CT放射組學在鑒別縱隔淋巴結結核與非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移瘤中的應用價值

袁小記 孫秀彬 韓榕 倪聰慧 王武章 于德新

2022年全球結核病報告顯示,中國是全球第三大結核病高負擔國家[1]。縱隔淋巴結腫大最常見的感染性原因是淋巴結結核,最常見的腫瘤性原因是淋巴結轉移瘤,并以非小細胞肺癌最為多見[2-4]。目前,常規(guī)鑒別縱隔淋巴結腫大性質的方法主要依靠CT掃描,但臨床工作中很多患者的原發(fā)病灶及腫大淋巴結在結核病及腫瘤的CT檢查中表現(xiàn)極為相似,導致常規(guī)CT檢查難以鑒別,特別是對于成人原發(fā)性肺結核,誤診率極高[5]。即便是對腫瘤診斷有極高價值的正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)也對兩者的鑒別能力有限,淋巴結結核的誤診率甚至高達70.6%[6]。盡管基因組二代測序技術(mNGS)、抗酸桿菌染色涂片鏡檢及分枝桿菌培養(yǎng)等實驗室檢查手段可以提供一定的鑒別信息,但檢測敏感度均較低[7-8],實際臨床價值受到限制。而基于人工智能大數(shù)據(jù)的放射組學分析方法為縱隔淋巴結腫大的良惡性鑒別提供了契機,大量組學特征可以彌補肉眼識別的不足,但由于肺結核原發(fā)病灶病程不一、成份復雜,或部分患者無明確原發(fā)灶,均可能導致放射組學統(tǒng)計結果發(fā)生偏倚?；诖?筆者選擇了結核性和轉移性縱隔淋巴腫結大患者進行研究,以期探討CT影像組學在二病鑒別診斷中的價值,為臨床診斷提供更多信息。

對象和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法,于2017年9月至2021年11月參照入組標準分別從山東省公共衛(wèi)生臨床中心(原山東省胸科醫(yī)院)和山東大學齊魯醫(yī)院納入109例縱隔淋巴結結核(結核組)和65例肺癌縱隔淋巴結轉移瘤(轉移瘤組)患者作為研究對象,分析其CT影像組學特征對兩種疾病的鑒別診斷價值。其中,96例結核病患者和47例轉移瘤患者來自山東省公共衛(wèi)生臨床中心,13例結核病患者和18例轉移瘤患者來自山東大學齊魯醫(yī)院;結核組患者中,男性65例(59.6%)、女性44例(40.4%),年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為32(15,70)歲;轉移瘤組患者中,男性46例(70.8%)、女性19例(29.2%),年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為63(41,84)歲;兩組間性別差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.186,P=0.139),年齡差異有統(tǒng)計學意義(Z=9.359,P<0.001)。

納入標準:(1)結核組:經(jīng)手術切除或穿刺后病理檢查、實驗室檢查確診為結核病,或經(jīng)臨床和影像綜合診斷,并經(jīng)抗結核藥物治療有效;(2)轉移瘤組:所有入組淋巴結均經(jīng)淋巴結穿刺活檢或手術病理證實為轉移癌;(3)縱隔、肺門淋巴結短徑>10 mm;(4)圖像質量符合放射組學分析要求。

排除標準:(1)雖確診為縱隔淋巴結轉移瘤但淋巴結最短徑≤10 mm者;(2)肺結核合并肺癌者;(3)臨床資料證實可能存在混合感染者;(4)結核組對應的抗結核治療無效者;(5)CT圖像存在運動偽影,圖像質量不清晰者。

二、檢查方法

1.CT掃描:本研究患者均行飛利浦64排CT掃描,掃描前質量矯正合格。掃描方法:患者平臥,雙手上舉,深吸氣后在屏氣狀態(tài)下自肺尖掃描至雙肋膈角。掃描條件:探測器準直64×0.625;掃描速度為0.5 s/周;螺距:1.375;管電壓:120 kV;管電流:250～400 mA;使用自動管電流調制;層厚:5 mm。對比劑用量:1～1.5 ml/kg,注射速率:3～4 ml/s,主動脈期增強掃描后,延遲30 s掃描靜脈期。掃描范圍自肺尖至肺底,單次屏氣完成掃描。

