右美托咪定對脊柱手術患者圍術期認知功能的影響

朱姝星 李惠洲 李昭 王亮 薛曉明 劉亞晴 劉欣 王秀麗 趙爽

我國老年糖尿病患數(shù)量者居世界首位,占全球老年糖尿病患者的1/4,>60歲人群患病率仍有隨年齡增長的趨勢[1]。2型糖尿病增加了>60歲人群輕度認知功能障礙和癡呆發(fā)生的風險[2]。隨著經濟的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高,越來越多的脊柱疾病老年患者選擇通過手術來減輕痛苦。糖尿病、術前認知功能狀態(tài)均可在一定程度上影響患者術后認知功能的恢復。術后神經認知功能障礙與圍術期相關創(chuàng)傷刺激誘發(fā)全身炎性反應(SIRS)相關[3]。右美托咪定可通過激動去甲腎上腺素能神經突觸前膜上的α2受體,抑制去甲腎上腺素的釋放,激活膽堿能抗炎通路。本研究評價單節(jié)段腰椎內固定術的糖尿病患者圍術期認知功能的改變及右美托咪定對其的影響,為臨床麻醉的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院行單節(jié)段腰椎內固定術糖尿病患者60例作為研究對象。按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為右美托咪定復合麻醉組(D組)和常規(guī)麻醉組(C組),每組30例。已告知患者及其監(jiān)護人相關研究內容,并簽署知情同意書。2組患者一般情況相關指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況的比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①年齡60～75歲;②性別不限;③ASA分級Ⅰ～Ⅲ級;④圍術期血糖控制良好的擇期行單節(jié)段腰椎內固定術的糖尿病患者。

1.2.2 排除標準:①聽力或語言障礙;②既往存在感染或免疫系統(tǒng)疾病病史;③嚴重肝腎功能不全病史;④右美托咪定過敏史;⑤近半年內有心腦血管不良事件發(fā)作史,包括心絞痛、心肌梗死、心肌梗死、腦卒中或短暫性缺血發(fā)作(TIA)癥狀發(fā)作。

1.3 方法

1.3.1 麻醉:患者入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、心氧(HR)、血氧飽和度(SpO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)。局麻下行橈動脈穿測置管術,連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓,通過Vigileo/FloTrae系統(tǒng)監(jiān)測血流動力學指標,進行目標導向容量治療。麻醉誘導:建立外周靜脈通路,靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.05～0.15 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司)0.3～0.5 μg/kg、丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)1.0～1.5 mg/kg和順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.15 mg/kg。面罩通氣,經口氣管插管術后行機械通氣,設置潮氣量(VT) 6～8 ml/kg,通氣頻率10～12次/min,呼吸比(I∶E)為1∶2,吸入氧濃度60%,吸入氧流量2 L/min,調節(jié)通氣參數(shù),維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2) 35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉維持:丙泊酚50～150 μg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.1～0.4 μg·kg-1·min-1,維持HR 50～100次/min,心排血量(CO) 4～8 L/min,每搏量(SV) 60～100 ml/min,每搏變異度(SVV)<13%,心臟每博指數(shù)(SVI) 33～47 ml·min-1·m-2,心指數(shù)(CI)2.5～4.0 L·min-1·m-2,BIS值在40～60,平均動脈壓(MAP)變化幅度不超過基礎值的20%。間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.05～0.10 mg/kg維持肌松。術后行經靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(PCIA),藥物配制為舒芬太尼1.5～2.5 μg/kg混合雷莫司瓊(華北制藥股份有限公司)0.3 mg,0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml,背景輸注劑量2 ml/h,單次注射(PCA)劑量0.5 ml,鎖定時間15 min。

1.3.2 干預藥物:D組在給予常規(guī)誘導藥物前15 min 靜脈注射右美托咪定(揚子江藥業(yè)集團有限公司)負荷劑量0.5 μg/kg 10 min,隨后以0.5 μg·kg-1·h-1速率靜脈輸注至術閉前 30 min。C組給予等容量0.9%氯化鈉溶液輸注。

1.4 觀察指標 (1)于術前1 d、術后1 d、30 d采用MMSE評分評價患者認知功能,由同一名對實驗分組不知情的麻醉醫(yī)師評定。參考文獻[4],簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分<23分或術后患者簡易精神狀態(tài)量表MMSE評分與術前比較≤2分或出現(xiàn)術后記憶力和專注力下降的臨床癥狀,則診斷為術后認知功能障礙。(2)于麻醉誘導前30 min(T0)、手術結束(T1)、術后1 d(T2)時抽取外周靜脈血樣,高速離心后取上清液放置于-80℃冰箱保存,采用ELISA法(試劑盒購自杭州聯(lián)科生物技術股份有限公司)檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-10、CRP的濃度,同時使用血氣分析儀(Nova pHOx血氣分析儀,美國nova公司)測定血乳酸和血糖。采用ELISA法(試劑盒購自BIO Vendor)檢測T0和T2血清中S100β濃度。所有檢測嚴格按照試劑盒及儀器使用說明書進行,且由專人負責質控。(3)記錄術中用藥情況(包括丙泊酚、瑞芬太尼、循環(huán)不穩(wěn)定時需用血管活性藥物維持、液體容量治療)、蘇醒時間、拔管時間和住院時間。

2 結果

2.1 2組患者手術前后MMSE評分比較 2組術前1 d MMSE評分比較,差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與術前1 d比較,術后1 d D組與C組患者MMSE評分均下降,且D組評分較C組高(P<0.05);術后30 d MMSE評分組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者手術前后MMSE評分比較 n=30,分,

