急性冠脈綜合征患者血清NGAL、suPAR、sOSCAR表達(dá)水平及與預(yù)后的相關(guān)性

肖立平 張利英 張?jiān)茲?孫文陽(yáng) 范勝楠

急性冠脈綜合征(ACS)是心血管系統(tǒng)常見(jiàn)的危急重癥,是由于不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、血栓形成引起的心肌缺血臨床綜合征。目前,隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,ACS患者很大程度上已經(jīng)得到規(guī)范、及時(shí)的治療,但出院后部分患者在后續(xù)康復(fù)治療過(guò)程中,往往因不良心血管事件發(fā)生(MACE)再次入院,從而影響患者的生存預(yù)后[1]。因此,盡早尋找準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估患者預(yù)后狀況,對(duì)降低患者M(jìn)ACE發(fā)生有重要意義。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是一種分泌性糖蛋白,可在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中表達(dá)。據(jù)報(bào)道,NGAL血清水平隨著冠心病患者病情嚴(yán)重程度增加而升高,并且可用于預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者心源性死亡[2]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)是細(xì)胞膜結(jié)合蛋白u(yù)PAR的可溶形式,并有其裂解產(chǎn)生,是免疫激活和炎性通路的新標(biāo)志物,并與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。破骨細(xì)胞相關(guān)受體(OSCAR)作為破骨細(xì)胞分化和樹(shù)突狀細(xì)胞成熟的調(diào)節(jié)劑,可在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),并參與動(dòng)脈粥樣硬化期間的細(xì)胞活化和炎性反應(yīng)[4]。王榮等[5]報(bào)道血清sOSCAR值降低與高血壓患者頸動(dòng)脈斑塊形成密切相關(guān)。但是,目前關(guān)于入院時(shí)聯(lián)合檢測(cè)血清NGAL、suPAR、sOSCAR判斷ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的報(bào)道研究較少。因此,本研究通過(guò)檢測(cè)NGAL、suPAR、sOSCAR在ACS患者血清中表達(dá),分析其與患者預(yù)后狀況的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年6月我科收治的ACS患者120例作為ACS組。其中男67例,女53例;年齡40～85歲,平均(58.73±9.16)歲;吸煙史42例,飲酒史46例;體重指數(shù)(BMI)19～26 kg/m2,平均(23.45±1.78)kg/m2。另選取我院在這一時(shí)期內(nèi)健康體檢志愿者100例作為對(duì)照組,其中,男50例,女50例;年齡40～75歲,平均(56.29±8.40)歲;吸煙史30例,飲酒史28例;BMI 19～26 kg/m2,平均為(23.11±1.56)kg/m2。2組性別比、年齡等資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)審核。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)冠脈造影檢查確診,且符合ACS診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②均為首次接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI);③患者自愿接受本研究相關(guān)檢查及隨訪,且已簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①病毒型心肌炎、感染性心內(nèi)膜炎等心臟疾病患者;②近期患有急慢性感染性疾病或使用激素/免疫抑制劑患者;③合并風(fēng)濕免疫性疾病及腦血管疾病患者;④嚴(yán)重肝腎肺等臟器功能損害患者;⑤惡性腫瘤患者。

1.3 方法 采集受試者入院或體檢時(shí)空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min 離心10 min,離心半徑15 cm,取上層血清,保存于-70℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)受試者血清NGAL、suPAR、sOSCAR值,試劑盒分別購(gòu)于杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司、北京迪信泰檢測(cè)科技有限公司、江西江藍(lán)純生物試劑有限公司,并根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

1.4 隨訪 患者出院后電話隨訪12個(gè)月,記錄隨訪期間患者M(jìn)ACE的發(fā)生情況,MACE包括全因死亡、心力衰竭、再發(fā)心肌梗死或血運(yùn)重建等,并將ACS患者分為MACE組(n=28)和非MACE組(n=92)。

2 結(jié)果

2.1 ACS組與對(duì)照組血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較 ACS組血清NGAL、suPAR、sOSCAR值與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表 1。

表1 ACS組與對(duì)照組血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較

2.2 ACS患者不同預(yù)后血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較 MACE組血清NGAL、suPAR值分別高于非MACE組,血清sOSCAR值低于非MACE組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 ACS患者不同預(yù)后血清NGAL、suPAR、sOSCAR比較

2.3 影響ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清NGAL(95%CI:1.003～2.619,P<0.001)、suPAR(95%CI:1.081～3.247,P=0.001)、sOSCAR(95%CI:0.37～0.854,P=0.006)是影響ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

2.4 血清NGAL、suPAR、sOSCAR對(duì)ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的診斷效能 ROC曲線結(jié)果顯示,血清NGAL、suPAR、sOSCAR及三者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患者M(jìn)ACE發(fā)生的曲線下面積為0.825(95%CI:0.734～0.917,P<0.001)、0.810(95%CI:0.707～0.911,P<0.001)、0.793(95%CI:0.672～0.915,P<0.001)、0.910(95%CI:0.837～0.977,P<0.001),敏感度為0.708、0.662、0.754、0.677, 特異度為0.769、0.808、0.730、0.921。見(jiàn)圖1。

圖1 血清NGAL、suPAR、sOSCAR預(yù)測(cè)ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的ROC曲線

