• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    黃酮類中藥單體對(duì)肺纖維化信號(hào)通路調(diào)控作用的研究進(jìn)展 Δ

    2023-10-22 11:38:13蒙建華羅珍貞宋偉賢廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院南寧530004廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科南寧53000
    中國(guó)藥房 2023年18期
    關(guān)鍵詞:黃酮類纖維細(xì)胞通路

    蒙建華 ,劉 銳 ,潘 玲 ,羅珍貞 ,宋偉賢 ,陸 玨 (.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,南寧 530004;.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,南寧 53000)

    肺纖維化(pulmonary fibrosis,PF)是呼吸系統(tǒng)疾病中常見的慢性、間質(zhì)性肺疾病,其特征是進(jìn)行性呼吸困難,隨著病情進(jìn)展患者可能出現(xiàn)呼吸衰竭,而致死亡。PF 患者確診后的中位生存期較短,預(yù)后極差[1]。目前,PF治療方法十分有限,臨床以抗肺纖維化藥物及肺移植為主要手段[2]。由于PF患者通常合并其他并發(fā)癥,在使用抗肺纖維化藥物時(shí)易受并發(fā)癥的限制,治療效果往往不甚理想。而肺移植成本過(guò)高,且存在器官匱乏、受體適應(yīng)性差等問(wèn)題,難以成為治療首選[3]。因此,開發(fā)更適宜的治療藥物成為治療PF亟待解決的問(wèn)題。

    黃酮類中藥單體作為中醫(yī)藥寶庫(kù)中的重要藥效成分,具有一定的抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡等作用[4]。黃酮類化合物是一種含有2-苯基色原酮結(jié)構(gòu)的天然化合物[5],代表成分有黃芪總黃酮、槲皮素、姜黃素、銀杏葉提取物、異甘草素等。大量研究發(fā)現(xiàn),黃酮類化合物具有顯著改善PF 的作用,但學(xué)界對(duì)其作用機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)?;诖?,本文綜述了黃酮類中藥單體對(duì)PF 信號(hào)通路調(diào)控作用的研究進(jìn)展,以期為黃酮類中藥單體治療PF的相關(guān)研究和藥物研發(fā)提供參考。

    1 TGF-β1/Smad信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    1.1 TGF-β1/Smad信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡及遷移的多功能因子,目前較多觀點(diǎn)認(rèn)為TGF-β1在調(diào)控PF 過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[6]。TGF-β1廣泛存在于內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中,經(jīng)多肽復(fù)合物催化為成熟的TGF-β1后與其受體(Tβ1)結(jié)合,可激活果蠅MAD 蛋白(Smad)經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)途徑,參與生物學(xué)進(jìn)程[7]。Tβ1可促使Smad2/3 磷酸化,招募Smad4 形成三元復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核,進(jìn)而參與下游促PF 靶基因轉(zhuǎn)錄,引起PF[8]。與Smad2/3、Smad4 不同,Smad7 是PF 的負(fù)向調(diào)控因子,能夠阻斷Smad 生成以拮抗TGF-β1,同時(shí),Smad7 也能與Tβ1受體結(jié)合,進(jìn)而阻止Smad2/3磷酸化,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)肺組織損傷的作用[9]。

    1.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路改善PF

    徐昌君等[10]前期研究發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮能夠明顯改善博來(lái)霉素(bleomycin,BLM)誘導(dǎo)的PF 模型小鼠肺泡炎癥及肺組織膠原蛋白沉積,抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)及TGF-β1蛋白表達(dá),且黃芪總黃酮組的治療效果顯著優(yōu)于黃芪多糖組和黃芪皂苷對(duì)照組。該團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn),黃芪總黃酮可能通過(guò)調(diào)節(jié)微小RNA-21(miRNA-21)/ miRNA let-7d減少TGF-β1產(chǎn)生,同時(shí)增強(qiáng)Smad7信號(hào)傳導(dǎo),抑制Smad3磷酸化,有效改善PF 小鼠上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關(guān)指標(biāo)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和E-鈣黏蛋白的表達(dá),減輕肺功能損傷和肺組織結(jié)構(gòu)紊亂,提示黃芪總黃酮可能通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)和膠原纖維蛋白分泌,阻止EMT表達(dá),來(lái)發(fā)揮抗PF作用[11]。

