適配體功能化外泌體在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用*

杜夢(mèng)寒 王 敬 華勝妮 石玉生 *** 張興梅 *

（1）南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)教研室，廣州 510515；2）暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院珠海市人民醫(yī)院放療科，珠海 519000；3）暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院珠海市人民醫(yī)院廣東省腫瘤介入診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，珠海 519000）

腫瘤作為一種惡性疾病，存在多種治療方法，包括放療和化療等。然而常規(guī)的放化療方法具有較大的毒副作用，既能殺死癌細(xì)胞，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷［1］。近年來(lái)，許多研究已經(jīng)證明外泌體（exosome）可以作為腫瘤治療藥物的遞送載體，提高腫瘤治療效果［2-3］。外泌體是由活細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種納米囊泡，其直徑約為100 nm，被雙層脂質(zhì)膜所包裹，內(nèi)部含有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、糖類和一些代謝物質(zhì)等，參與細(xì)胞間的信息交流，具有尺寸小、穩(wěn)定性好、安全性高和半衰期長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)［4］。因此外泌體具備天然的藥物裝載能力，可將腫瘤治療藥物裝載到內(nèi)部，幫助其到達(dá)腫瘤病變部位，從而達(dá)到腫瘤治療效果。然而這種以外泌體為載體的藥物遞送系統(tǒng)的靶向能力仍有不足。通過(guò)將外泌體與一些親和性分子結(jié)合，可以增強(qiáng)藥物遞送系統(tǒng)的靶向性［5］。

為了尋找這一具有靶向性的物質(zhì)，有機(jī)小分子、蛋白質(zhì)以及核酸分子被探索作為靶向配體作用于特定的生物標(biāo)志物，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療。其中核酸適配體（aptamer）和抗體作為潛力分子引起了廣泛關(guān)注?？贵w和適配體都可以作為親和性配體與靶向分子結(jié)合，然而與抗體相比，適配體具有分子質(zhì)量小、易于修飾、免疫原性低和毒性低的特點(diǎn)［6］。適配體是一類短的單鏈寡核酸分子，自身可以折疊形成三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)與靶標(biāo)分子的高度特異性結(jié)合。通過(guò)化學(xué)修飾將適配體結(jié)合在外泌體表面，不僅提高了適配體的穩(wěn)定性，并且賦予了以外泌體為載體的藥物遞送系統(tǒng)靶向性能［4，7］。

適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)（圖1）不僅能夠有效地裝載藥物，而且具備對(duì)腫瘤組織的靶向能力。由于適配體和外泌體均具有低免疫原性的特點(diǎn)，該系統(tǒng)在生物體內(nèi)不易引起免疫反應(yīng)。本文將介紹適配體功能化外泌體藥物靶向遞送系統(tǒng)在腫瘤治療中的應(yīng)用，并對(duì)其未來(lái)面對(duì)的挑戰(zhàn)和機(jī)遇進(jìn)行論述。

Fig.1 Aptamer-functionalized exosome drug delivery system圖1 適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)示意圖

1 外泌體

外泌體是細(xì)胞分泌產(chǎn)生的直徑為100 nm左右的由雙層脂質(zhì)膜包裹的橢圓形囊泡，攜帶有各種生物分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖類及各種代謝物質(zhì)等，參與細(xì)胞及組織之間的交流。在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下，外泌體均發(fā)揮著重要的作用［8］。外泌體是細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的一種，細(xì)胞外囊泡主要分為兩大類，即外泌體和核外顆粒體（ectosome）。二者最主要的區(qū)別是來(lái)源不同，外泌體由膜的內(nèi)陷形成，質(zhì)膜內(nèi)陷形成早期內(nèi)體，早期內(nèi)體進(jìn)一步與其他膜細(xì)胞器融合構(gòu)成多囊泡體（multivesicular bodies，MVBs），多囊泡體與質(zhì)膜融合釋放外泌體［5］；而核外顆粒體是通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜向外出芽形成的［9］。

