臨床藥師參與1例PCI術后合并急性心力衰竭患者的藥學監(jiān)護 Δ

黎林麗 ，張培蓮 ，張佳麗 （.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院藥劑科，杭州 0052；2.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院臨床藥學部，石家莊 05005；.晉江市中醫(yī)院醫(yī)療服務部，福建 泉州 622）

經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是冠心病治療的重要手段[1]。急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是PCI術后常見的不良事件和危重急癥，已成為65歲以上PCI術后患者住院的主要原因[2—3]。有研究顯示，心力衰竭患者在3～6 個月內反復住院率達27%～50%，且1 年內因AHF 的病死率高達30%[4]。重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）收治的AHF 患者常因合并多種基礎疾病或臟器功能障礙而導致藥物代謝、分布發(fā)生改變，而使得治療難度加大、預后較差。及時、有效地改善AHF 患者的癥狀、維護其重要臟器功能、減少并發(fā)癥，是醫(yī)師和臨床藥師共同關心的問題。本文報道了臨床藥師參與1例PCI術后并發(fā)AHF患者的藥學監(jiān)護過程，探討了臨床藥師在該類患者治療過程中的作用，旨在為此類患者的藥物治療和監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

患者，男，73 歲，身高160 cm，體重75 kg。2022 年1月2日因“胸悶急促10 h”入浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院急診科治療。心電圖示缺血性改變，心臟彩超示缺血性心肌病，急診擬以“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”收治入院。

患者既往有青霉素和氨基糖苷類藥物過敏史；冠心病、心肌梗死病史20余年，規(guī)律口服阿托伐他汀鈣片10 mg，qn+阿司匹林腸溶片100 mg，qd+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，qd；糖尿病3 年，規(guī)律口服二甲雙胍片0.5 g，bid；高血壓病史4年，未服用降壓藥，自訴血壓控制可；梅毒抗體陽性4年余，未曾規(guī)范治療。

患者入院后于2022 年1 月4 日行PCI 術，右冠狀動脈植入支架1枚。次日凌晨突發(fā)胸悶氣急，查血清肌鈣蛋白-Ⅰ（troponin-Ⅰ，TnⅠ）0.308 ng/mL、氨基端B 型利鈉肽原（amino-terminal type B natriuretic propeptide，NTproBNP）2 596 pg/mL、尿素氮（urea nitrogen，BUN）7.93 mmol/L、肌酐（creatinine，CRE）137.1 μmol/L。予呋塞米注射液20 mg，靜脈注射+硝酸甘油注射液10 mg，微泵靜脈推注后患者的上述癥狀仍難以緩解，且出現(xiàn)氧合下降，病情危重，2022 年1 月5 日收治入ICU。入ICU 診斷：（1）AHF，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術后；（2）呼吸衰竭；（3）高血壓；（4）糖尿??；（5）梅毒；（6）腎功能不全；（7）心房顫動。

2 治療經過

患者入ICU后予微泵靜脈推注下列藥物：硝酸甘油注射液10 mg、改善心肌缺血；鹽酸嗎啡注射液50 mg，用于鎮(zhèn)痛；注射用重組人腦利鈉肽0.5 mg，用于促進血管擴張、改善心力衰竭；注射用鹽酸芬太尼2 mg+丙泊酚乳狀注射液500 mg，用于維持鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。此外，患者床旁B超示雙側胸腔積液，鼻飼給予呋塞米片20 mg+螺內酯片20 mg，用于加強利尿?；颊咦≡浩陂g的主要治療藥物見表1。

表1 患者的用藥情況

1 月6 日（入ICU 第2 天），患者發(fā)熱，最高體溫41 ℃，予有創(chuàng)呼吸機輔助通氣后，血氧飽和度仍欠佳，吸入氧濃度（inspired oxygen concentration，F(xiàn)iO2）50%，經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SPO2）88%～92%；兩肺呼吸音對稱、粗，可聞及濕啰音，痰黃。血常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）8.6×109L-1、中性粒細胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NEUT%）87.3%、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）64.55 pg/mL、降鈣素原（procalcitonin，PCT）32.97 ng/mL、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）61.3 mg/L，不除外感染可能；患者當前肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）34.66 mL/min，故臨床藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，靜脈滴注，q8 h，經驗性抗感染治療，給藥前留取抽吸痰進行痰培養(yǎng)及藥敏試驗。