    張旭等[12]在缺氧誘導(dǎo)的肺組織炎癥模型大鼠中發(fā)現(xiàn),予模型大鼠燈盞花素干預(yù)后,大鼠肺泡炎癥因子TNF-α的表達(dá)顯著減少,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及肺組織水腫均被逆轉(zhuǎn),TGF-β1、Smad4及mRNA表達(dá)水平均顯著下調(diào),Ⅰ型膠原蛋白(typeⅠ collagen,Col Ⅰ)水平同步下降,推測(cè)燈盞花素能夠通過(guò)TGF-β1/Smad4信號(hào)通路抑制PF早期肺泡炎癥。丘圓圓[13]研究表明,燈盞花乙素對(duì)肺纖維灶同樣具有明顯的改善作用,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明,燈盞花乙素能明顯降低TGF-β1敏感性,減少下游因子Smad2/Smad3磷酸化,抑制肺成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化標(biāo)志物纖連蛋白(fibronectin,F(xiàn)N)、α-SMA 和Col Ⅰ等的表達(dá),減緩EMT 進(jìn)程以改善PF。可見,燈盞花乙素對(duì)PF早期肺泡炎癥和中后期的肺纖維灶的改善作用均可能與TGF-β1/Smad信號(hào)通路相關(guān)。

    Li 等[14]用苦參堿衍生物對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的人胚肺成纖維細(xì)胞(MRC-5)PF模型進(jìn)行預(yù)處理后發(fā)現(xiàn),苦參堿衍生物能夠顯著降低MRC-5細(xì)胞存活率,使TGF-β1與Tβ1結(jié)合受限、Smad2/3 水平下調(diào)、膠原沉積物減少、細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移位受阻,提示苦參堿衍生物可能通過(guò)TGFβ1/Smad 信號(hào)通路來(lái)抑制MRC-5 細(xì)胞的增殖與活化,從而改變細(xì)胞生物學(xué)形態(tài),治療PF。此外,劉勇等[15]以BLM 誘導(dǎo)的PF 模型大鼠為對(duì)象的研究也證實(shí),苦參素可通過(guò)抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路,減輕大鼠肺泡炎癥及纖維化程度。

    皮娜[16]在脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷及BLM 誘導(dǎo)的PF 小鼠中發(fā)現(xiàn),黃藤素可通過(guò)抑制核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)p65 蛋白的表達(dá),減少炎癥因子TNFα、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-8 釋放,減輕急性肺損傷,同時(shí)下調(diào)PF 小鼠肺組織丙二醛(malondialdehyde,MDA)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)氧化應(yīng)激水平,從而降低TGF-β1、Smad2/3活性,提高上皮標(biāo)志物E-鈣黏蛋白的表達(dá),下調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA、Col Ⅰ蛋白的表達(dá),提示黃藤素可通過(guò)NF-κB/TGF-β1/Smad信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激,減輕急性肺損傷,降低細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積,從而抑制EMT進(jìn)程以治療PF。

    2 JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    2.1 JAK/STAT信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    Janus激酶(JAK)家族是一種非跨膜酪氨酸激酶,廣泛存在于各類細(xì)胞中[17]。細(xì)胞質(zhì)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)家族作為JAK的下游靶點(diǎn),在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄中具有十分重要的作用[18]。JAK/STAT 信號(hào)通路參與了PF發(fā)生發(fā)展的多個(gè)生物學(xué)進(jìn)程,包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等。JAK/STAT 信號(hào)通路能被多種細(xì)胞因子及干擾素介導(dǎo),如炎癥因子IL-4、IL-6 和IL-13 以及促纖維因子TGF-β1等[19]。當(dāng)JAK/STAT信號(hào)通路受到細(xì)胞因子刺激時(shí),STAT 轉(zhuǎn)錄因子首先被激活并釋放信號(hào)傳導(dǎo)至下游JAK,JAK家族通過(guò)介導(dǎo)STAT1、STAT3發(fā)生磷酸化以激活JAK/STAT 信號(hào)通路,進(jìn)而將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)參與轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化,促進(jìn)PF 的形成[20]。

    2.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控JAK/STAT 信號(hào)通路改善PF

    李欣澤等[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),鐮形棘豆總黃酮能夠明顯改善BLM 誘導(dǎo)的大鼠PF,其機(jī)制可能與鐮形棘豆總黃酮能抑制纖維蛋白α-SMA、ColⅠ、Col Ⅲ表達(dá),減少基質(zhì)蛋白過(guò)度沉積和EMT 的影響,進(jìn)而減輕PF 程度有關(guān)。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),鐮形棘豆總黃酮對(duì)人胚肺成纖維細(xì)胞同樣具有顯著的改善作用,能降低炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá),增加細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3 的表達(dá),下調(diào)JAK1、STAT1 蛋白表達(dá),并降低ECM 產(chǎn)物及纖維化蛋白中α-SMA、ColⅠ、Col Ⅲ的含量,且鐮形棘豆總黃酮的上述改善效果與吡非尼酮相當(dāng),表明鐮形棘豆總黃酮改善PF 的可能機(jī)制與抑制JAK1/STAT1信號(hào)通路相關(guān)[22]。

    虢強(qiáng)等[23]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷對(duì)盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的膿毒癥急性肺損傷及PF 小鼠具有明顯的改善作用,其可降低急性肺損傷過(guò)程中釋放的炎癥因子IL-6、IL-4、IL-10 水平,并下調(diào)JAK2、STAT3 蛋白表達(dá),抑制肺組織中纖維化產(chǎn)物波形蛋白、α-SMA、FN、ColⅠ表達(dá),提示紅景天苷可能通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路減少炎癥反應(yīng),促進(jìn)膠原纖維降解,發(fā)揮抗PF作用。

