類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清腫瘤壞死因子α與骨密度的相關(guān)性及瓜蔞桂枝湯抗炎機(jī)制研究

趙紅波，李國(guó)魯，田曉濱

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng) 550025；2.貴州省人民醫(yī)院，貴州遵義 563000）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床常見(jiàn)的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞、關(guān)節(jié)滑膜炎為特征，患者普遍存在關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、全身不適、乏力等癥狀，隨著病情的進(jìn)展與加重，患者還會(huì)發(fā)生肺動(dòng)脈高壓、心包炎、胸膜炎、肺間質(zhì)纖維化等并發(fā)癥，嚴(yán)重縮短了患者壽命[1-2]。西醫(yī)治療RA以美洛昔康等非甾體抗炎藥為主，雖然對(duì)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀具有一定的緩解作用，但整體療效欠佳[3]。RA 屬于中醫(yī)“痹證”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為該病的發(fā)生不僅與風(fēng)寒濕邪有關(guān)，還與濕熱、瘀血等病理因素有關(guān)，由于風(fēng)寒濕邪侵襲，營(yíng)血凝滯，導(dǎo)致邪氣相搏，筋脈關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)，從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、屈伸不利等癥狀。有學(xué)者[4]提出將《金匱要略》中的瓜蔞桂枝湯作為基礎(chǔ)方加減，以透邪通痹、益陰調(diào)營(yíng)為治則，用于治療邪氣痹阻、營(yíng)陰不足的RA 患者，可取得較好療效。RA 在疾病進(jìn)展過(guò)程中，會(huì)引起關(guān)節(jié)功能障礙、結(jié)構(gòu)破壞，影響關(guān)節(jié)軟骨功能及骨量減少，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率[5]。既往研究[6]表明，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥介質(zhì)會(huì)影響骨密度（bone mineral density，BMD），持續(xù)性炎癥反應(yīng)會(huì)降低BMD，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率。而目前有關(guān)RA 患者血清TNF-α 表達(dá)量與BMD 的報(bào)道較少?；诖?，為探究RA 血清TNF-α 水平與BMD 的相關(guān)性以及瓜蔞桂枝湯在治療RA 中的抗炎機(jī)制，本研究選取2020年1 月至2022 年1 月在貴州省人民醫(yī)院就診的76例風(fēng)濕熱痹型RA 患者展開(kāi)回顧性研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2020年1月至2022年1 月在貴州省人民醫(yī)院就診的76 例風(fēng)濕熱痹型RA患者展開(kāi)回顧性研究，將其設(shè)為觀察組，并根據(jù)治療方法的不同，將76例RA患者分為西醫(yī)組和中西結(jié)合組，每組各38 例。另選取同期在貴州省人民醫(yī)院體檢中心體檢的76 例健康體檢者，將其設(shè)為正常對(duì)照組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)貴州省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《2018 中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[7]中RA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①晨僵≥1 h；②病程≥6周；③手部存在放射學(xué)改變；④類(lèi)風(fēng)濕因子檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性；⑤≥3個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)存在關(guān)節(jié)炎；⑥對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎；⑦手部關(guān)節(jié)受累；⑧X線檢查可見(jiàn)軟組織腫脹。符合以上4項(xiàng)或以上者即可確診為RA。（2）RA 疾病分期標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)X 線分期標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ期：關(guān)節(jié)周邊軟組織腫脹，關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松；Ⅱ期：關(guān)節(jié)間隙未發(fā)現(xiàn)異常，或關(guān)節(jié)面骨質(zhì)有輕微受損，伴有骨質(zhì)疏松；Ⅲ期：關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞明顯，可見(jiàn)蟲(chóng)噬樣改變，但未見(jiàn)關(guān)節(jié)畸形和骨性、纖維性強(qiáng)直；Ⅳ期：關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，可見(jiàn)蟲(chóng)噬樣改變，伴有骨性、纖維性強(qiáng)直或關(guān)節(jié)畸形。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)與中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎》[8]中痹證風(fēng)濕熱痹型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)疼痛，局部灼熱紅腫，得冷則舒，筋脈拘急，不可屈伸；次癥：煩躁不安，納少，口渴，惡風(fēng)，發(fā)熱；舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)X 線分期為Ⅱ～Ⅳ期；②中醫(yī)證型為風(fēng)濕熱痹型；③年齡＞18周歲，性別不限；④近1 周未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、非甾體抗炎藥物或影響骨代謝藥物治療；⑤入組前器官功能良好，如血紅蛋白（Hb）≥90 g/L，血清白蛋白（SA）≥30 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥75 × 109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞（NC）計(jì)數(shù)≥1.5 × 109個(gè)/L，血清肌酐（Scr）≤1.5 倍正常值上限（ULN），血清總膽紅素（TB）≤1.5 倍ULN，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤2.5 倍ULN等；⑥無(wú)溝通、視聽(tīng)障礙；⑦臨床資料完整、齊全；⑧知情并自愿參加本研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②近3 個(gè)月有關(guān)節(jié)外傷史的患者；③同期參與其他臨床研究的患者；④合并其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的患者；⑤合并惡性腫瘤的患者；⑥局部關(guān)節(jié)嚴(yán)重殘疾的患者；⑦對(duì)本研究所涉及藥物過(guò)敏的患者；⑧合并全身嚴(yán)重感染性疾病的患者；⑨中途由于病情變化而退出研究的患者；⑩妊娠期或哺乳期婦女；○1存在凝血功能障礙的患者；○12臨床資料不完整或不能配合相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 西醫(yī)組 給予常規(guī)西藥治療。①美洛昔康片（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20 010108；規(guī)格：7.5 mg×12片），口服，每次7.5 mg，每日2 次。②硫酸羥氯喹片（生產(chǎn)企業(yè)：法國(guó)Sanofi-Aventis SA；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20 160306；規(guī)格：0.2 g × 10 片），口服，每次0.2 g，每日1次。連續(xù)服藥4周。

