血液惡性腫瘤伴發(fā)癲癇發(fā)作的研究進(jìn)展

蒙娜 鄧志強(qiáng) 馬雪萍 楊蓉

血液惡性腫瘤(hematologic malignancy,HM)是指包括白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等在內(nèi)的造血系統(tǒng)疾病。目前HM發(fā)病率總體呈上升趨勢(shì),2022年中國預(yù)計(jì)新發(fā)癌癥約4 820 000例,其中血液腫瘤發(fā)病率及死亡率占據(jù)前十位[1],具有沉重的癌癥負(fù)擔(dān)。癲癇發(fā)作是HM常見的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)之一,是大腦中神經(jīng)元活動(dòng)過度或同步的短暫癥狀,可以導(dǎo)致意外傷害甚至死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)有5.2%～17%的HM患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作[2-4],部分患者可發(fā)展為癥狀性癲癇,往往這些患者有著更高的不良事件風(fēng)險(xiǎn),可見于HM疾病的任何階段,可能會(huì)導(dǎo)致HM患者生活質(zhì)量降低并縮短生存期[5],目前愈受重視。為防止病情進(jìn)一步的惡化,需進(jìn)行緊急干預(yù)、早期識(shí)別及強(qiáng)化監(jiān)測(cè),對(duì)患者生存率、預(yù)后尤為重要?；仡櫼酝嚓P(guān)研究報(bào)道,筆者發(fā)現(xiàn)HM合并癲癇發(fā)作的文獻(xiàn)綜述屈指可數(shù),故本研究將對(duì)血液惡性腫瘤患者伴發(fā)癲癇發(fā)作的現(xiàn)狀、病因及預(yù)防等文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以期提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)HM合并癲癇發(fā)作的認(rèn)識(shí),為以后的研究提供依據(jù)。

1 血液惡性腫瘤伴發(fā)癲癇發(fā)作的現(xiàn)狀

近年來,血液惡性腫瘤患者的總生存期和生存質(zhì)量顯著提高,這歸功于血液腫瘤在精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案的優(yōu)化進(jìn)步與新技術(shù)的支持,不過患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)不良反應(yīng)仍不少見,一方面可能是疾病浸潤受累CNS所致[6],另一方面可能是間接由其他事件引起,如治療相關(guān)、感染相關(guān)等。癲癇發(fā)作是CNS并發(fā)癥最常見的臨床表現(xiàn),全面性癲癇發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作均有報(bào)道,癲癇持續(xù)狀態(tài)相對(duì)較少[7]。研究報(bào)道,癲癇發(fā)作患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、智力發(fā)育下降等損害,不同發(fā)作類型引起的損害各異,HM患者伴發(fā)癲癇發(fā)作比無HM患者預(yù)后更差[8]。一項(xiàng)針對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病伴發(fā)癲癇發(fā)作隨訪研究顯示,51例癲癇發(fā)作的患兒首次發(fā)作以全面性發(fā)作占所有類型的51%,發(fā)病后伴有意識(shí)障礙、嗜睡等表現(xiàn),并在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能較正常兒童差[9],這與徐瓊元[10]研究結(jié)果一致: 83例合并癲癇發(fā)作的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒,9例患兒在隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)作患兒在隨訪后遺留癲癇、認(rèn)知功能障礙等,甚至其中4例在初次發(fā)作后2個(gè)月內(nèi)死亡。高枚春等[11]回顧性總結(jié)了21例成人嗜血細(xì)胞綜合征受累CNS文獻(xiàn),表現(xiàn)為癲癇(33.3%)的患者臨床結(jié)局均為死亡,即便積極治療也未改善結(jié)局?？梢姲d癇對(duì)患者的影響不容小覷。另外,原發(fā)性CNS導(dǎo)致HM患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作主要集中于淋巴瘤。Fox等[12]對(duì)39例淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤患者調(diào)查發(fā)現(xiàn),1/3的原發(fā)性CNS淋巴瘤患者在平均隨訪時(shí)間為1.49年內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作,最常見的癥狀是全身性癲癇發(fā)作(50.0%),其次是局灶性意識(shí)保留(16.7%)和局灶性意識(shí)喪失(16.7%),不過該研究樣本量較小,隨訪時(shí)間僅為1.49年,可能會(huì)錯(cuò)過病程后期發(fā)生癲癇發(fā)作的患者。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者癲癇發(fā)作較為少見,主要是累及CNS復(fù)發(fā)。一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn),CNS受累的MM患者,就診時(shí)僅有6%(9/172)表現(xiàn)為癲癇發(fā)作,但該類患者的生存率很低,診斷后2年內(nèi)死亡率為75%[13]。由此可見,CNS并發(fā)癥是影響患者治療成功和長期生活質(zhì)量的主要因素,尤其是癲癇發(fā)作。因此降低癲癇發(fā)作發(fā)生率,改善患者預(yù)后、提高生存質(zhì)量,成為重要而亟待解決的問題。