    3 NF-κB信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    3.1 NF-κB信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    NF-κB 作為Rel 蛋白家族中的重要一員,在參與細(xì)胞因子的炎癥、轉(zhuǎn)錄、增殖、分化等生物學(xué)過(guò)程中表現(xiàn)突出。NF-κB 信號(hào)通路通常由經(jīng)典與非經(jīng)典途徑激活:Toll樣受體、IL家族及TNF-α等受體作為經(jīng)典途徑中的上游活化因子,可通過(guò)聯(lián)合IκB 激酶β(IκB kinase β,IKK β)復(fù)合物在絲氨酸殘基處發(fā)生磷酸化以降解IκB;降解后的IκB 可生成p65 和p50 蛋白,進(jìn)而促使NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,完成NF-κB 靶基因的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄[24]。非經(jīng)典途徑則通過(guò)E3 連接酶降解TNF 受體相關(guān)因子3 并激活I(lǐng)KK α 來(lái)完成,進(jìn)而誘導(dǎo)p100、p50 和p52蛋白磷酸化,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子特異性轉(zhuǎn)錄[25]。激活后的NF-κB 又能反向釋放IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α 等炎癥因子,進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng),形成復(fù)雜且循環(huán)的炎癥環(huán)路[26]。

    3.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路改善PF

    Verma 等[27]對(duì)放射性肺損傷及PF 小鼠開展的研究表明,槲皮素不僅可以抑制IL-6、IL-18、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的釋放,阻斷NF-κB 信號(hào)通路,下調(diào)凋亡因子胱天蛋白酶3(caspase-3)、體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮水平,減輕肺組織DNA 損傷,而且能夠改善TGF-β1/Smad3介導(dǎo)的PF,降低α-SMA蛋白表達(dá),提示該機(jī)制可能與槲皮素抑制NF-κB 信號(hào)通路,從而減少細(xì)胞凋亡、清除氧自由基、縮小炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。此外,門翔等[28]發(fā)現(xiàn),槲皮素可呈劑量依賴地降低PF小鼠肺組織中TGF-β1和p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)蛋白表達(dá),阻止NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo),抑制TNF-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子釋放,減少炎癥及纖維細(xì)胞浸潤(rùn),其機(jī)制可能與槲皮素能抑制NF-κB 信號(hào)通路、調(diào)控炎癥及PF 介質(zhì)表達(dá)有關(guān)。

    Pan 等[29]研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物能夠明顯減少炎癥因子NF-κB釋放,促進(jìn)M1/M2巨噬細(xì)胞平衡,抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白B 細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2 相關(guān)X 蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)、caspase-3、caspase-9 表達(dá),下調(diào)TGF-β1及α-SMA 促纖維相關(guān)蛋白,從而發(fā)揮改善PF 作用。此外,黃茹妍等[30]研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物不僅能夠抑制PF 模型大鼠肺組織中NF-κB p65 的含量,下調(diào)IL-4 及人干擾素-γ 表達(dá),而且可以平衡Th1/Th2 細(xì)胞因子,明顯改善大鼠肺組織炎癥及纖維化程度。該研究認(rèn)為,銀杏葉提取物可能通過(guò)阻斷NF-κB 信號(hào)通路來(lái)平衡M1/M2 巨噬細(xì)胞和Th1/Th2 細(xì)胞因子,抑制巨噬細(xì)胞極化和過(guò)度凋亡,發(fā)揮抗PF作用。

    張少波等[31]基于PF模型小鼠的研究結(jié)果提示,姜黃素可改善PF 模型小鼠肺部形態(tài)學(xué)變化,提高小鼠肺組織的抗氧化能力,其機(jī)制可能與姜黃素能通過(guò)抑制NFκB 信號(hào)通路,降低SOD、MDA 表達(dá),下調(diào)血清中TNFα、IL-6 含量,同時(shí)降低纖維化肺組織中羥脯氨酸(hydroxyproline,HYP)水平有關(guān)。楊青等[32]還發(fā)現(xiàn),姜黃素能夠通過(guò)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(sirtuin 1,SIRT1)/NF-κB通路喚醒細(xì)菌性肺炎幼鼠的免疫應(yīng)答并改善PF,其機(jī)制可能是姜黃素可通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路改善氧化應(yīng)激,提高機(jī)體免疫調(diào)節(jié)水平,抑制肺組織細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮抗PF作用。