外泌體在生物體中發(fā)揮著多種多樣的作用。有研究顯示，外泌體參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生過(guò)程中有毒蛋白質(zhì)的擴(kuò)散［7］；腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，會(huì)分泌更多的外泌體，且腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體中含有一些生物標(biāo)志物如miRNA、程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、雙鏈DNA等可以用于腫瘤的早期檢測(cè)和預(yù)后效果的評(píng)估［5，10］；外泌體的粒徑優(yōu)勢(shì)以及其低毒性的的特點(diǎn)，使其成為了藥物遞送系統(tǒng)的理想載體［4］。

傳統(tǒng)的藥物遞送載體（如金屬顆粒、納米凝膠和脂質(zhì)體等）雖已廣泛應(yīng)用，但其合成成本高、穩(wěn)定性差。相比之下，外泌體是一種源自生物體的天然材料，具備優(yōu)良的生物相容性、低的免疫原性和卓越的穩(wěn)定性，這些優(yōu)勢(shì)使得外泌體成為理想的藥物遞送系統(tǒng)載體［11］。許多以外泌體為載體的藥物遞送系統(tǒng)被用于疾病的治療。Dong等［12］通過(guò)外泌體遞送藥物淫羊藿苷（icariin，ICA），提高了骨質(zhì)疏松的治療效果；Tang等［13］使用外泌體負(fù)載甲基蓮心堿，順利通過(guò)大腦屏障，有效地改善了阿爾茨海默病患者的病理特征和行為特征；Niu等［14］構(gòu)建了負(fù)載阿霉素的肝素基納米顆粒-外泌體復(fù)合物，極大地提高了阿霉素的裝載效率，優(yōu)化了膠質(zhì)瘤的靶向治療效果。這些以外泌體為載體的藥物遞送系統(tǒng)極大地提高了藥物的傳遞效率，改善了疾病的病理特征，起到了很好的治療效果。

2 適配體

適配體是一類通過(guò)指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）篩選產(chǎn)生的具有特異靶向功能的單鏈DNA或者RNA分子，又被稱為“化學(xué)抗體”，可與多肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或組織等多種成分進(jìn)行特異性結(jié)合，具有高度的靶向性和親和性［15-17］。與抗體分子類似，適配體經(jīng)常被用作靶向配體，具有高度的親和特異性。此外，適配體還具有分子質(zhì)量小、易于修飾、批次穩(wěn)定性、低毒性、低免疫原性和便于大規(guī)模生產(chǎn)的特點(diǎn)，是一種更為理想的親和性配體［4，18］。

適配體的靶向性特性賦予了其多種多樣的能力。首先，適配體可以作為靶向配體協(xié)助藥物分子靶向到靶細(xì)胞，提高藥物作用的有效性。Geng等［18］將適配體靶向在具有抗腫瘤作用的細(xì)菌表面，促進(jìn)了細(xì)菌在腫瘤組織中的聚集，大大提高了細(xì)菌在抗腫瘤治療中的效果。適配體與核酸分子結(jié)合，可以幫助帶有負(fù)電荷的核酸分子，如siRNA、shRNA、saRNA、miRNA等，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)對(duì)有關(guān)蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)和控制，從而達(dá)到治療疾病的目的［19］。適配體與光敏感劑結(jié)合，可以增加光敏感劑在腫瘤細(xì)胞中的聚集，以提升光動(dòng)力治療腫瘤的效率［20］。其次，適配體可以用于構(gòu)造生物傳感器，進(jìn)行疾病診斷和環(huán)境監(jiān)測(cè)，并且利用適配體能夠放大信號(hào)的優(yōu)勢(shì)，生物傳感器的靈敏度得到提高［21-23］。此外，適配體作為親和性配體與外泌體表面標(biāo)志物結(jié)合可以用于分離純化外泌體［24］。在SELEX技術(shù)基礎(chǔ)上，Xuan等［6］研發(fā)出了cell-SELEX技術(shù)，該技術(shù)是基于細(xì)胞群體之間蛋白質(zhì)含量表達(dá)差異篩選特異性靶向某一種細(xì)胞群體的適配體的方法。采用cell-SELEX技術(shù)篩選出的適配體可以用于檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)蛋白質(zhì)，進(jìn)行腫瘤診斷，如AptaC2可以與Caov-3細(xì)胞結(jié)合，用于此種卵巢癌的診斷［25］。最后，適配體自身也具有治療作用，已經(jīng)有很多適配體靶向藥物被研發(fā)。第一個(gè)應(yīng)用于臨床的適配體藥物是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的RNA適配體哌加他尼（Pegaptanib），用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性［26］。Li等［27］還構(gòu)建了一種雙功能適配體藥物，通過(guò)將轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）的適配體與tau蛋白的適配體連接起來(lái)構(gòu)成tau-TfR雙功能適配體，用來(lái)治療大腦中與tau蛋白相關(guān)的疾病。適配體自身的優(yōu)勢(shì)引起了各界的廣泛關(guān)注，正在被廣泛應(yīng)用于疾病治療、診斷和構(gòu)建藥物遞送系統(tǒng)。

