膽囊切除術圍手術期G-17、MOT、CCK的變化及聯(lián)合預測術后綜合征的價值

李權，陳大勇，劉建，余進松

南陽市第一人民醫(yī)院肝膽胰脾外科，河南 南陽 473000

膽囊切除術后綜合征(post-cholecystectomy syndrome，PCS)是膽囊切除術后常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為新增膽道系統(tǒng)器質性或功能性病變，或術前癥狀復發(fā)[1]。據(jù)統(tǒng)計，PCS在膽囊切除術后1年內發(fā)生率達20%～40%，較輕程度PCS可引起反胃、食欲不振等，導致治療周期延長；嚴重PCS 可導致腹部絞痛，進一步引起其他并發(fā)癥，加重病情，影響患者預后[2-3]。近年研究表明，胃腸道激素異常表達可影響膽囊收縮，進而促使膽囊結石、息肉等形成及發(fā)展[4]。胃泌素17(gastrin-17，G-17)是釋放于G 細胞的肽類激素；胃動素(motilin，MOT)能促進膽囊平滑肌的收縮，刺激膽汁分泌；膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)可直接引起膽囊收縮，大量表達損害膽囊收縮功能[5-7]。由于相關激素分泌對PCS 發(fā)生的影響尚未明確，基于此，本研究嘗試分析膽囊切除術患者圍手術期G-17、MOT、CCK的變化及其對PCS的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究按前瞻性臨床研究方法設計，符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》要求，并征得我院倫理委員會(批號：230611)和患者家屬簽字同意。選取2020年2月至2021 年12 月南陽市第一人民醫(yī)院肝膽胰脾外科收治的160例行膽囊切除術的膽囊良性病變患者為研究對象。納入標準：經(jīng)腹部X 線、膽囊B 超等確診；近期無生長抑素、紅霉素等影響膽囊功能藥物用藥史；無消化系統(tǒng)手術史；符合膽囊切除術手術指征；無糖尿病、高血壓等全身性疾病。排除標準：膽囊癌、膽管癌等膽道惡性腫瘤疾?。淮嬖诳赡苡绊懳改c激素的消化系統(tǒng)疾?。淮嬖谄渌匾K器病變；上消化道活動性出血；妊娠或哺乳期女性。160例患者中男性93例，女性67例；年齡30～67歲，平均(47.42±8.61)歲；體質量指數(shù)19～28 kg/m2，平均(23.20±2.03)kg/m2；病程1～7個月，平均(2.82±0.70)個月；單純性膽囊炎33 例，單純性膽囊結石39 例，膽囊結石伴膽囊炎67例，膽囊息肉21例；腹腔鏡膽囊切除術123例，傳統(tǒng)開腹膽囊切除術37例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 以病歷收集、跟蹤檢查結果等方式進行資料收集，包括性別、年齡、體質量指數(shù)、病程、患病類型(單純性膽囊炎、單純性膽囊結石、膽囊結石伴膽囊炎、膽囊息肉)、吸煙史、飲酒史、術前是否急性期、術前肝外膽管直徑、術式(傳統(tǒng)開腹膽囊切除術、腹腔鏡膽囊切除術)、手術時間、術中出血量。

1.2.2 血清指標檢測 分別于術前、術后1 d、術后7 d、術后1個月采集患者4 mL外周靜脈血，以8 cm半徑離心(3 500 r/min，10 min)，取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CCK濃度，采用放射免疫法檢測血清G-17、MOT水平。

1.2.3 PCS 嚴重程度分級 術前評估PCS 嚴重程度。對生活無明顯影響，短暫出現(xiàn)癥狀輕微，隨后自行消失為Ⅰ級；一定程度限制日常生活，癥狀輕微而持續(xù)時間較長，需藥物緩解為Ⅱ級；有明顯癥狀，且癥狀長時間持續(xù)，需采取手術治療為Ⅲ級。