    4 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    4.1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)是一種與細(xì)胞增殖、凋亡、代謝相關(guān)的脂質(zhì)激酶,具有活性的PI3K 可作用于下游的蛋白激酶B(protein kinase B,Akt),進(jìn)而活化PI3K/Akt信號(hào)通路下游的調(diào)節(jié)因子,如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、缺氧誘導(dǎo)因子1α 和重組人蛋白,從而參與生物學(xué)進(jìn)程[33]。PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路與PF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中,PI3K的α和γ亞型因子在肺成纖維細(xì)胞表面高度表達(dá),PI3K 介導(dǎo)的TGF-β1誘導(dǎo)因子可能參與了自噬小體膜形成與分化過(guò)程,從而間接影響PF[34];磷酸化的Akt1 和Akt2 可調(diào)控肺泡上皮細(xì)胞凋亡及巨噬細(xì)胞極化,自噬小體mTORC2則可在干擾素調(diào)節(jié)因子4的刺激下參與巨噬細(xì)胞極化,促使肺組織炎癥及纖維化[35]。

    4.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路改善PF

    袁婷[36]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),漆黃素能夠顯著改善BLM 誘導(dǎo)的PF 小鼠肺組織炎癥及纖維化程度,并且對(duì)TGF-β1刺激的人肺成纖維細(xì)胞的增殖、分化、遷移等有明顯抑制作用,能降低成纖維細(xì)胞活性及PI3K、Akt、mTOR 磷酸化表達(dá),減少FN、ColⅠ、α-SMA 蛋白及mRNA 產(chǎn)生。這表明,漆黃素可能通過(guò)阻斷PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路,從而抑制人肺成纖維細(xì)胞增殖、活化,減少細(xì)胞遷移,抑制成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,激活PF保護(hù)機(jī)制。

    李江[37]研究發(fā)現(xiàn),在TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(NIH3T3)中,與TGF-β1組相比,原花青素治療組與PI3K抑制劑組均能明顯抑制細(xì)胞增殖活力,縮小肺組織中肌成纖維細(xì)胞,降低TGF-β1、PI3K、Akt 表達(dá),下調(diào)膠原沉積產(chǎn)物α-SMA、Col Ⅰ的表達(dá),提示原花青素可能通過(guò)抑制TGF-β1,進(jìn)而阻斷PI3K/Akt 信號(hào)通路,抑制肺成纖維細(xì)胞增殖、分化,減少成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成,促進(jìn)肺組織肌成纖維細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變,增強(qiáng)抗PF敏感性。

    5 NLRP3信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    5.1 NLRP3信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)是一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的炎癥小體,由免疫受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated specklike protein,ASC)和caspase-1 前體蛋白構(gòu)成,主要存在于免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中。當(dāng)機(jī)體受到氧化應(yīng)激、鉀離子外泄、線粒體功能障礙等刺激時(shí),細(xì)胞或病原微生物可沖破病原體相關(guān)分子模式和其他模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)構(gòu)成的免疫防線,激活NLRP3;活化的NLRP3 進(jìn)一步催化成熟肺泡巨噬細(xì)胞釋放IL-1β和IL-18,促使肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及膠原產(chǎn)物沉積;同時(shí),肺泡上皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的NLRP3能夠釋放TGF-β1,擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),加快EMT 進(jìn)程,進(jìn)而加重PF[38]。

    5.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控NLRP3 信號(hào)通路改善PF

    蔣怡芳等[39]將不同濃度的柚皮素作用于BLM 誘導(dǎo)的PF小鼠后發(fā)現(xiàn),隨著柚皮素濃度升高,小鼠肺組織中NLRP3、ASC、caspase-1 蛋白及mRNA 的表達(dá)越少,IL-1β 和IL-18 的釋放受到抑制,TGF-β1、Col Ⅰ、α-SMA 和波形蛋白水平均顯著降低,E-鈣黏蛋白水平顯著升高,肺組織損傷顯著改善,ECM及沉積物明顯減少。其機(jī)制可能是柚皮素通過(guò)抑制NLRP3信號(hào)通路阻止細(xì)胞焦亡而發(fā)揮抗炎、抗PF 作用。宋占帥[40]用木犀草素對(duì)PF 模型大鼠和肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)行的體內(nèi)外干預(yù)研究也證實(shí),木犀草素可能通過(guò)阻斷NLRP3/IL-1β/TGF-β1信號(hào)通路來(lái)抑制巨噬細(xì)胞焦亡和炎癥因子分泌,從而減輕肺組織炎癥及纖維化。

    6 Nrf2/ARE信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    6.1 Nrf2/ARE信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2(nuclear factorerythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一種對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子;抗氧化響應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)在細(xì)胞核內(nèi)與Nrf2結(jié)合,可啟動(dòng)下游調(diào)節(jié)因子血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1,HO-1)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、醌氧化還原酶[NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1,NQO1]、SOD 以及過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)等,這對(duì)于維持機(jī)體氧化還原內(nèi)環(huán)境具有重要意義[41]。

