童光東：補(bǔ)腎法調(diào)節(jié)HBV慢性感染免疫作用應(yīng)答及機(jī)理

本刊記者：張美玲

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童光東：深圳市中醫(yī)院肝病科主任，主任醫(yī)師，二級教授，博導(dǎo)，國家區(qū)域（華南）中醫(yī)肝病診療中心主任

國家中醫(yī)肝病華東南區(qū)域聯(lián)盟理事長

深圳市中醫(yī)院中醫(yī)肝病研究所所長

深圳市中醫(yī)肝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（組建）主任

中華中醫(yī)藥肝膽病專業(yè)委員會副秘書長

中國民族醫(yī)藥學(xué)會肝病分會副會長

廣東省與深圳市中醫(yī)肝病專業(yè)委員會主任委員

主持國家十三五重大專項(xiàng)，主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，廣東省自然科學(xué)重點(diǎn)基金1項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文150余篇，其中SCI30余篇，榮獲廣東省科技進(jìn)步二等獎1項(xiàng)，中華中醫(yī)藥科技進(jìn)步二等獎1項(xiàng)，共9項(xiàng)省市科技獎；

中西醫(yī)結(jié)合雜志常委編委，中醫(yī)雜志，WJG等多家SCI雜志審稿專家，國家自然科學(xué)基金與國家科技進(jìn)步獎評審專家。

記者：HBV感染對肝臟免疫系統(tǒng)的影響是什么？中醫(yī)如何解釋HBV感染的免疫機(jī)制？

童光東教授：HBV感染容易慢性化，這一現(xiàn)象與年齡有關(guān)。成人感染HBV后，慢性化的情況相對較少，僅約占5%左右。主要慢性化的HBV感染發(fā)生在嬰幼兒期和兒童期，其中圍產(chǎn)期的慢性化率達(dá)到約90%，嬰幼兒期的慢性化率約為20%至30%。這與免疫機(jī)制密切相關(guān)，但目前對于免疫機(jī)制如何形成仍不完全清楚。

從HBV的自然史來看，過去將其免疫過程分為免疫耐受和免疫清除階段。然而，現(xiàn)在也有人提出了非活動狀態(tài)和免疫控制的概念，以及免疫負(fù)荷等過程。因此，HBV感染長期存在于人體中。事實(shí)上，在人類歷史上，只有HBV這種病毒能夠與人類長期共存，并對人體產(chǎn)生終身影響。隨著人體年齡的變化，HBV的長期慢性感染必然會發(fā)揮作用。它會導(dǎo)致肝臟損傷和炎癥纖維化，最終發(fā)展為肝癌，這是一個完整的自然史過程。

在HBV早期感染中，其免疫靶點(diǎn)是表面抗原。一旦表面抗原形成耐受狀態(tài)，HBV的核心蛋白就成為重要免疫靶點(diǎn)。然而，核心蛋白通常位于人體細(xì)胞核膜中，不表達(dá)在細(xì)胞膜上，這導(dǎo)致特異性T淋巴細(xì)胞無法識別它。這樣就形成了慢性化的狀態(tài)。這實(shí)際上是病毒在長期演變過程中，與人體相互共存的重要機(jī)制之一。此外，HBV與其他病毒最大的不同之一是，它可以整合到人體的肝細(xì)胞核中，而不僅僅是片段整合，甚至全基因整合，這增加了其復(fù)雜性。

對于早期免疫階段，學(xué)術(shù)界對其有了新的認(rèn)識。例如，過去認(rèn)為耐受期特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)量不足，但新的研究發(fā)現(xiàn)在這一階段，特異性的T淋巴細(xì)胞的數(shù)量實(shí)際上比清除期更多。為什么在這一階段有更多的特異性的T淋巴細(xì)胞卻沒有出現(xiàn)肝臟損傷呢？事實(shí)上，這些特異性T淋巴細(xì)胞也參與了對感染的肝細(xì)胞的殺傷作用，這可以在觀察中得到證實(shí)。然而，在兒童期，它們并不招募炎癥細(xì)胞，因此肝臟炎癥反應(yīng)較輕。這是一個新的理念，因此現(xiàn)在包括最新的指南和國際上的指南將HBV感染分為陽性和陰性的慢性感染，這種分類更加準(zhǔn)確。