1.3 觀察指標 (1)隨訪12 個月，統(tǒng)計患者PCS發(fā)生情況；(2)比較所有患者圍手術期的血清G-17、MOT、CCK水平；(3)比較不同PCS 發(fā)生患者的臨床資料及血清G-17、MOT、CCK水平以及不同PCS嚴重程度分級患者的血清G-17、MOT、CCK 水平；(4)分析血清G-17、MOT、CCK與PCS發(fā)生及PCS嚴重程度分級的關系；(5)分析影響PCS 發(fā)生的因素；(6)分析血清G-17、MOT、CCK聯(lián)合預測PCS的價值。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Spearman 相關分析法進行變量間的相關性分析；采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)進行預測價值分析，獲取曲線下面積(AUC 值)、置信區(qū)間(95%CI)、截斷值(cut-off值)、敏感度及特異度；采用Logistic回歸方程進行影響因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PCS 發(fā)生情況 術后隨訪12 個月，160 例行膽囊切除術患者PCS 發(fā)生率為26.25%(42/160)，PCS嚴重程度分級中，Ⅰ級16例，Ⅱ級13例，Ⅲ級13例。

2.2 圍手術期患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比較 所有患者術后1個月的血清G-17、MOT水平＜術后7 d＜術后1 d＜術前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，所有患者術后1個月的血清CCK水平＞術后7 d＞術后1 d＞術前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 160例患者圍手術期的血清G-17、MOT、CCK水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels in 160 patients during the perioperative period(±s)

表1 160例患者圍手術期的血清G-17、MOT、CCK水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels in 160 patients during the perioperative period(±s)

注：與術前比較，aP＜0.05，與術后1 d比較，bP＜0.05，與術后7 d比較，cP＜0.05。Note: Compared to that before operation,aP＜0.05; compared to that at 1 day after operation,bP＜0.05; compared to that at 7 day after operation,cP＜0.05.

時間術前術后1 d術后7 d術后1個月F值P值CCK(pg/mL)21.37±2.26 23.42±2.53a 25.61±4.18ab 27.64±6.58abc 65.096 0.001 G-17(μmol/L)146.19±13.68 110.42±15.34a 104.18±12.83ab 87.62±12.15abc 530.495 0.001 MOT(pg/mL)152.74±44.30 138.51±29.36a 119.28±31.72ab 103.82±24.61abc 66.451 0.001

2.3 PCS發(fā)生組和PCS未發(fā)生組患者的臨床資料及血清G-17、MOT、CCK水平比較 PCS發(fā)生組術前肝外膽管直徑水平、血清G-17、MOT水平、疾病類型中膽囊結石伴膽囊炎所占比例、術式中傳統(tǒng)開腹膽囊切除術所占比例均高于PCS未發(fā)生組，血清CCK水平低于PCS未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床資料及血清G-17、MOT、CCK水平比較[±s，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data and serum G-17,MOT,and CCK levels between the two groups of patients[±s,n(%)]

表2 兩組患者的臨床資料及血清G-17、MOT、CCK水平比較[±s，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data and serum G-17,MOT,and CCK levels between the two groups of patients[±s,n(%)]

項目性別PCS發(fā)生組(n=42)PCS未發(fā)生組(n=118)t/χ2/U值1.707 P值0.191男女年齡(歲)體質量指數(shù)(kg/m2)病程(月)患病類型單純性膽囊炎單純性膽囊結石膽囊結石伴膽囊炎膽囊息肉吸煙史28(66.67)14(33.33)47.59±7.98 23.43±1.96 2.71±0.22 9(21.43)11(26.19)20(47.62)2(4.76)65(55.08)53(44.92)47.36±8.43 23.12±1.87 2.86±0.67 24(20.34)28(23.73)47(39.83)19(16.10)0.154 0.911 1.421 10.684 2.478 0.878 0.364 0.157 0.030 0.115是否14(33.33)28(66.67)25(21.19)93(78.81)飲酒史3.204 0.074是否13(30.95)29(69.05)21(17.80)97(82.20)術前是否急性期0.172 0.678是否術前肝外膽管直徑術式腹腔鏡膽囊切除術傳統(tǒng)開腹膽囊切除術手術時間(min)術中出血量(mL)術前血清學指標G-17(μmol/L)MOT(pg/mL)CCK(pg/mL)15(35.71)27(64.29)4.39±0.49 38(32.20)80(67.80)4.18±0.53 2.248 5.077 0.026 0.024 27(64.29)15(35.71)73.84±13.75 72.53±8.73 96(81.36)22(18.64)67.73±16.67 68.30±13.04 1.433 1.950 0.154 0.053 145.63±14.81 155.94±42.58 21.17±2.52 108.47±13.04 117.52±20.91 24.62±6.67 15.295 7.587 3.265 0.001 0.001 0.001