1 月7 日（入ICU 第3 天），患者體溫37.8 ℃，較前下降，偶見雙眼痙攣，患者炎癥指標仍然較高：WBC 18.0×109L-1、NEUT%92.2%、IL-6 20.12 pg/mL、PCT 32.88 ng/mL、CRP 65.3 mg/L。CT 檢查示右下肺炎癥，考慮吸入性肺炎，不排除因亞胺培南西司他丁的神經毒性引起的癲癇。臨床藥師建議改用注射用美羅培南0.5 g，靜脈滴注，q8 h，繼續(xù)抗感染治療，同時給予左乙拉西坦片500 mg，鼻飼，q12 h預防癲癇，醫(yī)師接納臨床藥師建議。肝功能檢查結果示天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）293 U/L，丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase，ALT）250 U/L，提示肝功能異常，臨床藥師建議靜脈滴注注射用谷胱甘肽1.8 g，qd護肝?；颊叽才孕呐K彩超示心律失常、房顫，考慮心力衰竭所致，遂予鹽酸胺碘酮注射液300 mg，微泵靜脈推注，以控制心率。

1 月10 日（入ICU 第6 天），患者持續(xù)性房顫，心率100～140次/min，聽診心律不齊、心音強弱不等，提示心功能不全，臨床藥師建議加用鹽酸地爾硫片30 mg，鼻飼，tid；體溫36.7 ℃，精神欠佳，四肢肌力差，感染指標進行性下降，WBC 9.9×109L-1、NEUT%85.1%、IL-6 20.82 pg/mL、PCT 3.42 ng/mL、CRP 12.5 mg/L，臨床藥師建議進行抗感染降階梯治療。由于該患者有青霉素過敏史，使用頭孢他啶可能存在交叉過敏風險，醫(yī)師征得患者家屬知情同意后，停用美羅培南，改用注射用頭孢他啶1 g，靜脈滴注，q12 h（用藥前行原液皮試），患者用藥過程順利，未發(fā)生該藥相關的不良反應。

1 月13 日（入ICU 第9 天），患者嗜睡，呼喚睜眼，尿色加深，呈紅棕色；感染指標持續(xù)好轉，3 d內無發(fā)熱，故停用抗菌藥物；生化全項檢查結果示肌酸激酶（creatine kinase，CK）51 500 U/L、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）323 U/L、CRE 240.4 μmol/L。臨床藥師綜合患者既往用藥史和近期用藥情況，認為患者長期規(guī)律服用阿托伐他汀鈣片未出現(xiàn)上述相關癥狀，此時出現(xiàn)上述癥狀，不除外鹽酸胺碘酮注射液、鹽酸地爾硫片與阿托伐他汀鈣片聯(lián)用后發(fā)生藥物相互作用所致的橫紋肌溶解（rhabdomyolysis，RM），建議停用阿托伐他汀鈣片，醫(yī)師采納建議。

1 月17 日（入ICU 第13 天），患者低燒37.6 ℃，炎癥指標較前升高（CRP 110.7 mg/L、PCT 0.57 ng/mL、IL-6 164.90 pg/mL），有淡黃色稀薄痰，痰培養(yǎng)示敏感的鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，遂加用注射用頭孢他啶1 g，靜脈滴注，q12 h 抗感染治療；生化全項檢查結果示CK 6 160 U/L、CK-MB 63 U/L、CRE 149.0 μmol/L，較之前下降明顯。

1 月19 日（入ICU 第15 天），患者拔除氣管插管。1月21 日（入ICU 第17 天），患者血壓135/64 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），氣管切開面罩吸氧，SPO2為98%～100%，循環(huán)穩(wěn)定，一般情況可，符合轉出ICU標準，遂轉至心內科繼續(xù)治療。

