重慶市2015-2022年藥物過敏性休克救治使用腎上腺素情況的回顧性研究 Δ

陳 誠 ，王 彥 ，鄧 莉 ，杜 倩 ，劉松青 ，奚 鑫 （.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，重慶 400；.重慶市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，重慶 400）

過敏性休克是一種全身性嚴(yán)重過敏反應(yīng)，以藥物、食物等為主要誘因，若診斷不及時、救治不當(dāng)可導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至造成患者死亡，因此迅速、正確處置是過敏性休克搶救成敗的關(guān)鍵[1]。世界變態(tài)反應(yīng)組織（World Allergy Organization，WAO）及各國發(fā)布的嚴(yán)重過敏反應(yīng)急救指南推薦的一線治療藥物均為腎上腺素，而延遲給藥是導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者死亡的重要危險因素[2—4]。腎上腺素是病區(qū)急救車配備的重要急救藥品之一[5]，可通過激動α 和β 腎上腺素受體來增強(qiáng)患者心肌收縮力、快速升高血壓、松弛支氣管平滑肌、抑制肥大細(xì)胞釋放過敏性物質(zhì)，同時還能收縮支氣管黏膜血管、降低毛細(xì)血管通透性，從而迅速有效地緩解過敏性休克導(dǎo)致的心跳微弱、血壓偏低、組織水腫和呼吸困難等臨床癥狀，最終挽救患者生命[6]。

然而，臨床部分醫(yī)師對過敏性休克的救治措施認(rèn)識不足，存在腎上腺素給藥時機(jī)延誤、給藥途徑及劑量不適宜等現(xiàn)象，這增加了患者過敏性休克相關(guān)死亡的發(fā)生風(fēng)險[7—8]。本研究依據(jù)重慶市藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測中心提供的2015-2022年藥物過敏性休克嚴(yán)重ADR 報告，重點評估了患者救治藥物選擇及腎上腺素使用的合理性，同時探討了不同腎上腺素使用者的臨床轉(zhuǎn)歸情況，旨在促進(jìn)腎上腺素在過敏性休克救治中的及時、合理使用。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及分析

依據(jù)重慶市ADR 監(jiān)測中心提供的2015 年1 月1 日至2022年12月31日嚴(yán)重ADR報告，提取藥物過敏性休克的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）報告名稱包含“過敏性休克”；（2）因果關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“肯定”“很可能”“可能”。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)的ADR 報告；（2）ADR 轉(zhuǎn)歸不詳?shù)膱蟾妗?/p>

采用回顧性研究分析方法。統(tǒng)計、分析納入患者的一般情況、誘發(fā)藥物、ADR發(fā)生時間、ADR臨床轉(zhuǎn)歸、救治藥物（包括腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、其他血管活性藥物等）及腎上腺素用法（是否作為初始治療、給藥途徑及劑量）等信息，評估腎上腺素的使用情況；隨后，依據(jù)過敏性休克的初始救治藥物是否為腎上腺素將患者分為腎上腺素組和非腎上腺素組，依據(jù)腎上腺素的給藥時機(jī)分為首選腎上腺素組和使用但非首選腎上腺素組，依據(jù)腎上腺素的給藥途徑分為肌內(nèi)注射組和非肌內(nèi)注射組，依據(jù)腎上腺素的給藥劑量分為非過量組和過量組，依據(jù)腎上腺素的救治方案分為肌注且非過量組和非肌注或過量組，比較上述各亞組患者的ADR 轉(zhuǎn)歸情況，以評估腎上腺素不同給藥方式對過敏性休克患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

對腎上腺素給藥劑量的評估以是否過量為主，依據(jù)2020年WAO的《嚴(yán)重過敏反應(yīng)指南》[2]和2019年我國的《嚴(yán)重過敏反應(yīng)急救指南》[3]進(jìn)行判定，即年齡≥14 歲患者肌內(nèi)注射或皮下注射單次最大劑量超過0.5 mg，年齡＜14歲患者超過0.3 mg；年齡≥14歲患者靜脈注射單次最大劑量超過0.2 mg，年齡＜14 歲患者超過2～10 μg/kg。因持續(xù)靜脈滴注劑量需要根據(jù)臨床療效動態(tài)調(diào)整，因此腎上腺素的總劑量不確定，故靜脈滴注未被納入給藥劑量評估。

1.2 數(shù)據(jù)處理

利用Excel 2019和SPSS 24軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)表示；分類變量以頻數(shù)或率表示，組間比較使用Pearsonχ2檢驗或Fisher 精確檢驗；采用Bonferroni 法進(jìn)行多重比較。所有檢驗均為雙尾檢驗，檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入1 415份藥物過敏性休克嚴(yán)重ADR報告，所涉患者的平均年齡為（55.40±20.14）歲，男女比例為1.04∶1。引發(fā)過敏性休克最常見的藥物為抗感染藥（47.92%），其次為中藥注射劑（9.12%）。43.96%患者的ADR發(fā)生在用藥后10 min內(nèi)，且絕大部分患者發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)。ADR臨床轉(zhuǎn)歸為治愈或好轉(zhuǎn)的有1 376例（97.24%），死亡或未好轉(zhuǎn)的有39 例（2.76%）。結(jié)果見表1。