依據(jù)歐洲胸外科協(xié)會指南(ESTS guideline)[9],淋巴結最短徑>1 cm可考慮淋巴結轉移。本研究選取最短徑>1 cm的縱隔淋巴結作為研究對象。因腫瘤組入組淋巴結部分為穿刺活檢結果,穿刺淋巴結部位多集中在4/7/10區(qū)等,其他區(qū)域淋巴結納入少,本研究無法進行分區(qū)鑒別。

2.圖像分割:研究搜集入組患者胸部增強CT靜脈期的醫(yī)學數(shù)字成像和通信(digital imaging and communications in medicine,DICOM)圖像上傳至匯醫(yī)慧影醫(yī)療Radcloud平臺,再采用雙盲法由2名不了解患者疾病情況的放射科醫(yī)師對所有患者的CT圖像進行觀測和勾畫。首先,由1名主治醫(yī)生手動在縱隔窗(WL:40;WW:350)上對感興趣區(qū)域(volume of interests,VOI)淋巴結的面積進行勾畫,盡量保證勾畫的準確性。VOI涵蓋了縱隔、肺門所有短徑>1 cm的淋巴結,并在每層有病灶的圖像中勾畫淋巴結面積。輪廓線貼近淋巴結實性邊緣,如果有血管被完全包繞在病灶內,則可視為病灶的一部分進行勾畫;如果血管貼于病灶邊緣或部分被包繞,則可予以剔除,不勾畫血管;如果因兩個或多個淋巴結融合而無法分辨界限,則可將其視為1個病灶進行勾畫,作為1個VOI;如果淋巴結為多發(fā),則可單獨勾畫每個淋巴結,也作為1個VOI。最后由1名高級職稱放射科醫(yī)師對所有勾畫的目標進行復查,并確定差異≥5%的VOI邊界[10]。圖1～4為10R區(qū)腫大淋巴結的勾畫展示。

圖1,2 患者,男,56歲,右肺門淋巴結轉移瘤。圖1為10R區(qū)腫大淋巴結無勾畫;圖2為10R區(qū)腫大淋巴結的勾畫與強化方式。勾畫時輪廓線貼近腫大淋巴結實性部分邊緣;增強CT掃描(右肺門層面)可見10R區(qū)增大的淋巴結,以環(huán)形強化為主,與常規(guī)淋巴結結核強化方式相似,普通CT增強難以鑒別 圖3,4 患者,男,45歲,右肺門淋巴結結核。圖3為10R區(qū)腫大淋巴結無勾畫;圖4為10R區(qū)腫大淋巴結的勾畫與強化方式。勾畫時血管貼于病灶邊緣或部分被包繞,可予以剔除,不勾畫血管;增強CT掃描(右肺門層面)可見10R區(qū)腫大淋巴結以分隔樣強化為主,內見多發(fā)小的低密度灶,僅從強化方式上與淋巴結轉移瘤難以鑒別

3.放射組學特征提取:利用Radcloud平臺從CT圖像中提取定量成像特征,可將特征分為4組:第1組(一階統(tǒng)計),由常用的、基本的、可定量描述CT圖像中體素強度分布的描述符組成;第2組(基于形狀和大小的特征),包含反映區(qū)域形狀和大小的三維特征;第3組(紋理特征),根據(jù)灰度運行長度和灰度共生紋理矩陣計算,對能量化區(qū)域異質性差異的紋理特征進行分區(qū);第4組(高階統(tǒng)計特征),包括由原始圖像小波變換得到的強度和紋理特征。本研究使用了5種類型的濾波器:指數(shù)濾波器、平方濾波器、平方根濾波器、對數(shù)濾波器和小波濾波器(小波HHH、小波HLL、小波LHL、小波LHH)。