1.5.2 中西結(jié)合組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合瓜蔞桂枝湯加味治療。方藥組成：瓜蔞12 g、炒白芍30 g、桂枝9 g、醋鱉甲（先煎）10 g、天花粉30 g、山藥30 g、知母10 g、大棗15 g、炙甘草6 g。關(guān)節(jié)腫痛嚴(yán)重者，加黃柏6 g、虎杖6 g、薏苡仁9 g、澤瀉6 g；口渴心煩者，加麥冬9 g、生地黃9 g、玄參6 g；痛甚者，加全蝎6 g、地龍6 g；皮膚有紅斑者，加水牛角6 g、牡丹皮6 g、生地黃6 g。上述中藥均由貴州省人民醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分2 次服用，每次150 mL。連續(xù)服藥4周。

1.6 研究方法比較觀察組與正常對(duì)照組及不同分期RA 患者血清TNF-α 水平和BMD 值的差異，比較不同骨密度RA 患者血清TNF-α 水平的差異，分析RA 患者血清TNF-α 與BMD 的相關(guān)性；比較2 組RA 患者（西醫(yī)組和中西結(jié)合組）治療前后疼痛視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分、晨僵時(shí)間、血清炎癥因子、BMD 的變化情況，評(píng)價(jià)2 組RA 患者的臨床療效，探討瓜蔞桂枝湯在治療RA中的抗炎機(jī)制。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 疼痛程度評(píng)估 采用視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分評(píng)估RA 患者的疼痛程度，即采用一把標(biāo)有0～10 數(shù)字的尺子，由患者標(biāo)出能代表其自身疼痛程度的分?jǐn)?shù)。其中，0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～9 分為重度疼痛，10 分為極重度疼痛[9]。

1.7.2 晨僵時(shí)間 以患者清晨睡醒或靜止后出現(xiàn)僵硬感的時(shí)間為起點(diǎn)，到患者僵硬感明顯減輕的時(shí)間點(diǎn)為止，這段時(shí)間即為晨僵的持續(xù)時(shí)間。

1.7.3 血清炎癥因子檢測(cè) 抽取空腹靜脈血5 mL，離心處理后（離心速率3 200 r/min，離心半徑8 cm，離心時(shí)間5 min），分離上層清液并放置在-80 ℃中待檢。以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清TNF-α、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）含量，TNF-α、CRP、IL-6試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?，一切操作謹(jǐn)遵相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及說(shuō)明書(shū)完成。