    氧化還原失衡是PF 形成的重要環(huán)節(jié),當(dāng)氧化劑刺激肺泡細(xì)胞時(shí),機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生大量ROS及活性氮以啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng),觸發(fā)線粒體功能障礙,導(dǎo)致DNA損傷等,同時(shí)誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞凋亡、M2巨噬細(xì)胞極化及肺組織肌成纖維細(xì)胞異常增殖,進(jìn)而推動(dòng)PF進(jìn)展。Nrf2/ARE信號(hào)通路作為經(jīng)典的抗氧化通路,一方面,其能促使大量抗氧化酶產(chǎn)生以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),從而保護(hù)肺泡細(xì)胞;另一方面,其能通過(guò)抑制肺組織炎癥損傷來(lái)減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),改善肺泡塌陷引起的肺纖維化增生[42]。

    6.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控Nrf2/ARE 信號(hào)通路改善PF

    張玉蝶等[43]在二氧化硅誘導(dǎo)的PF模型小鼠中發(fā)現(xiàn),余甘子醇提物能夠顯著改善模型小鼠肺組織炎癥損傷,恢復(fù)肺組織形態(tài)結(jié)構(gòu),增加Nrf2、HO-1、NQO1 蛋白表達(dá),提高血清中SOD、CAT等抗氧化酶的含量,減少肺纖維化產(chǎn)物HYP的沉積。該研究表明,余甘子醇提物可能通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路、提高機(jī)體抗氧化能力、清除氧自由基、減輕肺組織氧化損傷來(lái)改善PF。

    7 ERK信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制

    7.1 ERK信號(hào)通路與PF的關(guān)系

    胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號(hào)通路是MAPK家族中的重要成員,其參與了細(xì)胞凋亡、分化、代謝等生物學(xué)效應(yīng)。抑制ERK 信號(hào)通路能夠減少ECM 沉積和肺成纖維細(xì)胞增殖,從而減少促纖維因子誘導(dǎo)的肺組織損傷及纖維化[44]。

    7.2 黃酮類中藥單體通過(guò)調(diào)控ERK信號(hào)通路改善PF

    蔡風(fēng)林等[45]研究發(fā)現(xiàn),異甘草素能夠抑制PF模型細(xì)胞(A549)MAPK、ERK 的表達(dá),下調(diào)N-鈣黏蛋白、波形蛋白、α-SMA、FN等EMT轉(zhuǎn)錄蛋白,上調(diào)E-鈣黏蛋白及mRNA 水平,逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變,抑制肺成纖維細(xì)胞增殖、遷移、侵襲,其機(jī)制可能是異甘草素阻斷了TGF-β1介導(dǎo)的MAPK/ERK 信號(hào)通路,恢復(fù)A549 細(xì)胞上皮樣改變,從而抑制成纖維細(xì)胞增殖、活化、遷移,阻止EMT進(jìn)程,進(jìn)而改善PF。

    8 總結(jié)與展望

    PF的發(fā)展是由諸多因素共同參與的結(jié)果,中藥單體改善PF 具有多靶點(diǎn)、多途徑、多通路的特點(diǎn),目前以黃酮類化合物研究居多。其中,黃芪總黃酮、燈盞花乙素、苦參堿、黃藤素能夠通過(guò)干預(yù)TGF-β1/Smad信號(hào)通路減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),改善PF 模型動(dòng)物急性肺損傷和ECM沉積;鐮形棘豆總黃酮、紅景天苷可通過(guò)介導(dǎo)JAK/STAT信號(hào)通路抑制肺組織炎癥反應(yīng),阻止EMT 進(jìn)程;槲皮素、銀杏葉提取物、姜黃素可通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)通路減少巨噬細(xì)胞凋亡,平衡M1/M2巨噬細(xì)胞和Th1/Th2細(xì)胞因子、提高免疫調(diào)節(jié),發(fā)揮抗PF作用;漆黃素、原花青素可通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化,減少ECM沉積,提高抗PF作用;柚皮素、木犀草素可通過(guò)NLRP3 信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng),改善肺功能及肺組織損傷,減少肺纖維灶形成;余甘子醇提物、毛蕊異黃酮可通過(guò)激活Nrf2/ARE信號(hào)通路改善肺組織炎癥損傷和纖維化;異甘草素則可通過(guò)抑制ERK 信號(hào)通路阻止上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,抑制成纖維細(xì)胞增殖、活化、遷移,延緩PF進(jìn)程。

    值得注意的是,雖然黃酮類中藥單體對(duì)PF 的作用研究取得了一定成效,但目前相關(guān)研究成果大部分仍停留在動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段,缺乏相對(duì)有效的臨床數(shù)據(jù),因此難以客觀評(píng)價(jià)其治療價(jià)值;PF介導(dǎo)信號(hào)通路的分子機(jī)制是錯(cuò)綜復(fù)雜而非獨(dú)立存在的,現(xiàn)有研究往往僅對(duì)單一通路進(jìn)行了探討,缺乏不同靶點(diǎn)相互串聯(lián)的機(jī)制探討;此外,雖然大部分黃酮類中藥單體毒理學(xué)研究短期內(nèi)提示具有良好的安全性,但由于其水溶性較差,生物利用度較低,可能引起胃腸道不良反應(yīng),且對(duì)于長(zhǎng)期使用產(chǎn)生的肝腎功能損害、致突變、致癌等毒副作用尚未明確,藥物的安全性及時(shí)效性問(wèn)題有待商榷。