4.放射組學特征選擇:首先采用特征標準化方法將上述影像組學特征的特征值縮放到(0,1)之間,再采用單因素logistic回歸分析選擇對鑒別診斷有價值的特征。選擇回歸分析中概率值P<0.05且模型評價C指數(shù)>0.65的特征,然后對篩選出來的特征進行共線性診斷。剔除存在共線性的特征后,采用SPSS 22.0軟件基于最大自然估計的向前逐步回歸法(forward:LR)進行多因素logistic回歸的特征篩選,保留相互獨立的放射組學特征構建機器學習模型。

5.建立模型評價診斷效果:利用上述選擇出的放射組學特征,采用5折交叉驗證方法分別建立k-近鄰判別法(k-nearest neighbor,KNN)、支持向量機(support vector machine, SVM)、極限梯度提升算法(eXtreme gradient boosting,XGBoost)、隨機森林(random forest, RF)、logistic回歸(logistic regression, LR)和決策樹(decision trees, DT)等6種機器學習模型,評價各模型的診斷效能,并選擇最終模型。本研究曾在放射組學特征模型的基礎上增加了患者性別和年齡的兩個個體特征,但這并未使模型的診斷性能得到明顯改善,因此,基于本研究主要評價CT影像放射組學特征對兩種疾病的鑒別診斷價值,在構建所有診斷模型時均未納入患者年齡和性別兩個特征。

6.建立最終模型:選擇上述確定的機器學習方法,以山東省公共衛(wèi)生臨床中心的患者作為訓練集,利用其數(shù)據(jù)評價該機器學習模型的診斷效果;進一步以山東大學齊魯醫(yī)院的患者作為測試集,利用其測試的效果指標評價所建模型的診斷效果。本研究所有機器學習建模及模型評價時均將轉移瘤組定義為患者、結核組定義為非患者。其中,效果評價指標包括接受者操作特征(ROC)曲線及ROC曲線下面積(AUC)、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和F分數(shù)(F-score)。其中,AUC值越大,正確率越高。

三、統(tǒng)計學處理

使用Excel 2016軟件進行部分數(shù)據(jù)的整理工作,采用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進行單因素logistic回歸分析和放射組學特征的共線性診斷以選擇建模特征,利用weka 3.6.4平臺實現(xiàn)機器學習建模。非正態(tài)分布計量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”描述,兩組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料以“例(構成比/百分率,%)”描述,組間差異的比較采用χ2檢驗,所有數(shù)據(jù)均為雙側檢驗,檢驗水準為0.05。

結 果

一、CT掃描和圖像分割

174例研究對象經(jīng)胸部CT掃描共獲得最短徑>1 cm的縱隔淋巴結281個,利用雙盲法共勾畫出281個VOI用于受試者放射組學特征分析,其中109例結核組患者分割出196個,每例患者分割出VOI中位數(shù)(四分位數(shù))為1(1,8)個;轉移瘤組分割出85個,每例患者分割出VOI中位數(shù)(四分位數(shù))為1(1,3)個;兩組患者VOI差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.827,P=0.005)。

二、放射組學特征提取及篩選

利用Radcloud平臺從上述281個VOI中提取出1409個定量成像特征,其中,第1組由126個描述符組成,用于定量描述CT圖像中體素強度分布;第2組包含14個反映ROI形狀和大小的三維特征;第3組獲得525個有能量化區(qū)域異質性差異的紋理特征;第4組包括744個利用小波變換得到的高階統(tǒng)計特征。采用特征標準化方法將1409個放射組學特征的特征值縮放到(0,1)之間,進行單因素logistic回歸分析。選擇單因素分析中概率值P<0.05且模型評價的C指數(shù)>0.65的特征共計29個;對29個特征進行共線性診斷,剔除7個與其他特征存在共線性的特征,進一步采用多因素logistic 回歸分析篩選有統(tǒng)計學意義的特征,共篩選出相互獨立的8個放射組學特征作為建立機器學習鑒別診斷模型的變量,8個特征均為小波濾波器變換后的CT圖像特征。多因素logistic回歸分析及篩選出的8個放射組學特征結果見表1、2。

表1 多因素logistic回歸分析篩選出的8個用于建模的影像組學特征及其類別和濾波器

三、機器學習模型的選擇

基于上述8個放射組學特征,使用5折交叉驗證方法分別建立KNN、SVM、XGBoost、RF、LR和DT共6種機器學習模型。經(jīng)ROC曲線和評價指標(圖5,表2)評價各模型的診斷效能。結果顯示,LR和SVM兩種模型的診斷效果較好,可作為建立結核組和轉移瘤組鑒別診斷的機器學習模型。