3 適配體與外泌體的連接方式

適配體修飾在外泌體表面，可以增加藥物遞送系統(tǒng)的靶向性，其連接方法主要有以下幾種：a.外泌體表面存在很多靶標(biāo)分子（如CD63），適配體作為一類親和性配體，通過(guò)受體-配體結(jié)合可以連接在外泌體表面，用于外泌體的高效分離和修飾［28-29］；b.被膽固醇修飾的適配體可以與外泌體表面的脂質(zhì)通過(guò)疏水鍵連接形成適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)用于藥物的靶向遞送［30-32］；c.通過(guò)在適配體和外泌體之間插入一個(gè)兩性分子如DSPEPEG2000-Mal實(shí)現(xiàn)二者的連接［33-34］；d.通過(guò) EDC/NHS化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)可以將外泌體表面的氨基和羧基修飾的適配體通過(guò)酰胺鍵連接［35-37］；e.通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)的方法也可以將適配體功能化在外泌體表面，該方法具有反應(yīng)時(shí)間短，對(duì)外泌體大小和性質(zhì)影響小的特點(diǎn)［4，38］。適配體與外泌體連接方式的多樣性，為適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

4 適配體功能化外泌體在腫瘤治療中的應(yīng)用

外泌體作為一種性能優(yōu)良的遞送載體，可以通過(guò)生物屏障，將藥物運(yùn)送到生物體內(nèi)。但是以外泌體為基礎(chǔ)構(gòu)建形成的藥物遞送系統(tǒng)往往缺乏靶向性，會(huì)攜帶藥物到達(dá)一些非目標(biāo)組織中，從而產(chǎn)生毒副作用。適配體是一種化學(xué)合成的具有靶向能力的單鏈核酸分子，分子質(zhì)量小、免疫原性低、便于合成、易于修飾，與外泌體分子結(jié)合可以增加藥物傳遞系統(tǒng)的靶向性。在腫瘤治療過(guò)程中，化療和放療非靶向性產(chǎn)生的副作用給癌癥患者帶來(lái)了巨大的痛苦，靶向藥物遞送系統(tǒng)的使用將有望改善該現(xiàn)狀，提升腫瘤治療的靶向性和高效性。表1中列舉了適配體功能化外泌體在腫瘤靶向治療中應(yīng)用的主要信息。下面將就適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)在一些腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

Table 1 Summary of the application of aptamer-functionalized exosomes in tumor-targeted therapy表1 適配體功能化外泌體在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用匯總

4.1 膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種顱內(nèi)惡性腫瘤，而多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的一種膠質(zhì)瘤，具有增殖率高、彌漫性和浸潤(rùn)性強(qiáng)的特點(diǎn)［40］。在膠質(zhì)瘤的治療過(guò)程中，主要以手術(shù)切除和放化療結(jié)合為主［41］。雖然傳統(tǒng)療法取得了一些效果，但是由于血腦屏障的存在，放化療藥物很難通過(guò)由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成的緊密屏障，到達(dá)膠質(zhì)瘤組織。由于預(yù)后不佳，膠質(zhì)瘤患者五年的生存率僅僅只有3%～5%［42-44］。除此之外，放化療藥物在治療過(guò)程中不具有靶向作用，作用于膠質(zhì)瘤的同時(shí)，也會(huì)到達(dá)正常的組織［45］。所以在膠質(zhì)瘤的治療過(guò)程中，血腦屏障的阻礙作用以及低效的靶向性是影響治療效率的主要因素。