    總之,黃酮類中藥單體對(duì)PF 信號(hào)通路調(diào)控作用具有潛在的治療價(jià)值,后續(xù)學(xué)者可考慮開發(fā)適當(dāng)?shù)乃幬镙d體,提高其生物利用度,并結(jié)合藥物代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、生物信息學(xué)等途徑深入研究藥物的作用靶點(diǎn)和途徑,為黃酮類中藥單體走向臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

    猜你喜歡
    黃酮類纖維細(xì)胞通路
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    MS-DAIL聯(lián)合MS-FINDER鑒定中藥黃酮類化合物
    HPLC法同時(shí)測(cè)定白梅花中6種黃酮類成分
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:46
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察
    proBDNF-p75NTR通路抑制C6細(xì)胞增殖
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    通路快建林翰:對(duì)重模式應(yīng)有再認(rèn)識(shí)
    黃酮類化合物抗心肌缺血再灌注損傷研究進(jìn)展
    中成藥(2014年10期)2014-02-28 22:29:33
    久久精品影院6| 国产探花极品一区二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲av一区综合| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 18禁国产床啪视频网站| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲激情在线av| 热99在线观看视频| 国产不卡一卡二| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产男靠女视频免费网站| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 少妇高潮的动态图| 国产乱人伦免费视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲欧美日韩东京热| www日本在线高清视频| 又紧又爽又黄一区二区| 婷婷精品国产亚洲av| 一个人看视频在线观看www免费 | 国产三级中文精品| 一进一出抽搐gif免费好疼| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲av五月六月丁香网| 一个人看的www免费观看视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 日本熟妇午夜| 特级一级黄色大片| 国产毛片a区久久久久| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精品福利观看| 波多野结衣高清作品| www.色视频.com| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日韩欧美免费精品| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 黄色视频,在线免费观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久久久国内视频| 好男人在线观看高清免费视频| 成人av在线播放网站| 成人av在线播放网站| 女警被强在线播放| 欧美zozozo另类| 午夜福利在线观看吧| 亚洲最大成人手机在线| 精品一区二区三区视频在线 | 黄色日韩在线| 日本黄大片高清| 久久国产乱子伦精品免费另类| 色在线成人网| 午夜免费观看网址| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 有码 亚洲区| 叶爱在线成人免费视频播放| 性色av乱码一区二区三区2| 夜夜爽天天搞| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 99久久综合精品五月天人人| 最近最新中文字幕大全电影3| 一级毛片高清免费大全| 99久久99久久久精品蜜桃| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产毛片a区久久久久| 亚洲成人免费电影在线观看| 老司机在亚洲福利影院| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲中文字幕日韩| 禁无遮挡网站| svipshipincom国产片| 91久久精品国产一区二区成人 | 韩国av一区二区三区四区| 天堂影院成人在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久精品国产综合久久久| 黄色成人免费大全| 亚洲av二区三区四区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲av美国av| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲五月婷婷丁香| 成人av在线播放网站| 亚洲avbb在线观看| 看免费av毛片| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 身体一侧抽搐| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲av成人av| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产美女午夜福利| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日日夜夜操网爽| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲精品在线美女| 美女大奶头视频| 免费av毛片视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| av视频在线观看入口| 99在线视频只有这里精品首页| 国内精品久久久久久久电影| 中出人妻视频一区二区| 九色国产91popny在线| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产极品精品免费视频能看的| 成人三级黄色视频| 亚洲激情在线av| 国产伦人伦偷精品视频| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲欧美激情综合另类| 国产av一区在线观看免费| av专区在线播放| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日本黄大片高清| 日本与韩国留学比较| 国产私拍福利视频在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 国产亚洲av嫩草精品影院| 午夜激情欧美在线| 免费看日本二区| 国产在视频线在精品| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产黄色小视频在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲精品456在线播放app | 欧美黄色片欧美黄色片| 日本免费a在线| 男人和女人高潮做爰伦理| 老司机午夜福利在线观看视频| 一级毛片女人18水好多| 99久久九九国产精品国产免费| 麻豆久久精品国产亚洲av| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产精品一区二区三区四区久久| 日本免费a在线| 国产真实乱freesex| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲成av人片在线播放无| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产一区二区在线观看日韩 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 高清在线国产一区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 欧美区成人在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 十八禁人妻一区二区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产综合懂色| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩人妻高清精品专区| 草草在线视频免费看| av在线天堂中文字幕| 国模一区二区三区四区视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲人成网站高清观看| 