真武湯加減治療冠心病心力衰竭的Meta分析

劉德明，何皓颋，歐邦權，詹坤鵬

（廣州中醫(yī)藥大學附屬廣州中醫(yī)醫(yī)院，廣東廣州 510180）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病終末期的臨床表現(xiàn)，也是心血管疾病死亡的主要原因[1]。在我國，心血管病死亡已居于城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，而冠心病心力衰竭是心血管病死亡的最主要原因[2]。在我國的心力衰竭住院患者中，冠心病居于我國住院心力衰竭患者的常見病因前列（占比為54.6%），僅次于高血壓?。?7.2%）[3]。雖然我國的冠心病近年來發(fā)病率和患病率未能準確評估[4]，但鑒于我國冠狀動脈支架植入術的迅猛發(fā)展[5]及術后易出現(xiàn)心功能衰竭[6]，冠心病患者與無明顯冠狀動脈病變的患者相比，在術后隨訪期間心室功能惡化程度更大，死亡率增加[7]。故冠心病心力衰竭患者群體亟需更多的關注，以制定針對性的防治策略。

心力衰竭可歸屬于中醫(yī)學的“心悸”“喘證”“水腫”“心水”等范疇，此病的病程長，病情纏綿，病機為陽虛水泛，且以心氣（陽）不足為本。心力衰竭的病性以本虛標實為特點，本虛以氣虛、陽虛為主，標實以瘀血、水飲居多，臨床表現(xiàn)多虛實夾雜[8-9]。真武湯具有溫陽利水之功效，主治陽虛水泛證，適用于中晚期的慢性心力衰竭患者。本研究擬對運用真武湯治療冠心病心力衰竭的現(xiàn)代中醫(yī)臨床對照研究進行Meta 分析，以期為中醫(yī)藥治療冠心病心力衰竭提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源檢索國內外主要的醫(yī)學文獻數據庫，包括中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊數據（VIP）、萬方數據（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、Corchrane Libaray、PubMed 等。中文檢索詞采用“真武湯”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心衰”“心力衰竭”“心功能不全”等；英文檢索詞采用“Zhenwu decoction”“coronary heart disease”“chronic heart failure”“heart failure”。檢索時間為各庫建庫至2022年10月。

1.2 文獻的納入與排除標準納入以下文獻：（1）文獻類型為臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）；（2）文獻中的患者符合西醫(yī)的冠心病[10]、慢性心力衰竭診斷標準[11]以及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]中的中醫(yī)證候標準；（3）干預措施：對照組予常規(guī)西醫(yī)治療，包括休息、吸氧、抗凝、限制鹽分攝取，以及酌情使用利尿劑、血管擴張劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、強心劑等；試驗組在對照組常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上加予真武湯加減治療；（4）結局指標包括心功能改善療效、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）。

排除以下文獻：（1）研究設計不符合RCTs 類型，如病例前后對照研究、名醫(yī)經驗、個案報道、動物實驗等；（2）試驗組干預措施除采用真武湯加減治療外，還采用其他中醫(yī)療法；（3）結局指標不符合納入標準。

1.3 文獻的篩選及資料提取由兩位研究者獨立進行文獻篩選及數據提取，然后交叉核對，若遇意見分歧時，則提請第三方進行討論后解決。資料提取內容包括作者、文獻發(fā)表年份、樣本量、患者年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻的質量評價采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的質量評價工具對納入文獻進行質量評價。評價內容包括隨機序列產生方法、盲法實施、分配隱藏、結果數據是否完整、是否選擇性報告及其他相關偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計方法采用Review Manager 5.4 軟件對納入文獻進行Meta 分析。效應分析統(tǒng)計量中，計量資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）表示，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）表示，對其相對應的95%置信區(qū)間（CI）進行分析。異質性檢驗分析方法如下：若I2≤50%且P＞0.1，表示組間具有同質性，選用固定效應模型分析；若I2＞50%或P≤0.1，表示組間存在異質性，選用隨機效應模型，若無法判斷異質性的來源，采用描述性分析。設Meta 分析的檢驗水準α=0.05。結果以森林圖呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚以漏斗圖予以評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索出文獻308篇，其中中國知網（CNKI）78篇，萬方數據庫（Wanfang）128篇，維普中文科技期刊數據庫（VIP）29篇，中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）73篇，Corchrane、PubMed 數據庫均為0 篇。在剔重、初篩、復核后最終納入13 項研究。真武湯治療冠心病心力衰竭文獻的篩選流程圖如圖1所示。

圖1 真武湯加減治療冠心病心力衰竭文獻的篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質量評價本次研究共納入13 篇[13-25]RCTs，納入文獻的基本信息如表1所示。納入文獻質量的評價結果見圖2。

表1 納入的真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究的基本信息Table 1 The general information of RCTs of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease （）

表1 納入的真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究的基本信息Table 1 The general information of RCTs of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease （）