為了解決膠質(zhì)瘤治療的難題，納米藥物遞送系統(tǒng)受到廣泛關(guān)注，包括膠束、微乳液、樹枝狀大分子、四面體結(jié)構(gòu)核酸分子、脂質(zhì)體和外泌體等［46-49］。外泌體作為一種天然的生物納米囊泡，可裝載親水和親脂性藥物穿過(guò)血腦屏障、到達(dá)膠質(zhì)瘤發(fā)生部位。它還具備分子尺寸小、穩(wěn)定性高和良好的生物相容性等特點(diǎn)，是膠質(zhì)瘤治療中極具潛力的藥物載體［50］。然而這種藥物遞送系統(tǒng)缺乏靶向性，可能將藥物遞送至正常細(xì)胞，產(chǎn)生副作用。

為了增強(qiáng)藥物遞送系統(tǒng)的靶向性，適配體通過(guò)化學(xué)修飾結(jié)合在外泌體表面，使外泌體遞送系統(tǒng)靶向作用于膠質(zhì)瘤細(xì)胞，進(jìn)而可以提高腫瘤治療效果［51］。目前研究人員已經(jīng)開發(fā)了許多適配體功能化外泌體的靶向藥物遞送系統(tǒng)，用于膠質(zhì)瘤的治療。聲動(dòng)力療法作為膠質(zhì)瘤治療一種潛力療法，具有高組織滲透性和低副作用，但血腦屏障的存在以及膠質(zhì)瘤缺氧的微環(huán)境限制了其治療效果［52］。研究人員將過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）與可降解的二氧化硅（SiO2）納米顆粒結(jié)合，形成的CAT@SiO2用于緩解腫瘤缺氧，然后將其與聲敏劑吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）連接形成CSI，CSI進(jìn)一步被核仁素（nucleolin）的適配體（AS1411）修飾的外泌體負(fù)載形成CSI@Ex-A。該藥物遞送系統(tǒng)解決了缺氧微環(huán)境對(duì)聲動(dòng)力療法的限制，且具有高效的血腦屏障穿透性和良好的癌細(xì)胞靶向能力［30］。另外替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是膠質(zhì)瘤術(shù)后化療的主要藥物，但腦中高活性的O6-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶會(huì)修復(fù)TMZ引起的DNA損傷，影響化療效果［53］。研究人員篩選出針對(duì)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LDL receptor related protein 1，LRP-1）的適配體An2和針對(duì)CD133的RNA適配體，將其功能化在外泌體囊泡表面，構(gòu)成的藥物遞送系統(tǒng)具有靶向性和穿越血腦屏障的能力。這種藥物遞送系統(tǒng)遞送藥物TMZ和O6-芐基鳥嘌呤至膠質(zhì)瘤細(xì)胞，可以提高TMZ的治療效率，極大地促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡［34］。將傳統(tǒng)治療方法與適配體功能化的外泌體遞送系統(tǒng)結(jié)合，能幫助藥物穿越血腦屏障，靶向膠質(zhì)瘤發(fā)生部位，提高藥物作用效率，改善病人的預(yù)后效果。

4.2 乳腺癌

乳腺癌是女性的常見(jiàn)腫瘤之一，患者多為年輕女性，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著女性群體的生命安全［54］。根據(jù)乳腺癌分子學(xué)特征的不同，可以將其分為3大類。不同類型的乳腺癌采取的傳統(tǒng)治療策略也稍有不同：針對(duì)表達(dá)激素受體或者孕激素受體的乳腺癌，主要采取激素治療的方法；表達(dá)人類表皮受體2的乳腺癌，采取單克隆抗體與化療結(jié)合的方法；以上3種物質(zhì)均不表達(dá)的乳腺癌，被歸為第三類，主要采用化療的方法進(jìn)行治療［55］。