患者治療期間的肝功能變化見圖1，體溫變化見圖2，抗感染指標變化見圖3，肌酸激酶變化見圖4。

圖1 患者肝功能指標變化

圖2 患者體溫變化

圖3 患者抗感染指標變化

圖4 患者CK及CK-MB變化

3 討論

3.1 初始藥物治療方案分析

AHF是以肺淤血、體循環(huán)淤血及組織器官低灌注為主要特征的危急重癥。該患者PCI術后突發(fā)AHF，根據《急性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》應控制基礎病因和矯治引起AHF 的誘因[5]。由于硝酸甘油可通過緩解血管平滑肌痙攣，改善血運和心肌缺氧，故臨床醫(yī)師給予該患者微泵靜脈推注硝酸甘油10 mg，以改善心肌缺血[6]?；颊叽才訠 超示雙側胸腔積液，由于呋塞米可促進鈉排泄，緩解水腫癥狀，但其兼具排鉀作用，而螺內酯可抑制鈉鉀交換，兩者聯(lián)用可使機體內鉀保持穩(wěn)定[6]，故臨床藥師建議給予呋塞米片20 mg 聯(lián)合螺內酯片20 mg，qd。文獻報道，重組人腦利鈉肽可改善患者心功能，減輕心肌損傷，對AHF 治療有積極意義[7]，故臨床藥師建議該患者加用注射用重組人腦利鈉0.5 mg，微泵靜脈推注，以改善患者的心力衰竭癥狀。醫(yī)師采納臨床藥師的上述建議，并在治療過程中，密切關注患者的尿量、電解質水平、心肌酶譜等的變化，以及時調整藥物。

3.2 抗感染治療過程的藥學監(jiān)護

根據患者的臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查結果，該患者診斷為“肺部感染”，故給予該患者經驗性抗感染治療，同時排查其他部位可能存在的感染。對于ICU病房肺部感染且使用呼吸機輔助通氣的患者，一般考慮病原菌主要為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等，在制定治療方案時，還需考慮細菌耐藥問題[8—9]。根據《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018 年版）》推薦，應首選廣譜碳青霉烯類抗菌藥物進行經驗性抗感染治療[10]，故臨床藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，靜脈滴注，q8 h 抗感染治療。

患者應用亞胺培南西司他丁第2 天出現(xiàn)雙眼痙攣，不排除是亞胺培南西司他丁的神經毒性誘發(fā)的癲癇。研究表明，碳青霉烯類抗菌藥物誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%左右，平均發(fā)作時間約在用藥后第7 天[11]。薈萃分析顯示，亞胺培南致癲癇發(fā)作的風險高于美羅培南，其原因可能是亞胺培南對致癲癇作用的主要受體γ-羥基丁酸的親和力更強[11—12]。碳青霉烯類抗菌藥物產生神經毒性的危險因素包括：既往有癲癇病史、腎功能衰竭和危重癥患者等[9]。臨床藥師根據Naranjo評分[13]，對可疑藥物亞胺培南西司他丁進行關聯(lián)性評價，評分為4分（表2），結果為“可能”。由于該患者病情危重且伴有腎功能不全，為避免藥物因素的影響，臨床藥師建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，改為注射用美羅培南繼續(xù)抗感染治療，并根據Ccr 調整了美羅培南的劑量。換藥后患者臨床癥狀平穩(wěn)，感染指標好轉，3次痰涂片結果均顯示為正常菌群。為減少二重感染，臨床藥師建議將美羅培南調整為抗菌譜稍窄的注射用頭孢他啶。降階梯治療后，患者體溫正常，符合停藥指征，遂停用抗菌藥物。