日本熟妇午夜| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 五月玫瑰六月丁香| 中国美女看黄片| 性欧美人与动物交配| 丁香六月欧美| 国产毛片a区久久久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 桃红色精品国产亚洲av| 校园春色视频在线观看| 午夜视频国产福利| 欧美日韩综合久久久久久 | 欧美乱妇无乱码| 内地一区二区视频在线| 国产午夜精品论理片| 国产乱人视频| 国产欧美日韩一区二区三| 69人妻影院| 桃色一区二区三区在线观看| 人人妻人人看人人澡| 亚洲成人久久性| 亚洲18禁久久av| 国产精品 国内视频| 国产亚洲欧美98| 国产精品野战在线观看| 午夜两性在线视频| 一级a爱片免费观看的视频| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美3d第一页| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产三级在线视频| 午夜福利免费观看在线| 俺也久久电影网| 特大巨黑吊av在线直播| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 波多野结衣高清无吗| 亚洲国产欧美人成| 亚洲人成电影免费在线| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产极品精品免费视频能看的| 欧美bdsm另类| 最近最新中文字幕大全免费视频| 99久久精品国产亚洲精品| 免费人成在线观看视频色| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产不卡一卡二| 黄色视频,在线免费观看| 午夜激情福利司机影院| 可以在线观看毛片的网站| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲av免费在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲av电影不卡..在线观看| 在线观看舔阴道视频| 大型黄色视频在线免费观看| 哪里可以看免费的av片| 久久午夜亚洲精品久久| 久久久久精品国产欧美久久久| h日本视频在线播放| 欧美在线黄色| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产v大片淫在线免费观看| 搞女人的毛片| 国产野战对白在线观看| 一夜夜www| 亚洲av电影不卡..在线观看| av天堂中文字幕网| 精华霜和精华液先用哪个| 深爱激情五月婷婷| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产探花极品一区二区| 国产一区二区在线观看日韩 | 欧美极品一区二区三区四区| 成人欧美大片| 12—13女人毛片做爰片一| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久色成人| 亚洲在线观看片| 成人精品一区二区免费| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品一区av在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| av片东京热男人的天堂| 亚洲一区二区三区不卡视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 成年免费大片在线观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 久久6这里有精品| 校园春色视频在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久中文看片网| 日韩欧美精品免费久久 | 国产综合懂色| 欧美日韩黄片免| 国产三级黄色录像| 国产麻豆成人av免费视频| 国产熟女xx| 国产野战对白在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 网址你懂的国产日韩在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| www.www免费av| 黑人欧美特级aaaaaa片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 麻豆国产97在线/欧美| 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美zozozo另类| 99久久成人亚洲精品观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| АⅤ资源中文在线天堂| 国产真实乱freesex| 亚洲午夜理论影院| 国产野战对白在线观看| 久久6这里有精品| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产91精品成人一区二区三区| 男人的好看免费观看在线视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美+亚洲+日韩+国产| 叶爱在线成人免费视频播放| 精品久久久久久成人av| 波野结衣二区三区在线 | 黄片大片在线免费观看| xxx96com| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产一区二区激情短视频| 国产单亲对白刺激| 天天一区二区日本电影三级| 午夜a级毛片| tocl精华| 亚洲午夜理论影院| 国内揄拍国产精品人妻在线| 成人无遮挡网站| 男女那种视频在线观看| 男人舔奶头视频| 欧美成人性av电影在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日韩欧美 国产精品| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美三级亚洲精品| 亚洲熟妇熟女久久| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品,欧美在线| 一级黄片播放器| 国产熟女xx| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品免费久久久久久久清纯| 成熟少妇高潮喷水视频| 网址你懂的国产日韩在线| 国产私拍福利视频在线观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美激情在线99| 亚洲av成人精品一区久久| 在线观看av片永久免费下载| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产成人啪精品午夜网站| 1000部很黄的大片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲精品在线美女| 丰满乱子伦码专区| 久久草成人影院| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久久久久久久大av| bbb黄色大片| 搞女人的毛片| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲国产色片| 特级一级黄色大片| 欧美午夜高清在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美成狂野欧美在线观看| 免费av观看视频| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 99热精品在线国产| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 看免费av毛片| 欧美av亚洲av综合av国产av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美+日韩+精品| 黄片小视频在线播放| 国产v大片淫在线免费观看| 99视频精品全部免费 在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美3d第一页| 亚洲中文字幕日韩| a级毛片a级免费在线| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 两个人的视频大全免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 99热这里只有是精品50| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 欧美大码av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 波多野结衣巨乳人妻| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产成人影院久久av| 国产成+人综合+亚洲专区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产成人欧美在线观看| 全区人妻精品视频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日本在线视频免费播放| 亚洲在线观看片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 