左心耳造影劑滯留與非瓣膜性心房顫動相關(guān)腦卒中風(fēng)險的關(guān)聯(lián)

丁歡歡 魏猛 張小雪 亞庫普江·買買提 孜拉來·艾尼瓦爾 張晶 李耀東 張疆華 蘆顏美 邢強 湯寶鵬 周賢惠

心房顫動（房顫）是臨床常見的心律失常之一。2022年數(shù)據(jù)顯示，中國缺血性腦卒中合并房顫患者預(yù)計超過215萬[1]。近期Shi等[2]發(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國校正年齡的房顫患病率為1.6%。房顫相關(guān)腦卒中約占我國缺血性腦卒中的20%～30%[3]。房顫相關(guān)腦卒中預(yù)后差、致殘率高[4]。目前預(yù)防房顫相關(guān)腦卒中最有效的方法是抗凝治療，但抗凝藥物在臨床的應(yīng)用存在局限性[5-7]。在非瓣膜性房顫相關(guān)缺血性腦卒中患者中，90%的血栓來自左心耳[8-9]。2021年中國專家共識建議，左心耳電隔離術(shù)后，高腦卒中風(fēng)險的患者且具備以下條件之一者可行左心耳封堵術(shù)：不能長期服用抗凝藥物、服用抗凝藥物期間發(fā)生血栓栓塞事件、有較高的出血風(fēng)險[10]。

左心耳封堵術(shù)中行左心耳造影時，如造影劑持續(xù)存留于左心耳內(nèi)＞10個心動周期，為左心耳造影劑滯留[11]。有研究認為，出現(xiàn)左心耳造影劑滯留的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險明顯增加[11-12]。由此推測，左心耳造影劑滯留可能是左心耳血栓前狀態(tài)。此前評價左心耳造影劑滯留與房顫相關(guān)腦卒中關(guān)聯(lián)的研究未有效排除對左心耳造影劑滯留有潛在影響的混雜因素干擾。本研究基于傾向性評分匹配，控制可能影響房顫相關(guān)腦卒中及左心耳造影劑滯留的混雜因素，評估左心耳造影劑滯留與房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險之間的關(guān)系，以期為臨床防治房顫相關(guān)腦卒中提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2019年1月至2022年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成左心耳封堵術(shù)的非瓣膜性房顫患者204例，根據(jù)術(shù)后有無造影劑滯留，造影劑滯留患者和無造影劑滯留患者分別有76例（37.3%）和128例（62.7%），腦卒中患者和非腦卒中患者分別有87例（42.6%）和117例（57.4%），這兩類患者中造影劑滯留患者分別有64例（73.6%）和12例（10.3%）。房顫相關(guān)腦卒中定義：房顫患者頭顱MRI和血管影像學(xué)檢查符合缺血性腦卒中改變，除外其他疾?。ò昴ば苑款?、動脈相關(guān)疾病、甲狀腺功能亢進癥相關(guān)房顫、擴張型心肌病、房間隔缺損、近期心肌梗死、心內(nèi)膜炎、心房黏液瘤）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）非瓣膜性房顫；（2）年齡≥18歲；（3）抗凝藥物依從性差、出血風(fēng)險高、存在口服抗凝藥物禁忌證、抗凝失敗；（4）簽署手術(shù)知情同意書；（5）CHA2DS2-VASc評分男性≥2分，女性≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前確認有左心房或左心耳血栓形成；（2）3個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死；（3）1個月內(nèi)新發(fā)缺血性腦卒中；（4）合并甲狀腺功能亢進癥、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、造影劑過敏；（5）NYHA心功能分級Ⅳ級；（6）有活動性出血；（7）嚴(yán)重肝腎功能不全；（8）左心房內(nèi)徑＞65 mm；（9）預(yù)計生存期＜1年；（10）左心耳造影圖像缺失或質(zhì)量不佳。本研究已獲新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：K202301-04）。

1.2 一般資料收集

記錄所有患者的病歷資料，包括年齡、性別、左心耳造影時心律、吸煙史、體重、身高、房顫發(fā)病時間、入院前心電圖、既往史（糖尿病、冠心病、高血壓、心力衰竭、外周血管栓塞性疾?。?、抗凝藥物使用及房顫相關(guān)腦卒中發(fā)生情況。收集入院時的實驗室指標(biāo)[服用華法林者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、D二聚體、N末端B型利鈉肽原、血小板計數(shù)、纖維蛋白原]及經(jīng)胸超聲心動圖指標(biāo)（左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)）。