表1 藥物過敏性休克患者的一般情況（n＝1 415）

2.2 救治藥物選擇及使用情況

1 415例患者中，使用腎上腺素救治的占63.39%，而使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥救治的分別占70.81%和24.52%。結(jié)果見表2（同一患者可能同時使用2 種及以上藥物進(jìn)行救治，故合計值＞1 415）。

表2 藥物過敏性休克患者的救治藥物選擇（n＝1 415）

最常見的救治藥物聯(lián)用方案為腎上腺素+糖皮質(zhì)激素（28.62%），其次為腎上腺素+糖皮質(zhì)激素+抗組胺藥（11.02%）；而腎上腺素、糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥單用分別占8.69%、7.49%、4.95%。結(jié)果見表3。

表3 藥物過敏性休克患者的救治藥物方案（n＝1 415）

2.3 腎上腺素的給藥時機(jī)

1 415 例患者中，初始救治使用腎上腺素的有752例，占所有使用腎上腺素（897 例）的83.84%，但僅占所有患者的53.14%；仍有超過45%的患者未使用腎上腺素或使用但非首選腎上腺素。結(jié)果見表4。

表4 藥物過敏性休克患者的腎上腺素使用情況（n＝1 415）

2.4 腎上腺素的初始用法用量

在使用腎上腺素救治的897 例患者中，腎上腺素肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射、靜脈滴注的患者比例分別為33.78%、30.32%、25.75%、1.23%；初始劑量范圍為0.01～10 mg，單次劑量以1 mg 居多（44.70%）。結(jié)果見表5。

表5 藥物過敏性休克患者的腎上腺素給藥途徑及單次劑量（n＝897）

在使用腎上腺素救治的897 例患者中，單次劑量過量的有477 例（53.18%）。納入有完整腎上腺素給藥途徑和劑量記錄的患者資料，并排除給藥途徑為靜脈滴注的患者資料，對不同給藥途徑下患者（共757例）的腎上腺素劑量進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射單次劑量過量的分別有148 例（51.03%）、136 例（53.13%）、193例（91.47%），不同給藥途徑下單次劑量過量的發(fā)生風(fēng)險組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，與肌內(nèi)注射或皮下注射比較，靜脈注射給藥更有可能出現(xiàn)單次劑量過量（P＜0.05），而肌內(nèi)注射給藥單次劑量過量的發(fā)生風(fēng)險與皮下注射比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表6。

表6 藥物過敏性休克患者的腎上腺素給藥途徑及過量風(fēng)險（n＝757）

2.5 采用不同腎上腺素救治方案者的臨床轉(zhuǎn)歸

初始救治使用腎上腺素組患者的好轉(zhuǎn)/痊愈率顯著高于非腎上腺素組（98.14% vs. 96.23%，P＝0.029）；首選腎上腺素組患者的好轉(zhuǎn)/痊愈率顯著高于使用但非首選腎上腺素組（98.14% vs. 95.17%，P＝0.031）；腎上腺素肌內(nèi)注射組患者的好轉(zhuǎn)/痊愈率顯著高于非肌內(nèi)注射組（99.01% vs. 96.69%，P＝0.038）；而腎上腺素非過量組與過量組、腎上腺素肌注且非過量組與非肌注或過量組患者的好轉(zhuǎn)/痊愈率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表7。

表7 采用不同腎上腺素救治方案者的臨床轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 腎上腺素在過敏性休克中的使用

腎上腺素為救治過敏性休克的一線用藥，及時應(yīng)用可避免絕大多數(shù)患者的病情進(jìn)展和死亡。糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等為治療過敏性休克的二、三線藥物，不應(yīng)單獨用于過敏性休克的治療或作為過敏性休克的初始治療藥物[9]。

目前，腎上腺素在過敏性休克患者中使用情況的評估研究較缺乏?，F(xiàn)有研究顯示，腎上腺素在過敏性休克救治中的使用率仍不足，為25%～64%[7—8，10—11]；且有研究顯示，大多因過敏性休克死亡的患者在心臟驟停之前并沒有接受過腎上腺素治療[12]。導(dǎo)致腎上腺素應(yīng)用不足的可能原因如下：一是醫(yī)務(wù)人員對過敏性休克相關(guān)癥狀、嚴(yán)重程度認(rèn)識不足；二是醫(yī)務(wù)人員錯誤地認(rèn)為糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥為嚴(yán)重過敏反應(yīng)的首選藥物[13]。本研究結(jié)果顯示，在藥物過敏性休克患者的搶救治療中，糖皮質(zhì)激素的使用率（70.81%）高于腎上腺素的使用率（63.39%），近40%的患者未使用腎上腺素。糖皮質(zhì)激素類藥物雖有抗炎、抗過敏、抗休克、抑制免疫等作用，但無升壓作用，不能改善患者的血流動力學(xué)異常，因此不宜作為過敏性休克患者的首選搶救措施，僅可作為腎上腺素的補(bǔ)充治療手段[14]。

