCO2基因的mRNA水平較正常小鼠顯著降低,推測SCO2基因突變與高度近視相關[61]。但關于SCO2基因的近視致病性,國際上仍存在爭議。2015年,Piekutowska-Abramczuk等[62]在對攜帶SCO2基因突變E140K的35例受試者(包括1例純合突變的嬰兒)進行相關的視光學檢測,并未發(fā)現(xiàn)高度近視表型;該研究同時對雜合、復合雜合、純合的E129K模型小鼠(用于模擬人類基因突變E140K)進行光學測量,也并未發(fā)現(xiàn)相關的眼軸增長等高度近視的表現(xiàn)。統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)該突變在正常人群(1∶147,95%置信區(qū)間:0.45～1.04)及高度近視患者中的攜帶率(1∶103,95%置信區(qū)間:0.44～2.09)并無統(tǒng)計學差異。因此,SCO2是否可以作為候選基因仍有待進一步證實。

Hammond等[63]對異卵雙胞胎進行全基因組連鎖分析,發(fā)現(xiàn)MYP7位點,進一步將遺傳位點定位至11p13,并預測在該位點上的PAX6基因與眼部屈光發(fā)育相關。PAX6編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,在調(diào)節(jié)機體的生長和眼發(fā)育方面起重要作用,該基因的部分位點突變可導致眼部發(fā)育的嚴重異常如虹膜缺如等疾病[64]。相關研究表明,PAX6通過影響下游相關蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄而促進高度近視的發(fā)生[64]。隨后,研究者對不同地區(qū)的近視人群進行研究,在PAX6基因上發(fā)現(xiàn)了許多與高度近視發(fā)病相關的SNP和基因突變位點,包括rs3026390、rs3026393、單倍型rs2071754-rs3026393-rs1506-rs12421026,以及突變位點1410delC、Arg240Stop、Glu93Stop、Pro346Ala[65-67]。2015年,Kanemaki等[68]對日本高度近視人群的病例對照關聯(lián)性研究顯示,PAX6基因上存在5個可疑的SNP位點rs662702、rs3026393、rs644242、rs3026390、rs667773,但是其與高度近視未顯著相關。

Lam等[69]對3個來自中國香港的呈常染色體顯性遺傳的高度近視家系進行連鎖分析發(fā)現(xiàn),位點5p15.33-5p15.2(MYP16)可能與高度近視相關,并在該區(qū)域內(nèi)篩選出5個候選基因,分別是IRX1、IRX2、POLS、CCT5、CTNND2。CTNND2基因編碼粘著連接相關蛋白,可與多個轉(zhuǎn)錄因子如Pax6、E2F1、Hes1等相互作用,從而影響大腦、眼部的發(fā)育以及調(diào)控腫瘤的形成[71]。Li等[70]發(fā)現(xiàn)位于CTNND2基因上的SNP位點rs12716080、rs6885224、rs1479617與高度近視明顯相關。然而,2011年,Lu等[71]提出CTNND2基因的rs6885224位點可一定程度上抑制了近視的發(fā)生,rs12716080位點則與高度近視并無明顯關聯(lián)。因此,CTNND基因的致病性還需更多的研究數(shù)據(jù)支撐。

Zhao等[72]應用外顯子測序技術對中國一個常染色體顯性高度近視家系進行遺傳學研究,發(fā)現(xiàn)4q35.1(MYP22)處CCDC111基因上的一個致病突變c.C265T。CCDC111基因編碼PrimPol,該蛋白作為一種原酶聚合酶,在真核生物的細胞核和線粒體復制過程中參與損傷旁路;CDCC111廣泛表達于角膜上皮細胞、脈絡膜黑色素細胞、鞏膜成纖維細胞、視網(wǎng)膜上皮細胞、Müller細胞以及晶狀體上皮細胞[72]。Keen等[73]研究發(fā)現(xiàn),CCDC111基因的突變C265T會影響DNA聚合酶和引物酶的活性,導致相應DNA與核苷酸的親和力下降,細胞活性和復制叉的活性減弱,從而影響基因功能。2019年,Cai等[21]研究發(fā)現(xiàn)CDCC111基因上新型的移碼突變c.389_390insG,并通過基因型-表型分析提出CDCC111處的突變可能與眼軸的增長相關。