1.3 經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）檢查

所有患者在術(shù)前48 h內(nèi)完成TEE檢查（TEE禁忌時可用心腔內(nèi)超聲心動圖替代）。采用EPIQ 7C超聲診斷儀（飛利浦，荷蘭）行TEE檢查，至少測量以下指標(biāo)：0°、45°、90°、135°的左心耳開口直徑及4個角度的左心耳開口直徑之和，0°、45°、90°、135°的左心耳深度及4個角度的左心耳深度之和，左心房及左心耳內(nèi)血栓情況，左心耳內(nèi)血流速度。本研究中左心耳開口直徑與左心耳深度測量均在左心耳封堵術(shù)前完成，故測量時未考慮左心耳封堵器類型，所用左心耳封堵裝置包括Lambre（先健科技公司，深圳）、Watchman（波士頓科學(xué)，美國）兩種。

1.4 左心耳造影劑滯留評估

在左心耳封堵術(shù)中，通常于右前斜位30°、足位20°體位下行左心耳造影，再次確認左心耳和左心房內(nèi)有無血栓、左心耳開口直徑和深度，觀察左心耳形態(tài)及左心耳造影劑滯留情況。左心耳形態(tài)由兩位對本研究設(shè)計不知情的心臟病專家共同確定，分為雞翅型、仙人掌型、風(fēng)向標(biāo)型和菜花型4種[13]。左心耳造影劑滯留定義為：造影劑持續(xù)存留在左心耳內(nèi)＞10個心動周期[11]。

1.5 圍術(shù)期抗凝治療

對于服用新型口服抗凝藥物的患者，術(shù)前1天繼續(xù)使用，手術(shù)當(dāng)日早晨停用1次。對于服用華法林的患者，術(shù)前監(jiān)測INR，如INR＜2.5，術(shù)前1天繼續(xù)使用，手術(shù)當(dāng)日停用。對于術(shù)前未服用抗凝藥物的患者，入院后至術(shù)前1天皮下注射低分子肝素，手術(shù)當(dāng)日早上停用1次。對于所有患者，術(shù)中監(jiān)測活化凝血時間，使其維持在250～350 s。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料若符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。分類資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。根據(jù)有無左心耳造影劑滯留，按照1:1的比例匹配造影劑滯留患者與無造影劑滯留患者；參考既往相關(guān)研究[14-15]，采用以下因素作為協(xié)變量：吸煙史、左心耳形態(tài)、CHA2DS2-VASc評分、纖維蛋白原、左心耳內(nèi)最大血流速度、左心耳開口直徑和左心耳深度（0°、45°、90°、135°）、左心耳開口直徑之和、左心耳深度之和，采用Logistic回歸模型計算傾向性匹配評分，卡鉗值為0.1，隨機數(shù)種子為123 456。匹配前后的數(shù)據(jù)均以房顫相關(guān)腦卒中為因變量，以左心耳造影劑滯留、抗凝藥物應(yīng)用情況、左心耳形態(tài)、房顫病程、CHA2DS2-VASc評分、左心耳開口直徑之和、左心耳深度之和為自變量，運用多因素Logistic回歸分析評估房顫相關(guān)腦卒中的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評分匹配結(jié)果

根據(jù)有無左心耳造影劑滯留，共100例非瓣膜性房顫患者匹配成功，其中造影劑滯留患者和無造影劑滯留患者各50例；其平均年齡為（70.5±10.5）歲，男性占56.0%。傾向性評分匹配前，與無造影劑滯留患者相比，造影劑滯留患者中吸煙比例較高，菜花型左心耳較多，CHA2DS2-VASc評分較高，0°、45°、90°、135°左心耳深度及左心耳深度之和較大，左心耳內(nèi)最大血流速度較慢，45°左心耳開口直徑較?。≒均＜0.05），見表1。傾向性評分匹配后兩類患者中各指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 傾向性評分匹配前后有或無造影劑滯留患者的臨床資料比較（±s）

表1 傾向性評分匹配前后有或無造影劑滯留患者的臨床資料比較（±s）

注：CRP：C反應(yīng)蛋白；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；IL-6：白細胞介素-6。房顫：心房顫動。*：以中位數(shù)（P25，P75） 表示。