然而在乳腺癌的治療過(guò)程中，包括激素治療和化療在內(nèi)的傳統(tǒng)治療方法效果欠佳，需要一種新的治療方式來(lái)提高治療效果。阿司匹林（Aspirin）作為一種抗癌藥物因水溶性差導(dǎo)致在病變位點(diǎn)濃度極低［56］。將其與POX407（poloxamer 407）和TPGS（D-αtocopherol polyethylene glycol）連接形成具有親-疏水兩性的納米顆?？梢蕴岣咚幬锼苄浴Ｍ饷隗w遞送該納米顆粒至癌變部位，可以實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的被動(dòng)靶向運(yùn)輸。上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）是乳腺癌細(xì)胞膜上高表達(dá)的一種生物標(biāo)志物［57］。將EpCAM適配體功能化在上述外泌體表面，可以提高藥物遞送系統(tǒng)的主動(dòng)靶向能力。該藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)將被動(dòng)靶向與主動(dòng)靶向結(jié)合，可以增加藥物在腫瘤部位的濃度，加快乳腺癌細(xì)胞的清除［29］。Liu等［31］構(gòu)建了EGFR的適配體（CL4）功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)，用于靶向遞送天冬氨酰-tRNA合成酶-反義RNA 1小干擾RNA（aspartyl-tRNA synthetaseantisense RNA 1 small interfering RNA，DARS-AS1 siRNA）和阿霉素至三陰性乳腺癌細(xì)胞，顯著抑制了癌細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)了癌細(xì)胞凋亡。適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)遞送治療藥物到乳腺癌組織的新治療策略，為乳腺癌患者帶來(lái)了新的曙光。

4.3 肺癌

根據(jù)全國(guó)流行病學(xué)報(bào)告，肺癌是世界上第二常見(jiàn)的癌癥類型，也是致死率最高的癌癥［58］。非小細(xì)胞肺癌占據(jù)了肺癌總發(fā)病數(shù)的80%。傳統(tǒng)的治療方法包括化療、免疫治療和靶向治療等。在傳統(tǒng)的化療過(guò)程中，非小細(xì)胞肺癌患者可能會(huì)產(chǎn)生藥物耐受性，從而導(dǎo)致治療效果不佳［59］。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，Li等［38］設(shè)計(jì)了一種適配體功能化外泌體的藥物遞送系統(tǒng)。siRNA作為RNA干擾技術(shù)中的小分子，可以與特定基因的mRNA分子通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則結(jié)合，抑制相關(guān)基因的表達(dá)［60］。研究表明，患者對(duì)化療藥物的耐受性與編碼存活蛋白（survivin）的BIRC5基因在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)有關(guān)［61］。通過(guò)使用RNA干擾技術(shù)降低survivin表達(dá)，可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。然而siRNA作為一種小核酸分子，容易被血液中的核酸酶降解。將siRNA包被在外泌體的雙層膜中可以防止其被核酸酶降解［62］。外泌體作為載體的靶向性較低，通過(guò)篩選特異性靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的適配體，并將其連接在外泌體的表面，可以增加藥物遞送系統(tǒng)的靶向性［38］。這種EGFR適配體功能化外泌體與RNA干擾技術(shù)結(jié)合的新策略，提高了非小細(xì)胞肺癌治療的靶向性和有效性，巧妙地解決了患者對(duì)藥物耐受性的問(wèn)題，給非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了新的希望。

4.4 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是世界上第三常見(jiàn)和死亡率排名第四的癌癥，不易發(fā)現(xiàn)且容易致命［63］。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，液體活檢可以快速檢測(cè)出體液中結(jié)直腸癌的相關(guān)生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)疾病的快速檢測(cè)，為疾病的治療爭(zhēng)取更多時(shí)間并方便預(yù)后觀察［64］。同時(shí)新治療手段的發(fā)展使結(jié)直腸癌治愈成為了可能，適配體功能化外泌體藥物靶向遞送系統(tǒng)就是其中之一。