1.7.4 BMD 檢測(cè) 采用雙能X 線骨密度測(cè)量?jī)x（型號(hào)：MEDIX-90；生產(chǎn)企業(yè)：北京格美勝達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司）測(cè)量腰椎BMD，將連續(xù)測(cè)量3 次的均值作為最終記錄值。其中，BMD 比同種族、同性別健康人骨峰值低＜1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)為BMD正常，低1～2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為BMD 低下，低＞2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。

1.8 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)研究[10]制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：關(guān)節(jié)腫痛等癥狀消失，紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）等生化指標(biāo)改善率≥80%，可正常生活；有效：關(guān)節(jié)腫痛等癥狀明顯減輕，50% ≤ESR、RF 等生化指標(biāo)改善率＜80%；無(wú)效：關(guān)節(jié)腫痛等癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，ESR、RF 等生化指標(biāo)改善率＜50%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（均呈正態(tài)分布）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，多組比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)＜1時(shí)采用Fisher 精確概率法。Pearson 分析TNF-α 與BMD 的相關(guān)性，r值的范圍在-1～1，r值＞0 為正相關(guān)性，r值＜0為負(fù)相關(guān)性，r值=0為無(wú)相關(guān)性，0.8≤|r|＜1 為極強(qiáng)相關(guān)，0.6≤|r|＜0.8 為強(qiáng)相關(guān)，0.4≤|r|＜0.6 為中等相關(guān)，0.4≤|r|＜0.2 為弱相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基線資料比較觀察組76例患者中，男性30例，女性46例；年齡30～65歲，平均（47.52±3.04）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為20～29 kg/m2，平均（24.16±1.04）kg/m2。正常對(duì)照組76 例受檢者中，男性39例，女性37例；年齡28～66歲，平均（47.44±3.16）歲；BMI 為21～29 kg/m2，平均（24.20±1.11）kg/m2。2 組研究對(duì)象的性別、年齡、BMI 等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

西醫(yī)組38 例患者中，男性14例，女性24例；年齡30～68歲，平均（49.52±4.14）歲；病程5～10年，平均（7.51±1.04）年；疾病分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期16例，Ⅳ期12例；BMI 為20～28 kg/m2，平均（24.11 ± 0.94）kg/m2。中西結(jié)合組38 例患者中，男性16例，女性22例；年齡34～65歲，平均（49.85 ± 4.34）歲；病程4～11年，平均（7.58 ±1.13）年；疾病分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期15例，Ⅳ期10例；BMI為21～29 kg/m2，平均（24.20±1.01）kg/m2。2 組患者的性別、年齡、BMI、病程、疾病分期等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 觀察組與正常對(duì)照組血清TNF-α水平及BMD比較表1 結(jié)果顯示：觀察組血清TNF-α 水平高于正常對(duì)照組，BMD 低于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 觀察組與正常對(duì)照組血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及骨密度（BMD）比較Table 1 Comparison of serum tumor necrosis factor α（TNF-α）level and bone mineral density（BMD）between observation group and normal control group （）

表1 觀察組與正常對(duì)照組血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及骨密度（BMD）比較Table 1 Comparison of serum tumor necrosis factor α（TNF-α）level and bone mineral density（BMD）between observation group and normal control group （）

注：①P＜0.01，與正常對(duì)照組比較

2.3 不同分期RA 患者血清TNF-α 水平及BMD比較表2結(jié)果顯示：不同分期RA患者血清TNF-α水平及BMD 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其中，Ⅳ期患者血清TNF-α 水平高于Ⅲ期和Ⅱ期患者，BMD 低于Ⅲ期和Ⅱ期患者；而Ⅲ期患者血清TNF-α 水平高于Ⅱ期患者，BMD 低于Ⅱ期患者，組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 不同分期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及骨密度（BMD）比較Table 2 Comparison of serum tumor necrosis factor α（TNF-α）level and bone mineral density（BMD）in patients with different stages of rheumatoid arthritis（RA） （）

表2 不同分期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及骨密度（BMD）比較Table 2 Comparison of serum tumor necrosis factor α（TNF-α）level and bone mineral density（BMD）in patients with different stages of rheumatoid arthritis（RA） （）