匹配前匹配后項目無造影劑滯留患者(n=128)造影劑滯留患者(n=76)P值無造影劑滯留患者(n=50)造影劑滯留患者(n=50)P值年齡 (歲)69.9±9.770.1±10.60.92771.3±10.569.8±10.50.483年齡＞75歲[例(%)]28 (21.9)30 (39.5)0.08316 (32.0)17 (34.0)0.832男性[例(%)]75 (58.6)44 (57.9)0.92227 (54.0)29 (58.0)0.687體重指數(shù)(kg/m2)25.2±3.824.9±3.20.57325.1±3.425.2±3.10.888吸煙[例(%)]20 (15.6)31 (40.8)＜0.00116 (32.0)17 (34.0)0.832糖尿病[例(%)]32 (25.0)12 (15.8)0.12211 (22.0)7 (14.0)0.298高血壓[例(%)]58 (45.3)29 (38.2)0.31823 (46.0)19 (38.0)0.418心力衰竭病史[例(%)]16 (12.5)8 (10.5)0.6728 (16.0)5 (10.0)0.372房顫病程(月)*36 (17,72)48 (19,72)0.86648 (17,120)48 (21,72)0.461持續(xù)性房顫[例(%)]79 (61.7)43 (56.6)0.46931 (62.0)28 (56.0)0.542應(yīng)用抗凝藥物[例(%)]99 (77.3)64 (84.2)0.23738 (76.0)44 (88.0)0.118 CHA2DS2-VASc評分(分)3.97±1.635.52±1.63＜0.0014.56±1.844.94±1.710.287國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.30±0.501.28±0.520.8341.28±0.401.32±0.580.694 CRP＞10 mg/L[例(%)]30 (23.4)22 (28.9)0.38311 (22.0)14 (28.0)0.488 IL-6＞6 pg/ml[例(%)]39 (30.5)33 (43.4)0.06119 (38.0)24 (48.0)0.313血肌酐(μmol/L)*68.5 (65.3,79.5)72.5 (66.4,79.3)0.56072.5 (66.4,79.6)72.5 (61.7,79.4)0.796 D二聚體(μg/L)*95.0 (51.7,177.8)93.0 (59.3,179.5)0.670113.0 (54.8,175.2)91.0 (58.3,178.5)0.495 NT-proBNP (ng/L)*529.0 (242.0,946.0)503.5 (242.0,982.0)0.970561.0 (242.0,1 027.5)517.0 (242.0,958.0)0.967血小板計數(shù)(×109/L)185.1±51.6176.6±72.00.326176.6±47.5172.9±47.80.705纖維蛋白原(μg/ml)2.9±0.73.1±0.80.0703.0±0.73.0±0.80.789左心耳造影時房顫心律[例(%)]49 (38.3)55 (72.4)＜0.00126 (52.0)35 (70.0)0.065左心耳形態(tài)[例(%)]0.0300.761雞翅型47 (36.7)15 (19.7)15 (30.0)11 (22.0)菜花型32 (25.0)32 (42.1)17 (34.0)21 (42.0)風(fēng)向標(biāo)型30 (23.4)18 (23.7)13 (26.0)12 (24.0)仙人掌型19 (14.8)11 (14.5)5 (10.0)6 (12.0)左心房內(nèi)徑(mm)42.3±6.042.6±7.40.78842.2±5.242.3±7.20.924左心室舒張末期內(nèi)徑(mm)49.6±5.349.4±4.50.80050.3±5.349.9±5.00.749左心室射血分數(shù)(%)58.9±6.759.8±5.70.90957.8±8.459.3±6.30.325左心耳內(nèi)最大血流速度(m/s)0.5±0.20.4±0.20.0140.4±0.20.4±0.20.476左心耳開口直徑(mm)0°19.2±3.918.3±4.20.13518.8±4.118.8±4.50.932 45°19.7±3.818.3±4.20.01419.3±3.618.9±4.30.677 90°19.5±3.918.9±4.40.26219.5±4.019.2±4.30.751 135°20.2±4.019.4±4.20.14120.4±4.019.9±4.30.583左心耳開口直徑之和(mm)78.6±13.874.8±15.10.06778.0±13.976.8±15.60.703左心耳深度(mm)0°22.8±7.627.0±5.6＜0.00125.3±8.525.6±4.90.845 45°25.7±6.228.9±6.8＜0.00127.5±6.527.4±6.20.964 90°24.8±7.128.7±6.6＜0.00126.8±7.627.1±6.10.800 135°23.5±6.927.6±6.7＜0.00125.7±6.726.0±6.60.835左心耳深度之和(mm)96.7±25.2112.0±23.4＜0.001105.2±26.6106.1±21.40.862