在以往的結(jié)直腸癌治療中，化療是常使用的一種手段，但其不具有靶向性且毒副作用較強(qiáng)，在治療過(guò)程中給病人帶來(lái)了巨大的痛苦。外泌體作為一種遞送載體，同其他的納米顆粒一樣，可以將藥物包被在其內(nèi)部，通過(guò)提高藥物穩(wěn)定性來(lái)減少藥物的毒副作用。適配體作為一種低免疫原性、低毒性的親和性配體，裝配在外泌體藥物遞送系統(tǒng)表面，可以提高其靶向性，降低藥物給癌癥患者帶來(lái)的副作用。Hosseini等［35］利用AS1411適配體功能化的外泌體向結(jié)直腸癌部位遞送阿霉素，幫助阿霉素到達(dá)核仁素陽(yáng)性的癌細(xì)胞，提高藥物作用效果。Bagheri等［36］篩選出針對(duì)結(jié)直腸癌組織表面一種高度糖化的跨膜黏蛋白（MUC1）的適配體5TR1，并將其結(jié)合于外泌體表面，向癌變部位遞送阿霉素。Pishavar等［37］通過(guò)MUC1適配體功能化的外泌體遞送藥物7-乙基-10羥基喜樹堿（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN38）至結(jié)直腸癌細(xì)胞，有效促進(jìn)藥物在癌細(xì)胞的積累，加速癌細(xì)胞凋亡。這些適配體功能化的外泌體藥物遞送系統(tǒng)使結(jié)直腸癌治療藥物在病變部位更加集中，增強(qiáng)了對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的毒性，加快了癌細(xì)胞清除速度，在結(jié)直腸癌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

4.5 其他癌癥

適配體功能化外泌體靶向藥物遞送系統(tǒng)正被廣泛應(yīng)用于精確遞送多種腫瘤治療藥物，以達(dá)到高效靶向治療的效果。這種系統(tǒng)不僅在膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，還適用于其他腫瘤的治療。Chen等［33］采用CD20適配體（ACDC）功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)裝載阿霉素，用于黑色素瘤的治療，顯著增強(qiáng)了阿霉素的作用效果，并減低了對(duì)生物體系統(tǒng)整體的毒性，展現(xiàn)出巨大的腫瘤治療應(yīng)用潛力。Han等［32］將適配體功能化的外泌體藥物遞送系統(tǒng)與RNA干擾技術(shù)結(jié)合，將siRNA分子包裹在E3適配體功能化的外泌體中，靶向遞送至前列腺癌細(xì)胞，抑制SIRT6表達(dá)，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。這些適配體功能化外泌體遞送系統(tǒng)顯著提高了藥物遞送的靶向性，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和增殖起到有力的抑制作用，加速了癌細(xì)胞的清除，推動(dòng)了腫瘤治療進(jìn)程。

5 展望

適配體功能化外泌體作為一種新興的靶向藥物遞送系統(tǒng)，可以裝載腫瘤治療藥物并將其靶向遞送至腫瘤發(fā)生部位，提高腫瘤治療的高效性和靶向性。適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)與傳統(tǒng)治療手段相結(jié)合，如聲動(dòng)力療法、RNA干擾技術(shù)和化療等，將主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向結(jié)合起來(lái)，可以發(fā)揮藥物的最大效果，提高治療效率。然而，該傳遞系統(tǒng)的應(yīng)用還面臨一些問(wèn)題。首先，適配體的篩選過(guò)程過(guò)程較為復(fù)雜且耗時(shí)長(zhǎng)。若能產(chǎn)生一種簡(jiǎn)單快速的智能化篩選方案，將會(huì)促進(jìn)適配體在藥物遞送、疾病診斷治療、外泌體提取等方面的應(yīng)用。其次，目前外泌體的提取分離方法主要包括密度梯度離心、差速離心、免疫沉淀和試劑盒提取等，效率較低。面對(duì)大規(guī)模臨床應(yīng)用，需要開發(fā)高效快速的外泌體制備方法。此外，現(xiàn)階段缺乏對(duì)適配體功能化外泌體藥物遞送系統(tǒng)臨床應(yīng)用安全性的研究。若要投入到臨床應(yīng)用，需要進(jìn)一步確定其安全性。未來(lái)如果能夠解決這些問(wèn)題并廣泛應(yīng)用這種治療策略，將會(huì)極大改善腫瘤患者的生活質(zhì)量。同時(shí)也可將該靶向藥物遞送系統(tǒng)擴(kuò)展到其他疾病的治療中，全面提高藥物靶向治療的準(zhǔn)確性和高效性。