2.4 不同PCS 嚴重程度分級患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比較 PCS 患者的血清G-17、MOT水平Ⅰ級＜Ⅱ級＜Ⅲ級，PCS患者的血清CCK水平Ⅰ級＞Ⅱ級＞Ⅲ級，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同PCS 嚴重程度分級患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels among patients with different PCS severity grades(±s)

表3 不同PCS 嚴重程度分級患者的血清G-17、MOT、CCK 水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum G-17, MOT, and CCK levels among patients with different PCS severity grades(±s)

注：與Ⅰ級比較，aP＜0.05；與Ⅱ級比較，bP＜0.05。Note:Compared with class Ⅰ,aP＜0.05;compared with class Ⅱ,bP＜0.05.

PCS嚴重程度分級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級F值P值CCK(pg/mL)27.51±2.84 24.69±2.82a 22.43±1.73ab 5.782 0.006例數(shù)16 13 13 G-17(μmol/L)98.63±8.51 116.58±10.26a 137.62±12.47ab 50.447 0.001 MOT(pg/mL)108.54±15.58 123.84±18.91a 143.50±26.18ab 5.492 0.008

2.5 血清G-17、MOT、CCK 與PCS 發(fā)生及PCS嚴重程度分級的相關性 經(jīng)Spearman 相關性分析結果顯示，血清G-17、MOT 與PCS 發(fā)生(賦值：PCS 未發(fā)生=0，PCS 發(fā)生=1)、PCS 嚴重程度分級(賦值：PCS 嚴重程度分級Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級=3)呈正相關(P＜0.05)，血清CCK 與PCS 發(fā)生、PCS 嚴重程度分級呈負相關(P＜0.05)，見表4。

表4 血清G-17、MOT、CCK與PCS發(fā)生及PCS嚴重程度分級的相關性Table 4 Correlation between serum G-17, MOT, CCK and the occurrence and severity grading of PCS

2.6 PCS 發(fā)生的影響因素 以PCS 發(fā)生為因變量，將表2 中P＜0.05 指標作為自變量，按照表5 賦值方法，通過Logistic 進行多因素回歸分析顯示，患病類型、術前肝外膽管直徑、術式及血清G-17、MOT、CCK 水平均為PCS 發(fā)生的獨立危險因素(P＜0.05)，見表6。

表5 賦值方法Table 5 Assignment methods

表6 PCS發(fā)生影響因素的Logistic回歸方程分析Table 6 Logistic multiple-factor regression analysis of the influencing factors of PCS occurrence

2.7 血清G-17、MOT、CCK單獨及聯(lián)合預測PCS的價值 以發(fā)生PCS 患者為陽性標本，以未發(fā)生PCS患者為陰性樣本，選取術后7 d血清指標，繪制ROC曲線。結果顯示，術后7 d血清G-17、MOT、CCK水平聯(lián)合 預 測PCS 發(fā) 生 的AUC 為0.917 (95%CI：0.863～0.955)，大于三項血清指標單獨預測，見圖1、表7。

圖1 圍術期血清G-17、MOT、CCK聯(lián)合預測PCS價值的ROC Figure 1 ROC of perioperative serum G-17, MOT, and CCK in combination for prediction of PCS

表7 血清G-17、MOT、CCK單獨及聯(lián)合預測PCS的價值Table 7 Value of serum G-17,MOT,and CCK alone and in combination for predicting PCS