注：T：試驗組；C：對照組。①：心功能改善療效；②：LVEF；③：LVEDD；④：NT-ProBNP

圖2 真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究的總體質量評價結果Figure 2 Overall quality assessment of the included studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.3 納入研究的質量評價入選的13篇文獻采用Cochrane Reviewer’s Handbook 推薦的質量評價工具進行文獻質量的評價。文獻的總體質量居中等。所有文獻均提及隨機分組法，朱筱蓮等[19]的研究采用了隨機數字法分組，劉興忠等[13]的研究采用隨機平行分組；朱筱蓮等[19]的研究采用非盲研究方法，其余研究未說明施盲、分配方法隱蔽。納入研究的文獻總體質量及各個研究的質量評價結果見圖2、圖3。

圖3 真武湯加減治療冠心病心力衰竭各項研究的質量評價結果Figure 3 Quality assessment of each of the included studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心功能改善療效 參考《慢性心力衰竭診斷治療指南》[11]定義心功能改善療效：經治療后病情得到有效控制，心功能逐漸恢復，并提高2級以上者，或病情基本控制，心功能有恢復趨勢，并提高1級以上者均定義為心功能改善有效；病情未得到控制，心功能受損嚴重者定義為心功能改善無效。納入的13 項真武湯加減治療冠心病心力衰竭的研究中，共有8 項研究報道了心功能改善療效。異質性檢驗結果為P=0.60，I2=0%，提示8 篇納入文獻無明顯異質性，采用固定效應模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta 分析結果顯示，試驗組357 例中326 例有效，對照組381 例中265 例有效，結果提示試驗組心功能改善療效優(yōu)于對照組[OR=4.46，95%CI（2.90，6.87），P＜0.000 01]，結果見圖4。

圖4 真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究中心功能改善療效的森林圖Figure 4 Forest plot of the efficacy of cardiac function improvement in the studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.4.2 LVEF 納入的文獻中共有9 篇報道了LVEF，采用標準化均數差（SMD）進行分析統(tǒng)計。異質性檢驗結果為P＜0.000 01，I2=87%，提示納入文獻存在異質性，采用隨機效應模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta 分析結果提示試驗組LVEF 的改善優(yōu)于對照組[SMD=1.47，95%CI（1.04，1.91），P＜0.000 01]，結果見圖5。

圖5 真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究中左室射血分數（LVEF）改善的森林圖Figure 5 Forest plot of the improvement efficacy of left ventricular ejection fraction（LVEF）in the studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.4.3 LVEDD 共有5篇文獻報道了LVEDD 的改善情況。異質性檢驗結果為P=0.35，I2=10%，提示納入文獻無明顯異質性，采用固定效應模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta 分析結果顯示，試驗組LVEDD 的改善優(yōu)于對照組[MD=-3.80，95%CI（-4.76，-2.84），P＜0.000 01]，結果見圖6。

圖6 真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究中左室舒張末期內徑（LVEDD）改善的森林圖Figure 6 Forest plot of the improvement efficacy of left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）in the studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.4.4 NT-ProBNP 共有4篇文獻報道了NT-ProBNP，異質性檢驗結果為P=0.86，I2=0%，提示納入文獻無明顯異質性，采用固定效應模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta 分析結果顯示，試驗組NT-ProBNP 的改善優(yōu)于對照組[MD=-599.16，95%CI（-633.13，-565.18），P＜0.000 01]，結果見圖7。

圖7 真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究中氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）改善的森林圖Figure 7 Forest plot of the improvement efficacy of N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-ProBNP）in the studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 以報道了LVEF指標的9篇文獻為例，繪制漏斗圖，結果見圖8。由圖8 可知，各散點對稱性較好，提示本次研究不存在發(fā)表偏倚。

圖8 真武湯加減治療冠心病心力衰竭研究發(fā)表偏倚分析的漏斗圖Figure 8 Funnel plot of the analysis results for publication bias in the studies of Modified Zhenwu Decoction for the treatment of heart failure in coronary heart disease

3 討論

冠心病心力衰竭的發(fā)病機制目前尚無定論，有觀點認為冠心病心力衰竭與冠脈循環(huán)系統(tǒng)的結構、功能改變有關[26]。對冠心病心力衰竭的防治目前尚處于探索階段，對于尚無血運重建治療指征的冠心病患者，僅僅予以冠心病的防治策略是否足夠、術后如何開展心臟康復治療等都在探索之中。中醫(yī)藥具有辨證論治的優(yōu)勢，在冠心病心力衰竭的防治中有較好的前景[27]。

真武湯作為溫陽利水的經驗方，其治療冠心病心力衰竭的療效已得到肯定[28-29]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，真武湯可作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）并降低血管緊張素Ⅱ的分泌，從而起到拮抗RAAS 系統(tǒng)的作用[29]；李楊等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，真武湯可以通過影響炎癥反應調節(jié)機制，防止心肌肥厚和心肌細胞凋亡。

本Meta 分析顯示，在常規(guī)西藥治療基礎上加減運用真武湯治療冠心病心力衰竭患者，具有較顯著的心功能改善療效，能改善患者的左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）等心室重構指標。

由于本研究納入的13 篇文獻較少涉及雙盲法研究，文獻總體質量不高，研究結論有待大樣本、高質量的臨床對照研究進一步驗證。