人外周血脂質(zhì)水平和炎癥指標與原發(fā)性開角型青光眼的關(guān)聯(lián)性

孫亞茹 劉慶平 張銘志

汕頭大學(xué)·香港中文大學(xué)聯(lián)合汕頭國際眼科中心,汕頭 515000

青光眼是一種多因素誘發(fā)的進行性視神經(jīng)病變,是世界上常見的不可逆性致盲眼病[1],預(yù)計到2040年全球?qū)⒂?.12億青光眼患者,青光眼總患病率將達到3.54%[2]。原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)是常見的青光眼類型,是一種慢性、進行性、伴有特征性視盤和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層形態(tài)學(xué)改變且不伴有其他眼病或先天異常的視神經(jīng)病變。該病變與進行性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cells,RGCs)死亡有關(guān)[3]。高眼壓是POAG的主要危險因素,降低眼壓可以控制POAG的發(fā)生和發(fā)展[4]。然而,POAG確切的發(fā)病機制仍不清楚,可能存在其他潛在的危險因素。研究表明血脂代謝異常與POAG有關(guān)[5]。Mohammad等[6]對伊朗40例POAG患者和40位健康體檢者進行研究發(fā)現(xiàn),外周血總膽固醇(total cholesterol,TC)和總甘油三酯(total triglycerides,TG)水平與POAG患病相關(guān)。唐冰花等[7]對中國80例POAG患者和80位健康體檢者進行研究發(fā)現(xiàn),POAG患者外周血TG水平顯著高于健康體檢者,高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)顯著低于健康體檢者。Modrzejewska等[8]對比波蘭56例POAG患者和54例年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者也發(fā)現(xiàn),與白內(nèi)障患者相比,POAG患者HDL顯著降低,低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)顯著升高。近幾年的研究表明,炎癥反應(yīng)也是POAG潛在的危險因素[9-10]。研究發(fā)現(xiàn),POAG患者結(jié)膜內(nèi)炎癥細胞數(shù)量明顯高于非青光眼患者[11]。同時,也有證據(jù)表明,POAG患者的小梁網(wǎng)組織中存在炎癥反應(yīng)[12]。炎癥反應(yīng)指標C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等已被證實在原發(fā)性閉角型青光眼、特發(fā)性急性前葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性、視神經(jīng)炎、假性剝脫綜合征和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼部疾病中具有作為生物標志物和預(yù)測因子的潛在作用[13-19]。但是這些炎癥指標與POAG之間相關(guān)性的研究較少。本研究擬探討人外周血脂質(zhì)水平和炎癥指標與POAG發(fā)生和發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用病例對照研究方法,納入2016年1月至2022年3月于汕頭大學(xué)·香港中文大學(xué)聯(lián)合汕頭國際眼科中心確診為POAG的患者86例86眼作為POAG組,納入同期年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)相匹配的年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者86例86眼作為對照組。POAG組中男50例50眼,女36例36眼;年齡43～87歲,平均(64.29±8.61)歲;平均BMI為(22.60±2.83)kg/m2。對照組中男43例43眼,女43例43眼;年齡46～88歲,平均(66.50±7.57)歲;平均BMI為(22.44±2.89)kg/m2。2個組間性別構(gòu)成比、年齡和BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.147,P=0.284;t=1.788,P=0.076;t=0.379,P=0.706)。POAG組眼壓為(23.71±2.36)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),高于對照組的(15.97±3.18)mmHg,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=18.150,P<0.001)。POAG組視野平均缺損(mean defect of visual field,MD)為(-19.54±5.63)dB,由于對照組受試者為年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者,收集資料時并無視野檢查結(jié)果,故不做討論。POAG組患者納入標準:(1)年齡>40歲;(2)符合POAG診斷標準,即病理性高眼壓(24 h眼壓峰值超過21 mmHg),眼底存在青光眼特征性損傷(視盤和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層形態(tài)改變)和/或視野出現(xiàn)靑光眼性損傷,房角開放[3];(3)除年齡相關(guān)性白內(nèi)障外,無任何其他眼部疾病。對照組納入標準:(1)年齡>40歲;(2)單純年齡相關(guān)性白內(nèi)障,無任何其他眼部疾病;(3)眼壓低于21 mmHg。排除標準:(1)有眼部手術(shù)史者;(2)患有系統(tǒng)性疾病,如高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎功能異常、血脂異常、急性傳染病或癌癥等;(3)POAG組有引起眼壓升高的其他因素。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)汕頭大學(xué)·香港中文大學(xué)聯(lián)合汕頭國際眼科中心倫理委員會審核批準[批文號:(EC20210313(2)-P03)],所有受試者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1外周血脂質(zhì)水平和炎癥指標檢測 受試者空腹12 h,抽取外周血以檢測脂質(zhì)水平(包括TC、TG、HDL、LDL)和炎癥指標(包括CRP、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞)。所有血生化指標檢測均在汕頭大學(xué)·香港中文大學(xué)聯(lián)合汕頭國際眼科中心檢驗科進行。CRP、TC、TG、HDL、LDL指標由全自動生化分析儀(7180,日本日立公司)進行檢測;白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞指標由全自動血液分析儀(CELL-DYN Ruby,美國雅培公司)進行檢測。檢測儀器每個檢測日進行室內(nèi)質(zhì)控檢測,國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心、廣東省臨床檢驗中心每年進行2次室間質(zhì)評。