注：①P＜0.05，與Ⅳ期組比較；②P＜0.05，與Ⅲ期組比較

2.4 不同骨密度RA 患者血清TNF-α 水平比較表3 結(jié)果顯示：不同骨密度RA 患者血清TNF-α 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其中，骨質(zhì)疏松組患者血清TNF-α 水平高于骨密度低下組和骨密度正常組，骨密度低下組又高于骨密度正常組，組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜

表3 不同骨密度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較Table 3 Comparison of serum tumour necrosis factor α（TNF-α）levels in rheumatoid arthritis（RA）patients with different bone mineral density（）

表3 不同骨密度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較Table 3 Comparison of serum tumour necrosis factor α（TNF-α）levels in rheumatoid arthritis（RA）patients with different bone mineral density（）

注：①P＜0.05，與骨質(zhì)疏松組比較；②P＜0.05，與骨密度低下組比較

0.05 ）。2.5 TNF-α 與BMD 的相關(guān)性Pearson 分析結(jié)果顯示，TNF-α 與BMD 呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.401），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）與骨密度（BMD）的相關(guān)性Figure 1 Correlation between tumor necrosis factor α（TNF-α）and bone mineral density（BMD）in patients with rheumatoid arthritis（RA）

2.6 2 組RA 患者臨床療效比較表4 結(jié)果顯示：治療4 周后，中西結(jié)合組的總有效率為94.74%（36/38），西醫(yī)組為68.42%（26/38），組間比較（χ2檢驗(yàn)），中西結(jié)合組的臨床療效明顯優(yōu)于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with rheumatoid arthritis（RA）[例（%）]

2.7 2 組RA 患者治療前后疼痛VAS 評(píng)分和晨僵時(shí)間比較表5 結(jié)果顯示：治療前，2 組RA 患者疼痛VAS 評(píng)分和晨僵時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組RA 患者的疼痛VAS評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），晨僵時(shí)間均較治療前縮短（P＜0.05），且中西結(jié)合組治療后的疼痛疼痛VAS 評(píng)分低于西醫(yī)組，晨僵時(shí)間短于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表5 2組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者治療前后疼痛視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分和晨僵時(shí)間比較Table 5 Comparison of pain visual analogue scale（VAS）scores and duration of morning stiffness in patients with rheumatoid arthritis（RA）between the two groups before and after treatment （）

表5 2組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者治療前后疼痛視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分和晨僵時(shí)間比較Table 5 Comparison of pain visual analogue scale（VAS）scores and duration of morning stiffness in patients with rheumatoid arthritis（RA）between the two groups before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與西醫(yī)組治療后比較

2.8 2組RA患者治療前后血清炎癥因子比較表6結(jié)果顯示：治療前，2 組RA 患者血清TNF-α、CRP、IL-6 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組RA患者的血清TNF-α、CRP、IL-6 水平均較治療前降低（P＜0.05），且中西結(jié)合組治療后的血清TNF-α、CRP、IL-6 水平均低于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表6 2組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者治療前后血清炎癥因子比較Table 6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups of patients with rheumatoid arthritis（RA）before and after treatment （）

表6 2組類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者治療前后血清炎癥因子比較Table 6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups of patients with rheumatoid arthritis（RA）before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與西醫(yī)組治療后比較