2 血液惡性腫瘤伴發(fā)癲癇發(fā)作的原因

2.1 CAR-T治療 嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)作為新一代細(xì)胞免疫療法取得了重大成就,并逐漸成為治療血液惡性腫瘤的重要方法。與此同時(shí),CAR-T也具有多樣的毒性不良反應(yīng),免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[14],神經(jīng)毒性的確切機(jī)制尚不清楚,但內(nèi)皮激活和血腦屏障通透性增加,導(dǎo)致腦脊液中的細(xì)胞因子濃度升高與癲癇發(fā)作有關(guān)。在接受CAR-T細(xì)胞治療的患者中,癲癇發(fā)作率約為30%,出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)毒性后患者發(fā)生癲癇發(fā)作的概率高達(dá)48%[15,16]。絕大多數(shù)癲癇發(fā)作類型表現(xiàn)為全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作伴意識(shí)喪失,其次是局灶性發(fā)作或者僅表現(xiàn)為腦電圖的異常[15,17]。Gust等[18]研究顯示,CAR-T輸注后中位7 d可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,32%的患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作, 盡管預(yù)防使用左乙拉西坦仍有10%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。Karschnia等[19]回顧性調(diào)查接受CAR-T細(xì)胞治療的患者發(fā)現(xiàn),有25例患者在接受治療后出現(xiàn)神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為腦病和癲癇樣活動(dòng)或非癲癇性肌陣攣的患者占嚴(yán)重神經(jīng)毒性患者的77%(10/13),2例嚴(yán)重神經(jīng)毒性患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),甚至神經(jīng)癥狀在CAR-T細(xì)胞輸注后30 d仍然存在,或以患者死亡而結(jié)束。筆者還注意到,ICANS相關(guān)癲癇發(fā)作最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是存在嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),其他因素包括高CRA-T細(xì)胞劑量、高腫瘤負(fù)荷,環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的使用,以及先前是否合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20-22]。Santomasso等[15]在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),接受19-28z CAR-T細(xì)胞輸注的患者,有62.3%(33/53)在注射CAR-T細(xì)胞后28 d出現(xiàn)神經(jīng)毒性,41.5%(22/53)由輕度嗜睡、定向障礙、注意力下降等進(jìn)展為意識(shí)水平下降、癡呆和癲癇發(fā)作,并且該研究證實(shí)了神經(jīng)毒性的存在和嚴(yán)重程度與治療前疾病高負(fù)荷、CRS顯著相關(guān)。由此可見CAR-T是一種新的有效治療手段,盡管具有潛力,但也是一把雙刃劍,神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能會(huì)威脅患者的生命,是臨床工作中的一種挑戰(zhàn)。