1.2.2眼壓及MD檢測 所有受試者均由同一經(jīng)驗豐富的青光眼醫(yī)生進行標準化檢查。(1)Goldmann壓平式眼壓計(AT900,瑞士Haag-Streit公司)測量眼壓。受檢眼行表面麻醉后坐于裂隙燈顯微鏡前,下頜放于下頜托,前額緊貼額托;調(diào)節(jié)下頜托高度至受檢者外眥對準標志線并保持不動;將熒光素紙置于結(jié)膜囊內(nèi)使淚液染色;將測量螺旋置于1 g刻度,向前緩?fù)撇倏v桿,當測壓頭觸及角膜時,在顯微鏡內(nèi)可見有2個鮮黃綠色半圓形環(huán),再調(diào)節(jié)操縱桿及升降螺旋,調(diào)節(jié)環(huán)的位置及形狀;調(diào)節(jié)測壓螺旋,直至2個半環(huán)內(nèi)界恰好相接為準,此時螺旋上的刻度乘10,即為眼壓值。每眼重復(fù)測量3次取平均值,每2次測量值相差不應(yīng)超過0.5 mmHg。(2)Humphrey視野分析儀(HFA Ⅱ-i,德國蔡司公司)測量MD。矯正受檢眼至最佳視力,遮住未測試眼,囑受檢者下頜放置在下頜托,前額緊貼額托;選擇青光眼模式,囑受檢眼注視前方中央固視點,同時余光發(fā)現(xiàn)周邊隨機出現(xiàn)的亮點時,按下手中按鈕;要求固視丟失率<20%、假陽性率和假陰性率<15%。所有POAG受試者至少進行3次視野檢測,在考慮視野測試的學(xué)習(xí)效果后,取第3次測試結(jié)果進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2個組間各外周血脂質(zhì)水平和炎癥指標比較

POAG組外周血HDL水平低于對照組,LDL水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.435,P=0.016;t=2.520,P=0.013)。POAG組外周血白細胞水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.619,P<0.001)。2個組TC、TG、CRP、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1 POAG組和對照組間外周血脂質(zhì)水平和炎癥指標比較

2.2 POAG影響因素分析

以組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的HDL、LDL和白細胞水平作為自變量進行多重Logistic回歸分析,結(jié)果顯示LDL水平升高者患POAG的可能性是未升高者的2.354倍(P=0.039,OR=2.354,95%CI:1.105～5.303),白細胞水平升高者患POAG的可能性是未升高者的1.310倍(P=0.044,OR=1.310,95%CI:1.007～1.703)(表2)。

表2 POAG影響因素的多重Logistic回歸分析

2.3 POAG受試者LDL和白細胞水平與眼壓、MD的相關(guān)性分析

Pearson線性相關(guān)分析結(jié)果顯示,POAG組中LDL和白細胞水平均與眼壓呈中等強度正相關(guān)(r=0.610,P<0.001;r=0.358,P=0.001)。LDL水平與MD呈中等強度負相關(guān)(r=-0.496,P<0.001);白細胞水平與MD呈弱負相關(guān)(r=-0.235,P=0.030)(圖1)。