2.2 傾向性評分匹配后腦卒中患者和非腦卒中患者的臨床資料比較（單因素分析，表2）

表2 傾向性評分匹配后腦卒中患者和非腦卒中患者的臨床資料比較（±s）

表2 傾向性評分匹配后腦卒中患者和非腦卒中患者的臨床資料比較（±s）

注：CRP：C反應(yīng)蛋白；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；IL-6：白細胞介素-6。房顫：心房顫動。*：以中位數(shù)（P25，P75） 表示。

項目非腦卒中患者(n=45)腦卒中患者(n=55)P值年齡(歲)71.5±10.069.8±10.90.404年齡＞75歲[例(%)]14 (31.1)19 (34.5)0.716男性[例(%)]23 (51.1)33 (60.0)0.373體重指數(shù)(kg/m2)25.2±3.125.0±3.40.773吸煙[例(%)]14 (31.1)17 (30.9)0.983糖尿病[例(%)]6 (13.3)12 (21.8)0.272高血壓[例(%)]19 (42.2)23 (41.8)0.968心力衰竭病史[例(%)]8 (17.8)5 (9.1)0.199房顫病程(月)*24.0 (14.5,66.0)48.0 (24.0,120.0)0.014持續(xù)性房顫[例(%)]25 (55.6)34 (61.8)0.526應(yīng)用抗凝藥物[例(%)]33 (73.3)49 (89.1)0.041 CHA2DS2-VASc評分(分)3.87±1.665.47±1.54＜0.001國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.32±0.481.28±0.510.624 CRP＞10 mg/L[例(%)]11 (24.4)14 (25.5)0.908 IL-6＞6 pg/ml[例(%)]24 (53.3)19 (34.5)0.059血肌酐(μmol/L)*72.5 (66.4,80.3)72.5 (66.4,79.3)0.931 D二聚體(μg/L)*125.0 (74.5,217.0)86.0 (46.0,168.0)0.026 NT-proBNP (ng/L)*561.0 (242.0,1 240.0)529.0 (242.0,946.0)0.870血小板計數(shù)(×109/L) 166.4±47.3181.6±46.90.112纖維蛋白原(μg/ml)2.9±0.83.1±0.70.315左心耳造影時房顫心律[例(%)]22 (48.9)39 (70.9)0.025左心耳造影劑滯留[例(%)]12 (26.7)38 (69.1)＜0.001左心耳形態(tài)[例(%)]0.008雞翅型16 (35.6)10 (18.2)菜花型9 (20.0)29 (52.7)風(fēng)向標(biāo)型13 (28.9)12 (21.8)仙人掌型7 (15.6)4 (7.3)左心房內(nèi)徑(mm)42.5±6.242.0±6.30.672左心室舒張末期內(nèi)徑(mm)50.9±5.449.5±4.80.168左心室射血分數(shù)(%)58.3±7.458.8±7.40.734左心耳內(nèi)最大血流速度(m/s)0.4±0.20.4±0.20.713左心耳開口直徑(mm)0°19.9±4.517.9±3.90.020 45°20.3±3.918.1±3.80.006 90°20.3±4.418.6±3.70.031 135°21.5±4.219.1±3.80.003左心耳開口直徑之和(mm)82.0±15.573.7±13.00.004左心耳深度(mm)0°25.1±8.525.7±5.30.642 45°27.1±7.027.7±5.70.621 90°26.5±8.127.3±5.70.554 135°24.2±6.527.1±6.40.027左心耳深度之和(mm)102.9±27.7107.9±20.60.301

傾向性評分匹配后，100例非瓣膜性房顫患者中非腦卒中患者45例，腦卒中患者55例。與非腦卒中患者相比，腦卒中患者中抗凝藥物使用率（73.3%vs.89.1%）、CHA2DS2-VASc評分[（3.87±1.66）分vs.（5.47±1.54）分]、左心耳造影時房顫心律占比（48.9% vs.70.9%）、左心耳造影劑滯留比例（26.7%vs.69.1%）、菜花型左心耳形態(tài)比例（20.0% vs.52.70%）更高，房顫病程較長[24.0（14.5，66.0）個月vs.48.0（24.0，120.0）個月]，D二聚體水平較低[125.0（74.5，217.0）μg/L vs.86.0（46.0，168.0）μg/L]，0°、45°、90°、135°左心耳開口直徑及左心耳開口直徑之和均較小，135°左心耳深度較大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.3 評估房顫相關(guān)腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析（表3）

