3D腔鏡甲狀腺全切術(shù)治療分化型甲狀腺癌的效果及對(duì)外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物的影響

杜學(xué)鉛，張森焱，馮躍慶，姜東寶

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院頭頸乳腺外科，河南 新鄉(xiāng) 453000

甲狀腺癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，以分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)最為常見(jiàn)，占甲狀腺癌患者90%以上，對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重威脅[1-2]。手術(shù)是治療甲狀腺癌的重要方案，近年隨著微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展，腔鏡甲狀腺切除術(shù)(total endoscopic thyroidectomy，TET)逐漸取代開(kāi)放手術(shù)成為DTC主要術(shù)式，能減輕組織損傷，促進(jìn)術(shù)后病情恢復(fù)[3]。TET早期采用2D腔鏡提供的二維平面空間感不足，影響操作精度。3D腔鏡可有效彌補(bǔ)常規(guī)2D腔鏡不足，使手術(shù)操作更加精準(zhǔn)、高效。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(crculatingtumor cell，CTC)是由腫瘤原發(fā)病灶合成的腫瘤細(xì)胞，其濃度不僅與病情進(jìn)展有關(guān)，且能反映患者預(yù)后[4]。鑒于此，本研究將探究3D TET 對(duì)外周CTC 和腫瘤標(biāo)志物的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究遵循《赫爾辛基宣言》[5]中關(guān)于人體試驗(yàn)的倫理要求，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。前瞻性選取2020 年9 月至2022 年9 月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的60例DTC患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：均參照《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[6]中DTC的相關(guān)診斷，并經(jīng)影像檢查、病理活檢確診；符合腫瘤TNM 分期[7]相關(guān)分期標(biāo)準(zhǔn)；均為單側(cè)病灶；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月；具備TET指征且無(wú)禁忌證；生命體征穩(wěn)定；患者家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：分化型甲狀腺癌患者；重要臟器功能不全患者；癌細(xì)胞浸潤(rùn)級(jí)別較高，手術(shù)無(wú)法徹底切除患者；合并其他惡性腫瘤患者；存在頸部手術(shù)史；多發(fā)病灶患者；精神疾病或認(rèn)知功能障礙患者；凝血功能、免疫功能異常者。采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各30 例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between two groups[±s,n(%)]

基線資料性別觀察組(n=30)對(duì)照組(n=30)χ2/t/u值0.617 P值0.432男女年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)病灶位置左側(cè)右側(cè)病灶直徑(mm)TNM分期T1N0M1 T1N1aM1 T2N1aM1 T2N1bM1 T3N1bM1 11(36.67)19(63.33)53.95±5.17 22.74±1.65 13(43.33)17(56.67)54.29±4.82 23.37±1.68 0.264 1.465 0.606 0.793 0.148 0.436 15(50.00)15(50.00)14.77±0.89 18(60.00)12(40.00)15.12±1.04 1.401 0.745 0.167 0.456 9(30.00)8(26.67)5(16.67)4(13.33)4(13.33)7(23.37)5(16.67)9(30.00)6(20.00)3(10.00)

1.2 治療方法 患者入院后完成血/尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等檢查；采用影像檢查確定病灶位置、大小及與周邊組織關(guān)系，根據(jù)檢查結(jié)果制定手術(shù)方案并由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)于無(wú)菌環(huán)境實(shí)施；術(shù)前患者禁食水。兩組患者均采用胸乳路三孔法進(jìn)行手術(shù)，觀察組術(shù)中采用3D 腔鏡，對(duì)照組采用常規(guī)2D 腔鏡。術(shù)中監(jiān)測(cè)患者生命體征，患者取平臥位，墊高肩部使頸部充分暴露，常規(guī)消毒鋪無(wú)菌手術(shù)巾，氣管插管實(shí)施全身麻醉。兩乳頭連線中點(diǎn)偏患側(cè)胸骨旁行橫切口作為觀察孔，套管針穿刺注射腎上腺素生理鹽水，初步鈍性分離皮下組織，注入氣體(6 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，置入腔鏡鏡頭?；紓?cè)乳暈上緣及外上緣行切口做主副操作孔，置入相應(yīng)器械。腔鏡下分離頸前肌群和頸闊肌間隙，上至甲狀腺軟骨下緣，超聲刀將白線切開(kāi)，以牽開(kāi)器牽拉暴露甲狀腺，解剖甲狀腺真假包膜，沿氣管切開(kāi)峽部，游離甲狀腺上、下極，切斷下極血管后將腺體向內(nèi)牽拉，向上游離至上極血管并切斷。為避免喉返神經(jīng)損傷，下極喉返神經(jīng)顯露后再切除包含腫瘤的甲狀腺腺體，病理組織送檢。喉返神經(jīng)完整解剖后，緊貼甲狀腺被膜分離出喉返神經(jīng)至入喉處，切斷Betty's韌帶，向下分離至完整喉返神經(jīng)并延伸后部，切除殘余甲狀腺腺體及同側(cè)淋巴區(qū)清掃，對(duì)側(cè)腺體切除與此相同。操作期間保護(hù)喉返神經(jīng)及甲狀腺旁腺。術(shù)后醫(yī)用鹽水沖洗創(chuàng)面，確認(rèn)無(wú)活動(dòng)性出血，負(fù)壓吸出沖洗液，置入引流管，可吸收線逐層縫合創(chuàng)面。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)：比較兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中及術(shù)后出血量、術(shù)后引流時(shí)間、住院時(shí)間。(2)外周血CTC 水平：采集術(shù)前及術(shù)后3 d兩組患者外周靜脈血3 mL，以Navios EX6COLORS/2LASER 型流式細(xì)胞儀(Beckman Coulter Ireland，Inc.)檢測(cè)CTC 水平。(3)腫瘤標(biāo)志物：采集兩組患者術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月外周靜脈血5 mL，常溫靜置后離心15 min分離上層血清低溫儲(chǔ)存。以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清降鈣素(CTN)、癌胚抗原(CEA)水平，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清甲狀腺球蛋白(TG)、半乳糖血凝素-3(GAL-3)水平，試劑盒均購(gòu)自?shī)W森多臨床診斷(英國(guó))有限責(zé)任公司。(4)并發(fā)癥：比較兩組患者術(shù)后聲音嘶啞、頸部不適、低鈣血癥、肢體麻木等并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多時(shí)間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)比較 兩組患者的術(shù)后引流時(shí)間、住院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但觀察組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中及術(shù)后出血量均較對(duì)照組短(少)，淋巴結(jié)清掃數(shù)量較對(duì)照組多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of operation and postoperative recovery indicators between the two groups(±s)