3 討論

MOT 屬多肽類激素，能強烈刺激上消化道生理性肌電活動及機械運動，其作用于膽囊可促進平滑肌收縮，促使膽汁大量分泌，進而促進Oddis 括約肌收縮[8-9]。本研究顯示，圍術期不同時間血清MOT 水平比較差異有統(tǒng)計學意義，且PCS 發(fā)生組血清MOT水平明顯高于PCS 未發(fā)生組(P＜0.05)；提示MOT 參與PCS發(fā)生，其原因可能在于：膽囊病變局部反復刺激膽囊壁迷走神經(jīng)受體，促使MOT反射性大量分泌，同時膽囊壁受病變刺激引起MOT 受體大量失活，MOT 與受體結合減少、MOT降解減少[10]。進一步分析發(fā)現(xiàn)血清MOT與PCS 發(fā)生、PCS 嚴重程度分級呈正相關(P＜0.05)，表明血清MOT 不僅能引發(fā)PCS，還參與PCS 進展過程，可一定程度反映PCS嚴重程度。MOT具有收縮Oddi 括約肌及膽囊的作用，其水平升高可能導致Oddi括約肌持續(xù)收縮以致痙攣，Oddi括約肌運動與膽囊運動不協(xié)調，影響膽汁正常排出，引起膽囊被動擴張且內部膽汁淤滯，從而參與PCS發(fā)生[11-13]。

作為胃泌素的一種，G-17 可反映胃竇內分泌功能，當機體內胃黏膜細胞過量分泌G-17 時會導致胃與十二指腸間動力失衡，從而降低幽門張力，導致反流物進入胃部，激發(fā)迷走神經(jīng)抑制性纖維活性，進一步導致G-17不斷分泌，形成惡性循環(huán)，引起膽囊及食管下括約肌收縮[14-15]。本研究結果顯示，PCS 發(fā)生組血清G-17 異常升高，且不同PCS 嚴重程度分級血清G-17 水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示血清G-17水平與PCS發(fā)生、進展聯(lián)系密切。相關性分析顯示，血清G-17 與PCS 發(fā)生、PCS 嚴重程度分級呈正相關。結合以往研究分析，G-17可反映胃竇G細胞數(shù)量及胃腸道內酸度，提示胃竇黏膜是否存在異常增殖，血清G-17 異常升高可能導致膽囊切除術后胃黏膜損害、膽道系統(tǒng)功能障礙、膽汁異常反流性變化等[16-17]。

CCK是促使膽囊收縮的最主要胃腸道激素，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)，在胃腸道中以膽囊、胰腺為主要靶器官，起到促胰酶分泌和膽囊收縮功能，在Oddi 括約肌運動調節(jié)、膽囊排空等方面發(fā)揮重要作用[18-19]。本研究術前、術后1 d、術后7 d 及術后1 個月血清CCK 水平存在差異，可能與膽囊切除后膽囊收縮功能異常改變有關。CCK 的作用機制在于：通過與其受體CCK-AR結合，以活化G蛋白，激活膜上磷脂酶C信號級聯(lián)，引起磷脂酞肌醇水解，水解產(chǎn)生的甘油二酯與三磷酸肌醇可提升細胞內Ca2+濃度，誘導肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而發(fā)揮調節(jié)膽囊收縮、Oddi 括約肌等作用[20-21]。進一步分析發(fā)現(xiàn)血清CCK 與PCS 發(fā)生、PCS 嚴重程度分級呈負相關(P＜0.05)。經(jīng)分析，一般空腹狀態(tài)下，膽管內壓力為1.47～1.96 kPa，受膽囊內膽汁濃縮貯存調節(jié)，膽囊切除術后，膽囊壓力調節(jié)作用紊亂，膽管內壓力狀態(tài)失衡，增大術后肝外膽管直徑，血清CCK濃度受負反饋機制調節(jié)而升高[22]。以往研究證實患病類型、術前肝外膽管直徑、術式可影響PCS 發(fā)生[23-24]，與本研究結果一致。另外，本研究嘗試聯(lián)合檢測圍術期血清G-17、MOT、CCK 預測PCS 發(fā)生，結果顯示術后7 d 血清G-17、MOT、CCK 聯(lián)合預測AUC 為0.917，且三項血清指標均為PCS 發(fā)生的獨立危險因素，提示血清G-17、MOT、CCK 有望成為預測PCS 發(fā)生的可靠指標，對臨床預防PCS具有重要意義。

綜上所述，血清G-17、MOT、CCK 水平是PCS 發(fā)生的影響因素，圍手術期G-17、MOT、CCK 聯(lián)合預測PCS具有較高預測效能，可為臨床預防PCS提供參考。