表2 篩選出的8個用于建模的放射組學特征的多因素logistic回歸分析結果

表3 采用5折交叉驗證方法建立的6種機器學習模型的診斷效能

注 KNN:k-近鄰判別法;SVM:支持向量機;XGBoost:極限梯度提升算法;RF:隨機森林;LR:logistic回歸;DT:決策樹圖5 采用5折交叉驗證方法建立的6種機器學習模型的ROC曲線

四、機器學習模型的診斷效果

利用訓練集數(shù)據(jù)建立LR和SVM兩種機器學習模型以鑒別診斷結核組和轉移瘤組,再利用驗證集數(shù)據(jù)評價兩種模型的診斷效能。結果顯示:LR和SVM模型在驗證集中的AUC值和F分數(shù)基本與訓練集相同,且AUC均超過0.8,敏感度和特異度也表現(xiàn)良好,說明模型在外推應用時仍具有穩(wěn)定的診斷效能,且SVM模型的診斷效果優(yōu)于LR模型。具體見圖6、7和表4。

表4 LR和SVM模型對訓練集和測試集患者的診斷效能

圖6 logistic模型訓練集和測試集的ROC曲線

圖7 支持向量圖模型訓練集和測試集的ROC曲線

討 論

縱隔淋巴結結核是原發(fā)性肺結核的一種,可以沒有肺實質浸潤而單獨存在[11],可從病理上分為4期[12-13]:第1期,淋巴結組織增生,形成結節(jié)或肉芽腫;第2期,淋巴結內干酪樣壞死液化;第3期,淋巴結包膜破壞,互相融合并淋巴結周圍炎;第4期,干酪樣物質穿破至周圍軟組織形成冷膿腫或竇道。同一患者由于病程較長,其病灶內常有多個病理時期病變共存,形成了淋巴結結核復雜的影像學特征;且在縱隔內破潰時易引起鄰近的肺內浸潤、播散,周圍脂肪浸潤等,與腫瘤難以鑒別,常被誤診[14]。而縱隔淋巴結轉移瘤大多表現(xiàn)為不對稱性,內可見液化壞死,增強可呈不均勻強化[15],這導致縱隔淋巴結結核與縱隔淋巴結轉移瘤的均勻或不均勻強化表現(xiàn)存在很多交叉。因此,當肺內病變不典型難以判斷其性質,如成人原發(fā)性肺結核[5],或肺結核合并肺癌,但肺內癌性病變比較隱蔽[16],或僅有縱隔淋巴結腫大但肺內無明顯病變時,僅靠常規(guī)的CT檢查均難以判斷。而對于淋巴結轉移瘤有較好判斷能力的18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET-CT)檢查,對胸內淋巴結結核的鑒別作用也相對有限,如一項對18F-FDG PET-CT肺外結核影像表現(xiàn)的研究表明,淋巴結結核的誤診率高達70.6%[6],這可能是惡性病灶與結核病灶的SUV值有極大的重疊,無法單純從攝取值的高低來區(qū)分兩病[15]。因此,病理及細菌學檢查依舊是鑒別縱隔淋巴結結核、非小細胞肺癌和縱隔淋巴結轉移瘤的金標準[16],但病理及細菌學診斷需要穿刺活檢或術后病理獲得。在某些情況下,若穿刺活檢及手術無法進行而不能及時獲得病理結果,則會影響疾病的及時診斷。