2.2 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem-cell transplantation,HSCT)技術(shù)的發(fā)展提高了HM患者的生存率,但相應(yīng)復(fù)雜的治療手段和預(yù)處理方案導(dǎo)致患者面臨中樞神經(jīng)受累等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高,癲癇發(fā)作是常見HSCT中樞神經(jīng)癥狀,可能受移植類型、預(yù)處理方案、研究類型等影響[5]。大多數(shù)患者預(yù)后良好,但在某些情況下,可能會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)性或頑固性癲癇發(fā)作入住重癥監(jiān)護(hù)室的概率[23]。根據(jù)Zhang等[5,24]的結(jié)論,癲癇發(fā)作患者的5年總生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上低于無癲癇發(fā)作患者。Mannina等[25]在一項(xiàng)大型回顧性研究中發(fā)現(xiàn),在接受同種異體干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的132名(132/888)成年患者出現(xiàn)CNS并發(fā)癥,其中有16名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,且最常出現(xiàn)在移植后的前100 d。預(yù)處理期出現(xiàn)的發(fā)作占少數(shù),使用白消安后約2%的患者出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣發(fā)作[26],提示可能與高劑量白消安穿透血-腦屏障破壞神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)毒性作用有關(guān)[27]。同時(shí),應(yīng)用免疫抑制劑預(yù)防移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)也是發(fā)生癲癇的另一原因,誘發(fā)機(jī)制可能與阻斷影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能、破壞神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。Balaguer-Rosello等[28]研究顯示, allo-HSCT后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的9例患者,其中5例為使用環(huán)孢菌素(Cyclosporine A,CSA)導(dǎo)致血清環(huán)孢菌素異常高水平所致,和WANG等[29]研究一致:HSCT后癲癇發(fā)作與CSA神經(jīng)毒性相關(guān)。其次,因移植后的免疫缺陷,引起各種機(jī)會(huì)性感染,如侵襲性真菌(念珠菌病、隱球菌病,曲霉菌)[30]、人皰疹病毒-6[31]、巨細(xì)胞病毒[32]等感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,出現(xiàn)意識(shí)喪失、癲癇發(fā)作、記憶喪失等癥狀。值得注意的是,移植后的中樞神經(jīng)浸潤復(fù)發(fā)也是導(dǎo)致患者發(fā)生癲癇的重要原因,大多數(shù)在移植后1年內(nèi)出現(xiàn),少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為頑固性癲癇[5]?？傮w來說,HSCT后患者的癲癇發(fā)作并不罕見,受多種因素綜合影響,需加強(qiáng)對(duì)各種因素之間相互作用的認(rèn)識(shí),警惕癲癇的發(fā)生。

2.3 可逆性后部腦病 可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)也可稱為可逆性后部白質(zhì)腦病(reversible posterior leukoen-cephalopathy syndrome,RPLS)是一種短暫性腦血管性水腫現(xiàn)象,臨床特征是頭痛、癲癇發(fā)作、意識(shí)下降、視覺改變和其他局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,74%的患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作,表現(xiàn)為局灶性或全身性癲癇發(fā)作[33]。有文獻(xiàn)總結(jié)HM患兒并發(fā)PRES最常見的主要診斷是白血病(62.3%),其次是淋巴瘤(7.5%)[34],特別是急性淋巴細(xì)胞性白血病化療是誘發(fā)PRES的主要因素[35]。國外研究中,據(jù)Li等[8]報(bào)道31例PRES患者的臨床和影像特征,29例患者有癲癇發(fā)作,其中單次發(fā)作4例,多次發(fā)作(≥10次)25例,提示PRES導(dǎo)致HM患者的預(yù)后結(jié)局更差。Danhofer等[36]調(diào)查顯示,21名HM患兒被診斷為PRES,其中 17名患者(80.9%)以癲癇發(fā)作為PRES的初始癥狀,其中2人(9.5%)在1年的隨訪中持續(xù)癲癇發(fā)作,并被診斷為癲癇。我國學(xué)者劉京等[37]報(bào)道了932例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒,75例(8%)發(fā)生癲癇,其中15例是PRES導(dǎo)致,在進(jìn)行對(duì)癥治療以及接受抗癲癇發(fā)作藥物治療后基本得到控制。此外,國外有研究報(bào)道輸血相關(guān)PRES,再生障礙性貧血患者在輸血后數(shù)天至2周發(fā)生PRES,表現(xiàn)為頭暈頭痛,隨后出現(xiàn)全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和意識(shí)障礙,給予苯妥英、丙戊酸鈉和對(duì)癥治療后癥狀逐漸消失[38-40]。我國報(bào)道輸血相關(guān)PRES較少[41,42],且目前發(fā)作機(jī)制尚不明確,可能與輸血后血流量和血液黏度增加,導(dǎo)致缺氧性血管舒張受損,從而增加血管阻力有關(guān),最終導(dǎo)致全身性腦血管收縮誘發(fā)PRES[43]。綜上所述,PRES在人群中很少見,但它的癲癇發(fā)作發(fā)病率很高, 大多數(shù)發(fā)作是可逆的,因此及時(shí)診斷和早期治療至關(guān)重要。