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）具有發(fā)病率高、致殘率高等特征，在20～55 歲人群中的發(fā)病率相對(duì)較高，致殘率高達(dá)60%～70%[11]。RA 的發(fā)病率存在性別差異，據(jù)調(diào)查顯示，女性RA 發(fā)病率相當(dāng)于男性的4 倍[12]。目前，臨床對(duì)于RA 尚無(wú)根治性治療方案，只能通過(guò)藥物延緩疾病進(jìn)展。由于RA 患者病情呈慢性、進(jìn)行性、侵蝕性進(jìn)展，疾病反復(fù)發(fā)作，容易引起骨質(zhì)破壞、骨密度（BMD）降低，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率[13]。臨床有研究表明，由于T 細(xì)胞、CD19+B 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，參與了RA 患者骨破壞過(guò)程，是引起RA患者BMD降低的重要原因之一[14]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種具有多種效應(yīng)的促炎因子，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞具有趨化、激活反應(yīng)，可誘發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，是骨代謝與重塑的重要因子[15-16]。因此，分析血清TNF-α 與RA患者BMD 的關(guān)系，可作為臨床防治RA 患者BMD降低乃至骨質(zhì)疏松癥提供一定的參考依據(jù)，在降低RA患者致殘率方面具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示：觀察組RA 患者血清TNF-α水平高于正常對(duì)照組，Ⅳ期患者血清TNF-α 水平高于Ⅱ期、Ⅲ期患者，骨質(zhì)疏松組患者血清TNF-α水平高于骨密度低下組和骨密度正常組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明RA 患者機(jī)體血清TNF-α 水平較高，且隨著病情進(jìn)展及骨密度降低，血清TNF-α 水平會(huì)逐漸增高。其原因分析如下：諸多研究[17-18]證實(shí)，RA 的發(fā)生、發(fā)展與炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系，炎癥因子過(guò)度表達(dá)與刺激是促進(jìn)RA 進(jìn)展的重要原因。TNF-α 可通過(guò)上調(diào)軟骨組織、關(guān)節(jié)滑膜中的前列腺素E2（PGE2）合成、分泌，刺激膠原酶活化，加重骨質(zhì)破壞程度以及滑膜炎性損傷，從而促進(jìn)RA的進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示：觀察組RA患者的BMD低于正常對(duì)照組，Ⅳ期患者BMD低于Ⅱ期、Ⅲ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明RA 患者隨著骨破壞程度的加重，BMD 會(huì)逐漸降低。其原因分析如下：骨重建過(guò)程中TNF-α 發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)成骨細(xì)胞合成I 型膠原具有抑制作用，可刺激破骨細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)骨原細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素6（IL-6）等，協(xié)同骨髓基質(zhì)細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素11（IL-11）產(chǎn)生作用，加快破骨細(xì)胞成長(zhǎng)，促進(jìn)骨吸收，從而導(dǎo)致BMD降低。本研究對(duì)TNF-α 與BMD 的關(guān)系進(jìn)行了Pearson 分析，結(jié)果顯示：TNF-α 與BMD 呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.401），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明TNFα通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、刺激破骨細(xì)胞表達(dá)等參與了RA 患者骨破壞過(guò)程中，臨床可通過(guò)檢測(cè)血清TNF-α 水平，評(píng)估RA 患者機(jī)體炎癥反應(yīng)及BMD是否降低。

中醫(yī)認(rèn)為，痹證的發(fā)生是由于外感風(fēng)寒濕熱邪，導(dǎo)致經(jīng)脈痹阻，出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)、筋脈疼痛及關(guān)節(jié)僵硬、屈伸不利等癥狀，甚至內(nèi)舍于五臟，導(dǎo)致病情的慢性進(jìn)行性進(jìn)展。近年來(lái)，臨床對(duì)關(guān)節(jié)炎的研究不再局限于風(fēng)寒，發(fā)現(xiàn)濕熱也是RA 發(fā)病的重要致病因素與病理基礎(chǔ)，風(fēng)濕熱痹型也是RA 的臨床常見(jiàn)證型[19]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提出，營(yíng)衛(wèi)，外能司開(kāi)闔、肥腠理、充皮膚、溫分肉，內(nèi)能化生血液，濡經(jīng)絡(luò)臟腑，榮四肢百節(jié)。提示經(jīng)脈周流不息與營(yíng)衛(wèi)調(diào)和聯(lián)系密切。營(yíng)血凝澀，則衛(wèi)氣不通，營(yíng)衛(wèi)不和，不能濡養(yǎng)筋骨關(guān)節(jié)。因此，以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、益陰補(bǔ)營(yíng)、透邪通痹為治則，選用瓜蔞桂枝湯作為基礎(chǔ)方加減治療，可取得令人滿(mǎn)意的療效。本研究結(jié)果顯示：治療4周后，中西結(jié)合組的總有效率為94.74%（36/38），西醫(yī)組為68.42%（26/38），組間比較，中西結(jié)合組的臨床療效明顯優(yōu)于西醫(yī)組，且中西結(jié)合組治療后的疼痛VAS 評(píng)分低于西醫(yī)組，晨僵時(shí)間短于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說(shuō)明瓜蔞桂枝湯在RA 治療中效果顯著。其原因分析如下：瓜蔞桂枝湯中的瓜蔞具有益陰分津、濡養(yǎng)筋骨作用；炒白芍具有通養(yǎng)營(yíng)血、破瘀散結(jié)作用，在由于痹阻筋脈、營(yíng)血不足所致的痹證治療中，重用白芍，可增強(qiáng)養(yǎng)陰、破結(jié)功效，有效緩解肢體疼痛之癥；桂枝具有溫通經(jīng)絡(luò)、助陽(yáng)通痹作用；醋鱉甲具有清熱除煩、滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)功效，痹證患者由于外邪擾營(yíng)、營(yíng)血不足、氣血郁滯，會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，鱉甲醋制后可內(nèi)入營(yíng)血，打通凝滯之營(yíng)血，起到消腫止痛的作用；天花粉具有生津止渴、清熱瀉火作用，山藥具有消渴生津、補(bǔ)中益氣作用，知母具有滋陰潤(rùn)燥、清熱瀉火功效，大棗具有養(yǎng)血安神、補(bǔ)中益氣、調(diào)和藥性作用；炙甘草緩急止痛，調(diào)和藥性。諸藥配伍，協(xié)同作用，可發(fā)揮益陰調(diào)營(yíng)、溫通經(jīng)絡(luò)、透邪通痹的功效，有效緩解關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利等癥狀。