3 討論

盡管當(dāng)前 ACS治療策略不斷優(yōu)化升級(jí),但近年來(lái)ACS發(fā)病率一直居高不下,嚴(yán)重威脅著患者的生命安全[7]。PCI是ACS的最常用的治療方法,可快速恢復(fù)冠狀動(dòng)脈灌注以減少急性心肌缺血期間的梗死面積,但PCI治療也可導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷或夾層,進(jìn)一步導(dǎo)致血小板活化和聚集,致使術(shù)后血管血栓形成及支架內(nèi)再狹窄等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加,患者的生存質(zhì)量也受到重要影響。因此,及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制ACS的危險(xiǎn)因素,對(duì)降低患者的病死率和提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。

NGAL是一種多功能糖蛋白,可在中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞及腎小管細(xì)胞中表達(dá),并在組織損傷期間釋放入血。此外,NGAL與機(jī)體組織細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和基質(zhì)降解有關(guān),并通過(guò)誘導(dǎo)促炎介質(zhì)產(chǎn)生,來(lái)參與血管動(dòng)脈粥樣硬化的形成;還可通過(guò)與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)形成復(fù)合物,來(lái)介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙及炎性反應(yīng)過(guò)程,參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)胞外基質(zhì)的降解,導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定,促使心血管疾病的發(fā)生[8]。研究表明,NGAL在多種心臟疾病(如心力衰竭、急性心肌梗死等)中表達(dá)增加,并可反映患者心肌缺血性炎性反應(yīng)[9]。劉斌等[10]報(bào)道稱,與對(duì)照組相比,ST段抬高型心肌梗死患者血清NGAL值明顯升高,血清NGAL升高程度與患者病情呈正相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn),冠狀血管持續(xù)性炎性反應(yīng)及損傷刺激,可導(dǎo)致機(jī)體自身產(chǎn)生大量NGAL,從而加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解,致使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂,導(dǎo)致ACS的發(fā)生。suPAR作為一種新型的促炎生物標(biāo)記物,可參與機(jī)體炎性過(guò)程,促進(jìn)身體的免疫反應(yīng),還可協(xié)調(diào)細(xì)胞黏附、遷移和增殖,參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。suPAR還具有趨化功能,可促進(jìn)白細(xì)胞遷移,參與創(chuàng)傷后的組織重塑。而當(dāng)炎性細(xì)胞被細(xì)胞因子激活時(shí),suPAR的表達(dá)上調(diào),以不溶形式釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中,使血液中的suPAR水平升高,其也可干擾基質(zhì)的形成和纖維帽的降解,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊破裂,誘導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生[11]。S?rensen等[12]報(bào)道稱:血清suPAR值明顯升高與急性心肌梗死患者死亡率增加有關(guān),并對(duì)預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有較高臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn),ACS組血清suPAR值明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明患者自身長(zhǎng)期存在慢性炎性刺激,致使促炎細(xì)胞因子刺激活化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量suPAR,加重冠狀動(dòng)脈血管粥樣硬化進(jìn)展和斑塊不穩(wěn)定,從而誘導(dǎo)ACS的發(fā)生,與既往報(bào)道[13]相一致。OSCAR作為一種在破骨細(xì)胞中表達(dá)的免疫球蛋白受體,其可受血管壁內(nèi)皮細(xì)胞oxLDL的調(diào)控,促進(jìn)單核細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移并參與促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng),加速機(jī)體血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。而OSCAR信號(hào)激活也會(huì)增加趨化因子(例如單核細(xì)胞趨化蛋白 1)的產(chǎn)生,參與炎性部位白細(xì)胞的募集,致使動(dòng)脈粥樣硬化期間的血管炎性或斑塊易損性增強(qiáng),導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步發(fā)展。研究表明,高血壓合并頸動(dòng)脈斑塊患者的血清sOSCAR值明顯低于健康對(duì)照組血清sOSCAR值,且其血清濃度降低是患者頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。本研究結(jié)果說(shuō)明,sOSCAR濃度降低可促使動(dòng)脈粥樣硬化形成,降低粥樣斑塊的穩(wěn)定性,導(dǎo)致心血管急癥的發(fā)生。

本次研究提示,NGAL、suPAR升高及sOSCAR降低可加重動(dòng)脈粥樣硬化血管的內(nèi)皮損傷,增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣斑塊的炎性程度,致使斑塊破裂、血栓形成,從而導(dǎo)致患者M(jìn)ACE的發(fā)生,影響患者生命安全及生存質(zhì)量,與既往報(bào)道[14-16]相似。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清NGAL、suPAR升高和血清sOSCAR降低是ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說(shuō)明患者在ACS發(fā)病過(guò)程中,由于心肌急缺血缺氧或壞死,致使機(jī)體產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子及應(yīng)激反應(yīng),并誘導(dǎo)血液中的NGAL、suPAR、sOSCAR釋放增大或減少,從而進(jìn)一步加重患者病情,導(dǎo)致患者預(yù)后不良。Peiró等[13]報(bào)道稱:血清suPAR升高是ACS患者M(jìn)ACE和心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn):sOSCAR值水平是ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并可是患者短期內(nèi)MACE的預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。ROC曲線結(jié)果顯示,血清NGAL、suPAR、sOSCAR及三者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的曲線下面積為0.825、0.810、0.793、0.910,表明入院時(shí)血清NGAL、suPAR、sOSCA檢測(cè)對(duì)評(píng)估患者預(yù)后有一定的臨床價(jià)值,有助于臨床盡早制定干預(yù)方案,降低患者M(jìn)ACE的發(fā)生率。

綜上所述,ACS患者血清NGAL、suPAR值升高和血清sOSCAR值降低,其血清水平預(yù)后的MACE的發(fā)生密切相關(guān),是患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素,入院時(shí)聯(lián)合檢測(cè)NGAL、suPAR、sOSCA對(duì)判斷患者M(jìn)ACE的有較高參考價(jià)值。