表3 評估房顫相關(guān)腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中匹配后仍與房顫相關(guān)腦卒中有關(guān)的變量構(gòu)建多因素Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示：左心耳造影劑滯留（OR=66.125，95% CI：6.880～635.551，P＜0.001）、CHA2DS2-VASc評分（OR=3.263，95% CI：1.621～6.568，P=0.001）、左心耳深度之和（OR=1.128，95% CI：1.042～1.120，P=0.003）、左心耳開口直徑之和（OR=0.773，95%CI：0.665～0.898，P=0.001）與房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險有關(guān)；盡管D二聚體水平與房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險也相關(guān)（OR=0.995，95% CI：0.992～0.998，P=0.001），但并不具有實際臨床意義，考慮與納入人群范圍有關(guān)。

3 討論

本研究通過傾向性評分匹配后發(fā)現(xiàn)，左心耳造影劑滯留、左心耳開口直徑之和、左心耳深度之和、CHA2DS2-VASc評分均是房顫相關(guān)腦卒中的獨立影響因素。

既往研究顯示，左心耳造影劑滯留發(fā)生率為25.0%～43.6%[11-12]，本研究中左心耳造影劑滯留發(fā)生率為37.3%（76/204）。另外，本研究中腦卒中患者的左心耳造影劑滯留發(fā)生率（73.6%）高于非腦卒中患者（10.3%）。這可能是由于腦卒中患者左心耳內(nèi)血液滯留時間延長，使左心耳內(nèi)血液處于高凝狀態(tài)，從而進一步導(dǎo)致左心耳血栓形成；還可能與左心耳開口直徑和左心耳深度有關(guān)。

關(guān)于左心耳開口直徑與房顫相關(guān)腦卒中之間的關(guān)系，目前尚未得到一致結(jié)論[16-19]。一些研究認為，左心耳開口直徑之和是房顫相關(guān)腦卒中的保護因素，而左心耳深度之和或最大左心耳深度是房顫相關(guān)腦卒中的危險因素[17,20-21]。在本研究中，腦卒中患者的左心耳開口直徑之和小于非腦卒中患者[（73.7±13.0）mm vs.（82.0±15.5）mm]，而左心耳深度之和則大于非腦卒中患者[（107.9±20.6）mm vs.（102.9±27.7）mm]。

既往有研究認為，菜花型左心耳形態(tài)更易發(fā)生心原性栓塞[22]。本研究顯示，菜花型左心耳形態(tài)并不是房顫相關(guān)腦卒中的獨立危險因素，可能是因為左心耳形態(tài)分類存在較多主觀因素。在Kimura等[21]的研究中，由經(jīng)過培訓(xùn)的閱片人對左心耳形態(tài)進行分類，發(fā)現(xiàn)左心耳形態(tài)的分類可重復(fù)性差，如果將左心耳形態(tài)特征分解為左心耳開口直徑、左心耳深度等更客觀的指標(biāo)，其適用性將更普遍。

CHA2DS2-VASc評分與房顫相關(guān)腦卒中有關(guān)。本研究納入的患者包括有房顫相關(guān)腦卒中病史者，CHA2DS2-VASc評分為房顫相關(guān)腦卒中的獨立危險因素。來自東亞的一項隊列研究證明，接受抗凝治療的房顫相關(guān)腦卒中患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高[23]?；赑RoFESS研究的一項亞組分析對比了各亞型腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)房顫相關(guān)腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險最高[24]，本研究結(jié)果與之一致。

有研究顯示，房顫相關(guān)腦卒中患者D二聚體水平升高，可能是因為心腔中的血液淤滯形成了富含纖維蛋白的血栓[25]。但在本研究中，非腦卒中患者D二聚體水平高于腦卒中患者，但升高水平不具有實際臨床意義，考慮可能與納入人群范圍相關(guān)。

本研究存在以下局限性：（1）選擇的人群為接受左心耳封堵術(shù)的患者，存在選擇偏倚，結(jié)果不能推廣至所有房顫患者；（2）由于未能收集患者肺靜脈CT血管造影圖像，故未納入左心耳開口面積、左心耳容積、左心耳最大深度、左心耳分葉情況等資料，因此存在一些混雜因素；（3）受限于回顧性研究的性質(zhì)，本研究發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性并非因果關(guān)聯(lián)，僅能為房顫相關(guān)腦卒中的預(yù)防提供參考信息。

綜上所述，在非瓣膜性房顫患者中，左心耳造影劑滯留與房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險有關(guān)。本研究得出的房顫相關(guān)腦卒中影響因素能否用于評估房顫患者的腦卒中風(fēng)險，尚需開展大樣本的前瞻性研究來進一步證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突