表2 兩組患者的手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of operation and postoperative recovery indicators between the two groups(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)30 30手術(shù)時(shí)間(min)108.49±10.33 125.84±11.73 6.080 0.001淋巴結(jié)清掃數(shù)量(個(gè))5.22±1.15 4.14±1.21 3.544 0.001術(shù)中及術(shù)后出血量(mL)50.49±8.77 64.19±9.12 5.931 0.001術(shù)后引流時(shí)間(d)2.58±0.49 2.71±0.53 0.987 0.328住院時(shí)間(d 5.49±1.28 5.71±1.49 0.614 0.542)

2.2 兩組患者手術(shù)前后的CTC 水平比較 術(shù)前兩組患者的外周血CTC 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；術(shù)后3 d，兩組患者的外周血CTC 水平較術(shù)前升高，且觀察組升高幅度較對(duì)照組小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后的CTC水平比較(±s，×10個(gè)/mL)Table 3 Comparison of CTC levels between the two groups before and after surgery(±s,×10/mL)

表3 兩組患者手術(shù)前后的CTC水平比較(±s，×10個(gè)/mL)Table 3 Comparison of CTC levels between the two groups before and after surgery(±s,×10/mL)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)30 30術(shù)前21.55±3.95 22.47±4.18 0.876 0.385術(shù)后3 d 27.12±5.84 32.17±6.49 3.168 0.002 t值4.327 6.882 P值0.001 0.001

2.3 兩組患者手術(shù)前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較 經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者的血清TG、CTN、GAL-3、CEA水平經(jīng)組間-時(shí)間交互比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月，兩組患者的血清TG、CTN、GAL-3、CEA 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，術(shù)后1個(gè)月，觀察組患者的血清TG、CTN、GAL-3、CEA 水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)前及術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月，兩組患者的血清TG、CTN、GAL-3、CEA呈持續(xù)降低趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)Table 4 Comparison of tumor markers levels between the two groups before and after surgery(±s)

表4 兩組患者手術(shù)前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)Table 4 Comparison of tumor markers levels between the two groups before and after surgery(±s)

注：與同時(shí)間對(duì)照組比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the control group at the same time point,aP＜0.05.

指標(biāo)TG(μg/L)例數(shù)30 30術(shù)前128.49±21.84 136.51±22.71 30 30術(shù)后1個(gè)月92.86±11.29a 99.32±12.78 CTN(ng/L)F=1.185，P=0.275 F=42.853，P＜0.001 F=10.587，P＜0.001術(shù)后3個(gè)月38.44±7.44 40.42±8.15 16.22±3.44 17.12±2.85 11.35±2.46a 12.61±2.37 5.47±1.43 5.59±1.58 30 30 F=0.925，P=0.358 F=35.492，P＜0.001 F=8.453，P＜0.001 GAL-3(ng/mL)8.95±2.29 9.08±2.34 4.61±1.08a 5.33±1.53 2.15±0.79 2.28±0.82組別觀察組對(duì)照組組間時(shí)間組間-時(shí)間交互觀察組對(duì)照組組間時(shí)間組間-時(shí)間交互觀察組對(duì)照組組間時(shí)間組間-時(shí)間交互觀察組對(duì)照組組間時(shí)間組間-時(shí)間交互F=0.864，P=0.391 F=39.285，P＜0.001 F=8.986，P＜0.001 CEA(μg/L)30 30 32.55±4.72 31.94±5.13 19.87±3.05a 21.46±2.96 10.29±2.93 11.24±3.05 F=1.373，P=0.175 F=33.082，P＜0.001 F=9.015，P＜0.001