2.4 與其他相關(guān) 吳雪嬌等[44]結(jié)合文獻(xiàn),總結(jié)了17例美羅培南誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)癥狀報(bào)道:其中再生障礙性貧血患者1例,使用美羅培南3 d后(1 g/次,q8h)出現(xiàn)相關(guān)癲癇發(fā)作癥狀;B細(xì)胞淋巴瘤患者1例,使用美羅培南2 d后(1 g/次,q12 h)出現(xiàn)陣發(fā)性抽搐,進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作很有可能與美羅培南存在相關(guān)性。高濃度的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可能與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有關(guān),特別是癲癇[45],但該文獻(xiàn)納入的病例資料均未報(bào)道美羅培南的血藥濃度。既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:急性淋巴白血病患者癲癇發(fā)作主要分布在誘導(dǎo)治療以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞏固的急性治療階段[46]。最常見原因包括異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱、甲氨蝶呤的應(yīng)用[47],以及顱內(nèi)出血、代謝紊亂、血栓、高熱等[3,48],我國已有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行綜述[49,50],本文便不再一一贅述。

3 預(yù)防措施

3.2 造血干細(xì)胞移植相關(guān)癲癇發(fā)作的預(yù)防 HSCT預(yù)處理時(shí)大劑量使用白消安可導(dǎo)致癲癇發(fā)作,有研究提出傳統(tǒng)使用苯妥英鈉作為抗癲癇藥物(anti-seizure medications,ASMs),可能對(duì)預(yù)防癲癇沒有積極作用,且影響白消安代謝,反而有中毒的風(fēng)險(xiǎn)[56]。推薦使用替代性抗癲癇藥物(AEM)防治白消安引起的癲癇,例如在方案前12 h開始,每12小時(shí)給予口服左乙拉西坦1 000 mg,直到最后一次給藥后48 h,可用于預(yù)防成人白消安誘發(fā)癲癇發(fā)作,并且不會(huì)對(duì)復(fù)發(fā)產(chǎn)生不利影響[57,58]。但有研究報(bào)道,患者在使用左乙拉西坦后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性移植失敗,可能與左乙拉西坦誘導(dǎo)的骨髓增生異常綜合征有關(guān)[59],因此關(guān)于左乙拉西坦安全性,仍有待在移植后癲癇發(fā)作患者中進(jìn)一步評(píng)估。此外,積極去除誘因也是預(yù)防HSCT癲癇發(fā)作的關(guān)鍵,例如抗感染治療、控制血糖血壓、及時(shí)輸注血小板血細(xì)胞懸液等。

3.3 PRES相關(guān)癲癇發(fā)作的預(yù)防 目前沒有針對(duì) PRES 的特異性干預(yù),臨床預(yù)防主要以控制高危因素和識(shí)別神經(jīng)毒性為主,進(jìn)行血壓的管理,預(yù)防進(jìn)一步的神經(jīng)系統(tǒng)損傷,臨床出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)及時(shí)給予靜脈注射抗驚厥藥(勞拉西泮、咪達(dá)唑侖等)和對(duì)癥治療[60]。

總體而言,對(duì)于癲癇發(fā)作的預(yù)防使用抗癲癇發(fā)作藥物的意義重大,但是準(zhǔn)確判斷病因并及時(shí)消除誘因是關(guān)鍵。

4 結(jié)語

綜上所述,血液惡性腫瘤合并癲癇發(fā)作較為常見,與多種原因息息相關(guān)具有危害與挑戰(zhàn),未來工作中需加強(qiáng)對(duì)這些因素之間相互作用的認(rèn)識(shí),促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)科與血液內(nèi)科的合作,開展前瞻性研究,可能有助于早期識(shí)別和干預(yù)癲癇的發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后和臨床結(jié)局。