在线观看午夜福利视频| 18+在线观看网站| 国产成年人精品一区二区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美日韩乱码在线| av黄色大香蕉| 日韩欧美国产一区二区入口| 中国美女看黄片| 中文字幕久久专区| 精华霜和精华液先用哪个| 免费观看的影片在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 99国产综合亚洲精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲真实伦在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美+日韩+精品| 香蕉av资源在线| 免费看日本二区| 免费在线观看影片大全网站| 91久久精品国产一区二区成人 | 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲av免费高清在线观看| 无限看片的www在线观看| 亚洲精品色激情综合| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 精品一区二区三区人妻视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 色综合婷婷激情| 变态另类丝袜制服| 欧美中文综合在线视频| 男人舔奶头视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 人人妻人人看人人澡| 免费av毛片视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 全区人妻精品视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 99久久精品一区二区三区| 在线免费观看的www视频| 国产v大片淫在线免费观看| 日韩欧美国产一区二区入口| www.www免费av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 免费高清视频大片| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲精品在线观看二区| 午夜老司机福利剧场| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产成人福利小说| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产主播在线观看一区二区| 99久久成人亚洲精品观看| 人人妻人人看人人澡| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 在线观看av片永久免费下载| 欧美成人一区二区免费高清观看| 免费av观看视频| 五月玫瑰六月丁香| 99久久成人亚洲精品观看| 搡老岳熟女国产| 99riav亚洲国产免费| 国产精品乱码一区二三区的特点| 五月玫瑰六月丁香| 久久伊人香网站| 亚洲欧美日韩无卡精品| 真人一进一出gif抽搐免费| 成人国产综合亚洲| 俄罗斯特黄特色一大片| 免费在线观看日本一区| 久久精品国产清高在天天线| 中出人妻视频一区二区| 日本与韩国留学比较| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 麻豆成人av在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产综合懂色| 99久久精品热视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 999久久久精品免费观看国产| 午夜老司机福利剧场| 一个人看的www免费观看视频| 精品免费久久久久久久清纯| 91九色精品人成在线观看| 长腿黑丝高跟| 最近最新中文字幕大全电影3| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 校园春色视频在线观看| 日本五十路高清| 日韩有码中文字幕| 成年女人看的毛片在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 一个人看的www免费观看视频| 69人妻影院| 老司机深夜福利视频在线观看| 午夜福利免费观看在线| 国产探花在线观看一区二区| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品一区二区免费欧美| 国产私拍福利视频在线观看| www.熟女人妻精品国产| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产单亲对白刺激| 无遮挡黄片免费观看| xxxwww97欧美| 99国产极品粉嫩在线观看| aaaaa片日本免费| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜激情福利司机影院| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产成人aa在线观看| 一区二区三区高清视频在线| 一级作爱视频免费观看| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 在线观看午夜福利视频| 麻豆成人av在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲色图av天堂| 男女视频在线观看网站免费| 香蕉久久夜色| or卡值多少钱| 日韩欧美在线乱码| 久久久国产精品麻豆| 在线国产一区二区在线| 九色成人免费人妻av| 成人欧美大片| 90打野战视频偷拍视频| 99久久精品一区二区三区| 久久久久久久午夜电影| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 最近最新中文字幕大全电影3| 高清日韩中文字幕在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲美女视频黄频| 国产久久久一区二区三区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 真实男女啪啪啪动态图| avwww免费| 国产高清videossex| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产高清激情床上av| 国产久久久一区二区三区| 一进一出好大好爽视频| 在线播放国产精品三级| 黄色女人牲交| 亚洲天堂国产精品一区在线| 99热只有精品国产| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 男女床上黄色一级片免费看| 天堂网av新在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲av免费在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 99在线人妻在线中文字幕| 真人做人爱边吃奶动态| 九九热线精品视视频播放| 91在线观看av| 午夜福利免费观看在线| 欧美高清成人免费视频www| 99国产综合亚洲精品| 香蕉久久夜色| 免费观看人在逋| 岛国在线观看网站| 一区二区三区免费毛片| av天堂中文字幕网| www.www免费av| 国内精品美女久久久久久| 性色avwww在线观看| 亚洲成人久久性| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 神马国产精品三级电影在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 少妇人妻一区二区三区视频| 午夜福利成人在线免费观看| 草草在线视频免费看| 国产在线精品亚洲第一网站| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 91在线观看av| а√天堂www在线а√下载| av天堂中文字幕网| 男人和女人高潮做爰伦理| 成人国产一区最新在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 丁香欧美五月| 日韩欧美在线二视频| 久久久久久久久久黄片| 国产色婷婷99| 中文字幕熟女人妻在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品久久视频播放| 亚洲电影在线观看av| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美午夜高清在线| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久久久久国产a免费观看| 特级一级黄色大片| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲av五月六月丁香网| 男插女下体视频免费在线播放| 一区二区三区高清视频在线| xxxwww97欧美| 一a级毛片在线观看| 两个人看的免费小视频| 欧美性猛交黑人性爽| 99国产精品一区二区三区| 国产精品 国内视频| 日本黄大片高清| 很黄的视频免费| av欧美777| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲无线在线观看|