Xiao等[74]對一個高度近視家系中的3例女性患者進行基因測序及連鎖分析,發(fā)現(xiàn)位于X染色體(Xp11.1-Xq13.3)上的突變區(qū)域MYP26與近視高度相關,并檢測出該位點上ARR3基因的雜合突變c.893C>A,該突變符合家系共分離并預測具有致病性;該研究還在另外2個高度近視家系中發(fā)現(xiàn)ARR3基因的2個新型致病突變c.298C>T和c.239T>C,以上突變均可導致女性患者發(fā)生高度近視,而攜帶該突變的男性患者不發(fā)病,是一種獨特的X連鎖遺傳模式。Liu等[30]對67例土家族早發(fā)型高度近視先證者進行基因測序研究,發(fā)現(xiàn)ARR3基因上2個新的可疑致病性位點:錯義突變p.Asp34His和剪切位點變異c.989+1G>A。AAR3基因翻譯表達視錐蛋白,在視網(wǎng)膜上特異性表達,參與視錐信號特異性傳導通路。早在2003年,就有研究揭示視錐蛋白可參與光依賴性傳導通路,與人眼的明暗適應相關,是視錐細胞營養(yǎng)不良的致病基因之一[75]。Xiao等[74]在Arr4敲除小鼠模型(模擬人類ARR3基因變異)中發(fā)現(xiàn),成年模型鼠可表現(xiàn)出視錐細胞營養(yǎng)不良的表型,然而該疾病表型在雌雄個體中并無顯著差異;后續(xù)分析系由于小鼠和人體的基因差異導致表型差異。ARR3基因的近視致病性仍需更深入的探索。

3 遺傳-環(huán)境因素相互作用對近視發(fā)生發(fā)展的影響

盡管既往研究揭示了大量的近視致病位點及候選基因,然而單一的遺傳因素并不能完全解釋近視的家族聚集性及地方分布差異等流行病學特征,更不適用于闡述近50年來全球近視爆發(fā)性的流行趨勢。因此,研究者將目光聚焦于環(huán)境-遺傳交互作用對近視發(fā)生發(fā)展的影響。

Chen等[76]研究發(fā)現(xiàn),環(huán)境誘導的雛雞近視模型在近視的易感性上具有明顯的遺傳特征,提出遺傳-環(huán)境相互作用對近視的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。2015年,Tkatchenko等[77]在形覺剝奪誘導的近視猴子模型中發(fā)現(xiàn),APLP2基因存在差異表達,并證實該基因通過調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜無長突細胞的功能來調(diào)節(jié)屈光眼的發(fā)育,從而參與近視的發(fā)生和發(fā)展。

人群研究也證實了遺傳-環(huán)境因素在近視發(fā)生和發(fā)展中的作用。全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),近視患者APLP2基因的啟動子區(qū)域存在大量與屈光不正高度相關的SNP位點,且該部分患者的近視程度與閱讀時間及年齡因素具有關聯(lián)性;即在相同的APLP2基因變異背景人群中,閱讀時間較長隊列人群的近視程度與閱讀時長較短隊列的差異隨著年齡的增長而增大[77]。此外,其他環(huán)境因素如個體的戶外活動時間、教育水平也可影響近視的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)同樣的致病基因背景下,教育水平較高的人群相比于教育水平較低的人群近視候選SNP位點的關聯(lián)性更強,患近視的風險更大[78]。近距工作時間可影響部分候選變異位點的遺傳致病風險[79]。閱讀時間及戶外活動時間與遺傳因素共同參與近視的發(fā)生,且基因-環(huán)境交互作用對近視的影響高于獨立的遺傳因素與環(huán)境因素的總和[80]。

以上動物實驗和人群研究的結(jié)果表明,遺傳因素和環(huán)境因素均參與近視易感性的調(diào)控,且二者存在相互作用,共同影響近視疾病的發(fā)生和發(fā)展。

4 討論

近視研究在遺傳學領域取得了較大的進展。然而,考慮到客觀因素的限制,近視的遺傳研究當前仍面臨著眾多挑戰(zhàn)。首先,目前仍有許多致病基因或位點未被識別,隨著后續(xù)研究對病例樣本的不斷補充,以及基因測序通量及測序深度的不斷提高,這一問題將逐漸得到解決;其次,部分候選基因的致病性仍存在爭議,其具體的分子生物學致病機制并未明確,未來應在細胞或動物水平建立相應基因位點的研究模型,作為探究候選基因致病作用的突破口;最后,部分候選基因間的病理作用存在交叉,共同影響高度近視的發(fā)病和進展,因此,建立完善的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡將有助于我們探究基因間的相互聯(lián)系,準確評估基因在疾病中發(fā)揮的作用?，F(xiàn)有對近視遺傳學致病因素的探索對近視的診斷及預防具有十分重要的指導意義,遺傳學領域科學技術的革新為高度近視的基因篩查帶來了許多新的進展。此外,調(diào)整環(huán)境因素如增加學齡兒童的戶外活動、改善教育模式從而緩解學生課業(yè)負擔,是預防和控制近視行之有效的方法。隨著研究的不斷深入,近視的預防和控制也將取得長足的進步。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突