3.2 腎上腺素的給藥時機(jī)

過敏性休克的救治強(qiáng)調(diào)腎上腺素給藥的及時性。既往有研究表明，腎上腺素延遲給藥與過敏反應(yīng)較高的死亡率密切相關(guān)[2—4，15]。本研究結(jié)果顯示，首選腎上腺素救治的患者僅占53.14%，仍有超過45%的患者未使用或延遲使用腎上腺素。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，初始救治使用腎上腺素者的臨床轉(zhuǎn)歸顯著優(yōu)于非腎上腺素使用者，及時使用腎上腺素（即首選腎上腺素）者的臨床轉(zhuǎn)歸顯著優(yōu)于延遲使用（即使用但非首選腎上腺素）者，這提示早期、及時使用腎上腺素對過敏性休克患者的治療至關(guān)重要，一旦確認(rèn)為藥物引起的過敏性休克，臨床應(yīng)立即予以腎上腺素治療。

3.3 腎上腺素的給藥途徑及劑量

根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指南，在救治過敏性休克患者時，臨床應(yīng)首選肌內(nèi)注射腎上腺素，推薦單次劑量0.01 mg/kg，最大不超過0.5 mg[2—4]；若單次劑量過高，可能導(dǎo)致患者血壓極速上升，從而引發(fā)腦血管意外，誘發(fā)潛在致命性心律失常，甚至心臟驟停[16]。一項調(diào)查研究顯示，臨床在使用腎上腺素救治過敏性休克時，38%的醫(yī)務(wù)人員首選皮下注射，37%首選靜脈注射，僅25%首選肌內(nèi)注射[17]。另有研究顯示，與肌內(nèi)注射相比，腎上腺素靜脈注射更易出現(xiàn)用藥過量，且誘發(fā)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險更高；同時在劑量適宜的情況下，靜脈注射腎上腺素致嚴(yán)重心血管ADR的發(fā)生風(fēng)險是肌內(nèi)注射的7.5倍，若兩者劑量一致，靜脈注射還可使患者嚴(yán)重心血管ADR的發(fā)生風(fēng)險增加53.4倍[18]。因此，臨床應(yīng)用腎上腺素不推薦靜脈注射，宜參考相關(guān)指南的要求首選肌內(nèi)注射。

然而，在臨床救治過敏性休克患者時，腎上腺素的給藥途徑及劑量不合理現(xiàn)象十分普遍，這可能與腎上腺素藥品說明書用法用量的表述不夠明確且與相關(guān)指南推薦存在差異有關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，腎上腺素初始給藥途徑以肌內(nèi)注射最多（33.78%），但占比并不高；皮下注射（30.32%）和靜脈注射（25.75%）占比與之接近。肌內(nèi)注射、皮下注射和靜脈注射單次劑量過量的患者分別占51.03%、53.13%和91.47%，且與肌內(nèi)注射或皮下注射相比，靜脈注射給藥更有可能出現(xiàn)單次劑量過量?？梢?，臨床仍有相當(dāng)高比例的醫(yī)務(wù)人員首選靜脈注射或皮下注射腎上腺素，且腎上腺素的使用劑量普遍高于推薦劑量，這增加了腎上腺素相關(guān)ADR 的發(fā)生風(fēng)險。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，腎上腺素肌內(nèi)注射者的臨床轉(zhuǎn)歸顯著優(yōu)于非肌內(nèi)注射者。可見，臨床在救治過敏性休克患者時，為快速、有效地緩解患者病情，同時避免腎上腺素相關(guān)ADR 的發(fā)生，選擇正確的給藥途徑和劑量是尤為關(guān)鍵的。

3.4 本研究的局限性

第一，本研究的數(shù)據(jù)來源于重慶市各醫(yī)院自發(fā)上報的ADR，可能存在漏報、誤報、信息不完善等情況，不能全面反映實際臨床中藥物過敏性休克的發(fā)生和腎上腺素的使用情況；第二，因本研究納入的臨床信息尚不完善，故未能考察基礎(chǔ)疾病、其他合并用藥、過敏性休克嚴(yán)重程度等對患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響，也未考察腎上腺素所致ADR的轉(zhuǎn)歸情況。

4 結(jié)語

腎上腺素是過敏性休克的首選治療藥物，及時、規(guī)范、正確地使用腎上腺素可很大程度地提高過敏性休克患者的救治成功率。本研究提示，在藥物過敏性休克患者的救治中，存在腎上腺素使用不足、給藥延遲、給藥途徑不適宜及單次劑量過高等不合理現(xiàn)象，而腎上腺素的不合理使用可能會增加患者不良臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對過敏性休克患者救治的相關(guān)培訓(xùn)，規(guī)范過敏性休克患者的診療路徑，以促進(jìn)腎上腺素在過敏性休克救治中的合理使用。