TNF-α、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6 均為促炎因子，血清表達(dá)量上調(diào)會(huì)加重骨破壞程度，刺激大量的炎癥因子聚集在關(guān)節(jié)腔中，刺激T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)，進(jìn)而加重關(guān)節(jié)紅腫熱痛等癥狀[20]。因此，如何抑制炎癥因子釋放在RA 治療中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示：中西結(jié)合組治療后血清TNF-α、CRP、IL-6 水平均低于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說(shuō)明瓜蔞桂枝湯可有效抑制炎癥介質(zhì)釋放。其原因分析如下：瓜蔞中含有的多糖類(lèi)成分具有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，含有的總氨基酸可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，從而減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子釋放[21]；炒白芍中的芍藥總酯苷等提取物，可作用于血液循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮改善血液循環(huán)、促進(jìn)炎癥介質(zhì)吸收等作用[22]；鱉甲中的鱉多糖，具有促進(jìn)免疫作用，通過(guò)增強(qiáng)免疫功能，加快炎癥因子吸收，從而達(dá)到降低血清炎癥因子水平的作用[23]；天花粉中含有的氨基酸、黃酮、皂苷、多糖等成分，具有抗炎、殺菌等藥理活性[24]；桂枝中的有效成分具有擴(kuò)張血管、抗感染和鎮(zhèn)痛等作用[25]；知母中的知母總多糖，可抑制炎癥因子釋放，對(duì)于急慢性炎癥反應(yīng)均具有調(diào)控作用[26]；甘草及其活性成分，可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎功效。

本研究的不足之處在于樣本病例數(shù)較小、以回顧性研究為主、病例均來(lái)源于同一醫(yī)院以及研究時(shí)限較短等，對(duì)結(jié)果的代表性、外推性等有一定影響，因此，臨床仍需擴(kuò)大樣本病例數(shù)、增加不同醫(yī)院的RA 病例，展開(kāi)多中心、大樣本的前瞻性研究，延長(zhǎng)病例選取及隨訪時(shí)限，為評(píng)估RA 患者血清TNF-α 與BMD 的關(guān)系以及瓜蔞桂枝湯抗炎機(jī)制提供更多參考依據(jù)。

綜上所述，RA 患者隨著血清TNF-α 水平的增高，BMD 會(huì)逐漸降低，瓜蔞桂枝湯抗炎效果顯著，可有效抑制TNF-α、CRP、IL-6 等炎癥介質(zhì)釋放，通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到延緩骨破壞進(jìn)展的目的；同時(shí)，瓜蔞桂枝湯還可緩解關(guān)節(jié)僵硬、疼痛等癥狀，改善患者預(yù)后，值得臨床參考、推廣及借鑒。