2.4 兩組患者的并發(fā)癥比較 觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為16.67%，略低于對(duì)照組的33.33%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.222，P=0.136＞0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的并發(fā)癥比較(例)Table 5 Comparison of incidence of complications between the two groups(n)

3 討論

DTC是增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，在女性患者中發(fā)病率居惡性腫瘤前5 位，是國(guó)內(nèi)臨床關(guān)注的公共健康問(wèn)題[8]。外科手術(shù)是主要治療手段，通過(guò)切除腫瘤以延長(zhǎng)生存期，提高患者生存質(zhì)量。近年微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展，TET逐漸應(yīng)用于DTC的臨床治療中，且臨床療效及安全性均已得到證實(shí)[9]。TET早期采用的2D腔鏡輸出二維平面圖像，缺乏縱深感，會(huì)造成視野錯(cuò)覺(jué)，同時(shí)難以定位手術(shù)操作空間，極易導(dǎo)致操作失誤甚至手術(shù)失敗。

隨著腔鏡技術(shù)的不斷改進(jìn)，3D腔鏡在TET中廣泛應(yīng)用。相較于2D 腔鏡，3D 腔鏡提供的三維手術(shù)視野具有更強(qiáng)的縱深感及空間定位性，可降低手術(shù)難度，使手術(shù)精準(zhǔn)操作，減少周圍組織誤傷[10-11]。馮劍平等[12]研究顯示，3D TET 治療DTC 患者能明顯降低手術(shù)操作難度，提高淋巴結(jié)清除效果，而本研究中觀察組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中及術(shù)后出血量均少于對(duì)照組，淋巴結(jié)清掃數(shù)量明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。筆者認(rèn)為：3D腔鏡系統(tǒng)清晰度高，可增強(qiáng)操作精度，提高淋巴結(jié)清掃效果，其輕微的煙霧效應(yīng)能減少操作前景鏡頭擦拭次數(shù)。另外，3D腔鏡三維影像可清晰顯露甲狀腺周圍組織及血管，有助于醫(yī)生精準(zhǔn)把控血管、神經(jīng)走向，縮短術(shù)中解剖、分離、縫合等操作時(shí)間，減少術(shù)中出血，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率略低于對(duì)照組，提示3D TET 治療DTC 對(duì)提高手術(shù)安全性具有積極作用，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。CTC 是從病變組織脫落進(jìn)入血液的癌細(xì)胞，其濃度可反映腫瘤轉(zhuǎn)移狀態(tài)。另有研究顯示，CTC濃度可作為血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷的敏感性指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d 兩組CTC 濃度均較術(shù)前升高，但觀察組升高幅度小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其原因可能在于3D 腔鏡可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)操作，手術(shù)副損傷較輕，有助于促使CTC代謝。

CEA 是酸性糖蛋白類腫瘤標(biāo)志物，在甲狀腺癌、乳腺癌等患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。TG是甲狀腺激素前體蛋白，其濃度與甲狀腺癌病變程度呈相關(guān)性。有研究表明，甲狀腺癌患者血清TG濃度明顯高于正常群體[14]。CTN是DTC特異性腫瘤標(biāo)志物，G?k?ay Canpolat 等[15]報(bào)道顯示，血清CTN 是DTC 術(shù)后病灶殘留和病情復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。Gal-3為半乳糖結(jié)合蛋白，可促進(jìn)新血管形成，在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用[16]。因此，腫瘤標(biāo)志物狀態(tài)可作為病情嚴(yán)重程度、療效評(píng)估、預(yù)后轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)。本研究經(jīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可知，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月兩組血清TG、CTN、GAL-3、CEA水平均較術(shù)前持續(xù)降低，且術(shù)后1個(gè)月觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組(P＜0.05)，分析認(rèn)為：3D TET手術(shù)可提高淋巴結(jié)清掃效果，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而減緩腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，而術(shù)后3個(gè)月兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，考慮原因可能是兩組均為微創(chuàng)手術(shù)，病灶切除后隨著病情恢復(fù)，機(jī)體代謝功能逐漸恢復(fù)，因此兩組腫瘤標(biāo)志物水平相當(dāng)。

綜上所述，3D 腔鏡TET 治療DTC 可優(yōu)化手術(shù)操作，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血，提高淋巴結(jié)清掃范圍，減緩CTC合成，且具有較高安全性。但本研究為單中心研究，存在一定局限性，如研究樣本量較小且隨訪時(shí)間較短會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，遠(yuǎn)期效果不明確，有待擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間做進(jìn)一步分析驗(yàn)證。