表2 亞胺培南和阿托伐他汀鈣片引起患者相關不良反應的Naranjo評分結果

由于該患者疑似亞胺培南西司他丁誘發(fā)的癲癇，臨床醫(yī)師根據《臨床診療指南-癲癇病分冊》和《中國基因性全面性癲癇臨床診治實踐指南》的推薦予以丙戊酸鈉對癥治療[15—16]。臨床藥師考慮到患者正在使用美羅培南抗感染治療，而該藥與丙戊酸鈉存在相互作用，可能導致丙戊酸鈉血藥濃度降低[17]；加之由于左乙拉西坦具有良好的藥動學特性，與其他藥物相互作用較少[18]，故建議該患者使用左乙拉西坦預防癲癇。醫(yī)師采納了建議。

3.3 阿托伐他汀鈣片致RM的判斷與干預

該患者治療期間出現(xiàn)肌力差，尿色加深、呈紅棕色，CK 和CK-MB 水平異常升高，CRE 較前明顯升高，臨床藥師根據Naranjo評分[13]，對可疑藥物阿托伐他汀鈣片進行關聯(lián)性評價，評分為5分（表2），結果為“很可能”。

他汀類藥物導致RM 的機制尚不完全清楚，主要機制可能是他汀類藥物通過降低細胞膜膽固醇、抑制輔酶Q10生成、損傷線粒體功能、抑制泛素合成等，使細胞內能量耗竭，鈣穩(wěn)態(tài)破壞，最終導致RM[19]。他汀類藥物引起的RM可能是單藥治療所致，也可能是與其他藥物聯(lián)合治療所致。他汀類藥物與細胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）抑制劑如維拉帕米、地爾硫、利托那韋和胺碘酮等聯(lián)合使用可能會增加RM 的發(fā)生風險[19]。此外，他汀類藥物劑量的增加、高齡、肝腎功能異常、服用他汀類藥物后進行劇烈運動等因素也會使RM 的發(fā)生風險增加[20]。對于懷疑RM 的患者應停止使用他汀類藥物，及時補液以促進腎臟排泄肌紅蛋白，同時行腎臟檢查；對于腎功能損害嚴重的患者，需及時進行透析治療[21]。本研究中，該患者高齡、合并急性腎功能衰竭，且聯(lián)合應用了CYP3A4 抑制劑鹽酸氨碘酮注射液和鹽酸地爾硫片，這些因素都會增加阿托伐他汀誘導RM的發(fā)生風險。故臨床藥師建議停用阿托伐他汀鈣片，并予連續(xù)性腎臟替代治療后，患者尿色變淺，CK水平逐步下降至正常水平，CRE也呈下降趨勢，RM癥狀得到了有效緩解。

4 總結

本例患者PCI 術后突發(fā)AHF 轉入ICU，起病急，病情危重，期間又并發(fā)肺部感染，治療過程復雜，臨床藥師利用自身專業(yè)知識積極參與了該患者的治療過程?；颊咴谥委煼尾扛腥镜倪^程中出現(xiàn)了雙眼痙攣，臨床藥師結合患者的感染指征，查閱相關文獻，建議調整抗感染治療方案和對癥處理。應用阿托伐他汀鈣片降脂治療時，患者又出現(xiàn)RM癥狀，臨床藥師仔細分析RM的病因和表現(xiàn)，協(xié)助醫(yī)師進行鑒別診斷，及時停用可疑藥物并采取相應治療，使患者不良癥狀在短時間內得到控制。此外，臨床藥師還關注到患者用藥過程中可能出現(xiàn)的藥物相互作用，例如碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉存在相互作用，會降低丙戊酸鈉的血藥濃度，故在選擇預防癲癇藥物時建議使用左乙拉西坦，有效降低了患者癲癇發(fā)作的可能性。

綜上所述，在重癥及合并多種基礎疾病患者的用藥監(jiān)護過程中，臨床藥師應充分了解患者的用藥史，密切關注患者的癥狀、體征、實驗室檢查和影像學結果，深入分析可能存在的藥物相互作用和影響，積極與醫(yī)師溝通，詳細了解患者病情變化，加強藥學監(jiān)護，警惕藥物不良反應的發(fā)生，從而提供安全、有效、合理、科學的個體化用藥建議，充分發(fā)揮臨床藥師作用，提高治療效果，保障患者用藥安全。