圖1 POAG受試者LDL和白細胞與眼壓、MD的相關(guān)性散點圖(Pearson線性相關(guān)分析,n=86) A:外周血LDL水平與眼壓呈中等強度正相關(guān)(r=0.610,P<0.001) B:外周血白細胞水平與眼壓呈中等強度正相關(guān)(r=0.358,P<0.001) C:外周血LDL水平與MD呈中等強度負相關(guān)(r=-0.496,P<0.001) D:外周血白細胞水平與MD呈弱負相關(guān)(r=-0.235,P<0.001) LDL:低密度脂蛋白;MD:視野平均缺損 1 mmHg=0.133 kPa

3 討論

POAG是一種以視神經(jīng)進行性變性為特征的主要致盲眼病,其特征是視盤增大、杯狀突起和視野喪失。由于POAG病變早期視野缺損位于中心注視以外,視力不受影響,當疾病進展至中晚期,出現(xiàn)不可逆的中心視野缺損,因此,發(fā)現(xiàn)POAG潛在的危險因素對于其防控具有重要意義。

血脂代謝異常是心血管疾病的重要危險因素,并與青光眼相關(guān)[20]。Nickenig等[21]研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)過氧化引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接損傷小梁網(wǎng)以及供應(yīng)視神經(jīng)頭部的血管內(nèi)皮細胞,從而導(dǎo)致高眼壓。此外,有研究顯示,血脂水平升高可能會導(dǎo)致眼部血管發(fā)生退行性變化,導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加,從而加速青光眼的發(fā)展[22]。Shao等[23]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性閉角型青光眼外周血HDL和LDL水平明顯高于健康體檢者,且兩者均與MD之間存在線性相關(guān)。唐冰花等[7]通過對中國80例POAG患者和80例健康體檢者研究發(fā)現(xiàn),POAG患者外周血TG水平顯著高于對照組,HDL顯著低于對照組。Modrzejewska等[8]通過對波蘭56例POAG患者和54例年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者研究也發(fā)現(xiàn),POAG組患者外周血LDL較對照組顯著升高,外周血HDL較對照組顯著降低。本研究中POAG組患者外周血HDL水平明顯低于對照組(單純年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者),而LDL水平明顯高于對照組,與以上研究結(jié)果不一致,這可能與青光眼類型以及對照組的選擇人群不同有關(guān)。

此外,本研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比,POAG患者外周血白細胞水平明顯升高;多重Logistic回歸分析結(jié)果顯示外周血白細胞水平升高是POAG的危險因素;Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,白細胞水平與眼壓呈正相關(guān),與MD呈負相關(guān)。Li等[13]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性閉角型青光眼組外周血白細胞和中性粒細胞高于健康體檢組且兩者均與MD顯著相關(guān)。這些炎癥指標的變化表明炎癥反應(yīng)可能參與青光眼的發(fā)病。研究指出,青光眼小鼠發(fā)病期間發(fā)生的第一個顯著變化途徑是血液中白細胞跨內(nèi)皮細胞遷移,聚集在視神經(jīng)頭部,白細胞分化為巨噬細胞導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,巨噬細胞活化增加及其分泌的促炎細胞因子(如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β)水平升高改變了RGCs內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),從而造成RGCs損傷[24]。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)外周血LDL水平和炎癥指標白細胞水平升高均與POAG發(fā)生相關(guān)。但由于本研究是單中心研究且樣本量較小,未來尚需進行多中心大樣本量研究進一步來論證?？傊?血脂異常和炎癥反應(yīng)在POAG發(fā)生中起重要作用,因此從脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)方面開拓POAG新的發(fā)病機理,將會為POAG提供新的治療方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明孫亞茹:直接參與選題、醞釀和設(shè)計試驗、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章;劉慶平:直接參與選題、醞釀和設(shè)計試驗;張銘志:直接參與選題、醞釀和設(shè)計試驗、對文章知識性內(nèi)容的審閱和智力性內(nèi)容的修改及定稿