記者：從中醫(yī)的角度怎么形容或者理解就是HBV引起的炎癥的反應(yīng)？

童光東教授：病毒與人體相互作用后發(fā)生免疫清除，并不僅僅取決于病毒的數(shù)量，而是否引發(fā)炎癥，往往與致病株相關(guān)。優(yōu)勢株并不一定是致病株，只有當(dāng)優(yōu)勢株演變成為致病株，即指病毒株才具有致病性。即當(dāng)病毒株的核心抗原發(fā)生變異或漂移至細(xì)胞膜上表達(dá)時，特異性T淋巴細(xì)胞會識別并可能殺滅在細(xì)胞膜上表達(dá)的核心抗原的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞的溶解，并招募炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子而發(fā)生炎癥反應(yīng)。因此，一般來說，轉(zhuǎn)氨酶升高可能與炎癥有關(guān)。炎癥修復(fù)過程，形成肝纖維化和肝硬化。一般認(rèn)為，肝炎是整個肝臟疾病的核心，是肝損傷與纖維化啟動因素。中醫(yī)對HBV感染與炎癥過程有一定的理解，早期HBV感染，屬疫毒多為濕熱之邪，而濕熱邪素長期存在于肝血中是由于腎虛導(dǎo)致，當(dāng)機(jī)體發(fā)生變化時，邪毒與外邪相互作用，導(dǎo)致發(fā)病。若此時脾胃之氣旺，可以逐邪外出，HBV可被清除，但大部分患者此時脾氣雖強(qiáng)，但不足可逐邪，正邪交爭反復(fù)發(fā)作，慢性炎癥始終伴隨疾病的發(fā)展。因而早期以補(bǔ)腎透邪為主，至慢性炎癥期需更要補(bǔ)腎健脾。然而，病程日久，中醫(yī)認(rèn)為“久病必瘀”，會導(dǎo)致血瘀，因此腎虛、邪毒和血瘀相互作用，這是疾病演變的自然過程。

記者：補(bǔ)腎法在中醫(yī)治療HBV感染中有何重要作用？

童光東教授：我們的主要治法是通過補(bǔ)腎透邪與補(bǔ)腎健脾來干預(yù)。由于該疾病的本質(zhì)是腎虛，因此我們需要同時補(bǔ)益腎陰和腎陽。此外，疾病的發(fā)生與血瘀有關(guān)，所以在中醫(yī)中使用清除毒邪之時往往佐以化瘀。在炎癥期和清除期時，無法完全清除病毒說明后天之本也不足，因此我們常常需要強(qiáng)調(diào)健脾功能。在早期階段，我們會采用補(bǔ)腎法，同時也會加入一些透、清、活的藥物。當(dāng)清除期時，脾氣不足逐邪之時，我們還會強(qiáng)調(diào)補(bǔ)氣健脾。在治療方法中，我們要注意免疫損傷的情況，因?yàn)橹虏≈甑脑黾釉谇宄《緯r會導(dǎo)致肝臟損傷。我們希望在清除病毒的同時減少炎癥反應(yīng)，以減少對肝臟的損傷。在“十一五”和“十二五”至“十三五”重大專項(xiàng)中，我們發(fā)現(xiàn)在治療過程中出現(xiàn)有限的ALT輕度升高有利HBV的清除與免疫控制。我們對補(bǔ)腎法機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，中藥可能抑制了IDO-1基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制了CD4+CD25+Treg細(xì)胞活化，減輕了免疫抑制，有利于HBV的清除。同時增強(qiáng)包括CD86和CD80細(xì)胞的表達(dá)能力，修復(fù)了受損傷樹突狀DC細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)殺傷力。在提高機(jī)體抗HBV免疫能力的同時，中藥還可降低炎癥因子，如IL4、IL10、TGF-β水 平 明顯下降，因此，中藥在治療中具有更多的優(yōu)勢，具有雙向調(diào)節(jié)作用，既恢復(fù)機(jī)體的免疫殺傷功能，又能抑制炎癥過度反應(yīng)，減少肝臟的損傷。

記者：中醫(yī)在預(yù)防HBV感染復(fù)發(fā)和提高患者免疫功能方面有何建議和指導(dǎo)？

童光東教授：現(xiàn)在的國家新版指南旨在全球消除病毒性肝炎，因此擴(kuò)大了抗病毒治療的范圍。根據(jù)專家的共識，年齡在30歲以上的患者可以接受抗病毒治療。然而，長期使用核苷類藥物可能會帶來一些風(fēng)險和副作用。因此，接受核苷類抗病毒治療的患者需要注意不要隨意停藥。

如果選擇使用干擾素治療，不需要終身治療，而是可以使患者轉(zhuǎn)變?yōu)樾∪柣蚍腔顒訝顟B(tài)，但仍需要定期檢查。定期檢查對于我們處理病毒性肝炎的患者非常重要，不僅包括肝功能和病毒標(biāo)志物的檢查，還包括B超和甲胎蛋白等其他檢查。這些檢查應(yīng)該每3到6個月進(jìn)行一次，如果患者病情非常穩(wěn)定，可以間隔不超過一年進(jìn)行一次。

此外，肝臟是人體最大的代謝器官和免疫器官，因此在日常工作中要注意勞逸結(jié)合，避免過度勞累、熬夜和大量飲酒，因?yàn)檫@些行為可能對肝臟造成損傷。對于乙肝患者來說，最重要的是預(yù)防傳染。最好的情況是患者具有抗體，大部分患者一旦產(chǎn)生抗體就會擁有終身免疫力。定期進(jìn)行檢查以確認(rèn)是否具有免疫力也非常重要。

對于一些不愿意接受抗病毒治療或不適合長期治療的患者，中藥可以作為輔助治療的選擇。中醫(yī)在這方面具有優(yōu)勢，主要通過補(bǔ)腎、健脾、清毒或化瘀等方法來治療。一些患者通過上述治療也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔顒訑y帶狀態(tài)，體現(xiàn)中醫(yī)在緩解炎癥癥狀和提高生活質(zhì)量方面有很好的優(yōu)勢。因而在病毒性肝炎的治療中，即使核苷類抗病毒廣泛運(yùn)用的時代，中藥仍然扮演著重要的角色。