近年來,放射組學發(fā)展迅速,它將醫(yī)學圖像轉換成高維圖像,通過定量的高通量提取來挖掘數(shù)據(jù)特征并分析以供決策支持。目前,放射組學在判斷肺小結節(jié)良惡性、指導治療肺癌及預后判斷等方面都顯示出良好的敏感度和預測價值[17-19]。本研究采用放射組學來提取縱隔淋巴結結核與非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移瘤的放射組學特征,在原始圖像上提取了1409 個特征。在特征選擇過程中,為了避免“維度災難”,我們依據(jù)單因素logistic回歸分析結果選擇了那些有意義的放射組學特征,并通過考慮共線性的影響進一步進行特征篩選,篩選出7個紋理分析特征組和1個一階統(tǒng)計特征組,利用這些放射組學特征首先采用5折交叉驗證策略的建模策略對分類器進行篩選,選擇了診斷效果較好的LR和SVM分類器,再將所有數(shù)據(jù)隨機分為建模組(訓練組)和驗證組(測試組)建立LR和SVM分類器模型,并驗證其鑒別效果,結果表明兩個分類器模型的AUC均超過0.8,且具有良好的的敏感度和特異度;另外,依據(jù)放射組學數(shù)據(jù)建立的LR模型和SVM模型在訓練集上的診斷效果與測試集差別均不大,說明模型診斷效果在測試集中仍然穩(wěn)定,外推時結果可靠,這些均提示定量分析放射組學特征有助于縱隔淋巴結結核和非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移瘤的鑒別診斷。

研究結果顯示,非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移瘤組VOI數(shù)量明顯少于胸內淋巴結結核組,可能與未把所有轉移的淋巴結計入縱隔淋巴結轉移組有關,因為有部分淋巴結是活檢病理結果,但并沒有包括所有已經(jīng)轉移且大于1 cm的淋巴結;只有手術組將所有轉移且大于1 cm的淋巴結計入結果。

CT影像放射組學研究可以評估腫瘤與淋巴結的組織密度、形狀和紋理[20-22],早期的研究之一是將紋理測量的相關性和差異熵作為區(qū)分肺部良惡性結節(jié)的主要特征[23-25]。但有研究表明,放射組學研究中很多基于紋理或統(tǒng)計特征的放射組學特征存在強烈的特征-腫瘤體積混雜效應,但灰度值相關特征與體積不存在交互作用,這可以保證其穩(wěn)定的預測和鑒別能力[26]。本研究選出的8個特征中有7個為灰度值相關放射組學特征,這避免了因病灶體積與放射組學特征間的擾動而導致的非魯棒性[27]對鑒別診斷效果的影響。

本研究曾在放射組學特征模型的基礎上增加了患者性別和年齡的兩個個體特征,但這并未使模型的診斷性能得到明顯改善,原因可能在于研究采取的特征篩選策略只是針對放射組學特征的篩選,這樣可以保證所篩選出的放射組學特征間有意義且不存在共線性,而兩種疾病患者間的年齡存在明顯差異,且與所篩選出的放射組學特征間存在相關性,因此,將這兩個特征加入模型后并未提升模型的診斷性能。因此,只包含放射組學特征的分類器模型的鑒別診斷效果更進一步驗證了放射組學對兩種疾病的鑒別診斷能力。

本研究還有一些不足:(1)轉移瘤組患者樣本量偏少,可能會影響模型的穩(wěn)定性,需繼續(xù)擴大樣本量進一步研究;(2)轉移瘤組部分患者為穿刺活檢病理結果,未納入已經(jīng)轉移且大于1 cm的淋巴結進行統(tǒng)計分析,影響本組統(tǒng)計樣本的全面性;(3)本文主要討論放射組學的鑒別診斷價值,機器學習模型中未納入患者臨床特征;(4)本研究所采用的分類器為基礎機器學習分類器,隨著深度學習方法的發(fā)展及其在疾病預測和診斷中的應用,后續(xù)我們會采用深度學習模型進一步探討放射組學在這兩種疾病中的診斷價值。

總之,本文通過圖像分隔、放射組學特征提取及定量分析,建立了機器學習方法的交叉驗證模型,該模型在縱隔淋巴結結核與非小細胞肺癌縱隔淋巴結轉移瘤的鑒別中具有較好的診斷效能,為這兩種疾病的鑒別診斷提供了新的有效的方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻袁小記:實施研究、論文撰寫和修改;孫秀彬:數(shù)據(jù)統(tǒng)計學復核及論文修改;韓榕和倪聰慧:數(shù)據(jù)收集;王武章和于德新:實施研究、論文修改