2.2 2組患者術后認知障礙發(fā)生率比較 D組患者術后1 d出現(xiàn)認知功能障礙3例,認知功能障礙發(fā)生率為10%;C組患者出現(xiàn)認知功能障礙8例,認知功能障礙發(fā)生率為26.67%,D組患者認知功能障礙發(fā)生率明顯低于C組(P<0.05);術后30 d認知功能障礙發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者術后認知障礙發(fā)生率比較 n=30,例(%)

2.3 2組患者各時間點乳酸、血糖、TNF-α、IL-6、IL-10和CRP濃度比較 與T0比較,2組在T1的血乳酸、血糖、IL-10濃度明顯升高(P<0.05),TNF-α、IL-6、CRP的濃度差異比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在T2的TNF-α、IL-6、IL-10以及CRP濃度顯著升高(P<0.05),血乳酸、血糖差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同一時間點血乳酸、血糖以及CRP濃度組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。D組患者T2的TNF-α、IL-6濃度顯著低于C組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);D組IL-10濃度升高顯著高于C組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學意義。T0與T1的TNF-α、IL-6以及IL-10濃度組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者各時間點乳酸、血糖、TNF-α、IL-6、IL-10和CRP濃度比較

2.4 2組患者術中及術后情況比較 與C組比較,D組患者丙泊酚和瑞芬太尼的用量減少(P<0.05),2組患者其余術中相關指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術后隨訪均未見不良事件發(fā)生。見表5。

表5 2組患者術中及術后情況比較

2.5 2組患者手術前后血清中S100β濃度比較 T0的S100β濃度組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與T0比較,D組和C組在T2的S100β濃度均升高(P<0.05),D組患者S100β水平較C組明顯降低(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者手術前后血清中S100β濃度比較

3 討論

腰椎間盤突出是中老年患者常見的退行性病變,糖尿病是中老年患者常見疾病,即使無明顯的腦血管損傷,糖尿病相關的胰島信號轉導異常、高血糖、慢性低度炎癥等,也都與癡呆的發(fā)病機制相關[2]。在針對66～90歲社區(qū)人群、中位數(shù)為5年的隨訪中,糖尿病、不良的血糖控制狀態(tài)、較長的糖尿病病程與較差的認知轉歸相關[5]。術前存在的認知障礙、代謝紊亂反映了患者的基線脆弱性,是發(fā)生術后譫妄的危險因素[6]。本研究采用MMSE評估患者認知功能狀態(tài),最高分為30分,分數(shù)越低,表明認知狀態(tài)越差,<25分則可認為存在認知障礙。本研究中,糖尿病患者MMSE評分術后1 d明顯降低,且部分患者出現(xiàn)術后認知功能障礙,術后30 d,少部分患者仍存在認知功能障礙,但MMSE評分較術前比較無差別。

術后神經認知障礙的發(fā)生可能與圍術期神經炎性有關[7]。單節(jié)段腰椎內固定術手術時間長,出血多,創(chuàng)傷大。手術解剖及相關創(chuàng)傷可激活固有免疫系統(tǒng),驅動NF-κB介導的促炎細胞因子的轉錄,TNF-α等促炎介質大量產生,血腦屏障通透性增加,激活小膠質細胞和星形膠質細胞引發(fā)神經炎癥[3]。在促炎介質釋放的過程中,機體可通過代償機制產生IL-10等各種內源性抗炎介質,拮抗炎性反應,維持促炎與抗炎反應間的動態(tài)平衡。S100β是公認的可反映神經損傷的生物學標記物[7],有文獻表明其在血清中的水平與2型糖尿病患者的認知功能有關[8]。本試驗中,糖尿病患者術后1 dTNF-α、IL-6以及IL-10水平上調,血清S100β濃度較術前升高,提示其術后炎性反應增強,可能與認知功能障礙的發(fā)生相關。

圍術期應用右美托咪定可降低成年患者術后譫妄的發(fā)生率[9]。術后譫妄屬于術后較為嚴重的認知功能障礙,右美托咪定可降低術后譫妄的發(fā)生,表明其對術后認知可能存在一定的益處,故本研究選擇右美托咪定復合麻醉作為影響術后認知的麻醉因素進行探討。手術創(chuàng)傷等傷害性刺激可引發(fā)機體應激,激活藍斑-交感-腎上腺髓質系統(tǒng),釋放兒茶酚胺,通過興奮α受體抑制胰島素的分泌、興奮β受體促進胰高血糖素的分泌;激活下丘-腦垂體-腎上腺皮質激素系統(tǒng)分泌糖皮質激素,進而升高血糖。本試驗中,糖尿病患者在手術結束時血糖升高,表明其處于應激狀態(tài)。感染、大手術、創(chuàng)傷等強烈應激原誘發(fā)機體產生的快速防御反應稱為急性期反應。急性期反應時,CRP呈現(xiàn)升高趨勢,這與上述結果一致。右美托咪定,通過激活中樞及外周的α2受體產生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,減少術中全麻藥物及阿片類藥物的用量。全麻藥物與阿片類藥物是與術后譫妄相關的圍術期可調節(jié)因素,較少的全麻藥物及阿片類藥物可降低術后譫妄的發(fā)生[10]。在本研究中,2組以BIS為指導,右美托咪定復合麻醉組的丙泊酚及瑞芬太尼的用量均低于對照組,且患者術后1 d的認知狀態(tài)明顯優(yōu)于對照組。這與Hu 等[11]研究結果一致。此外,右美托咪定可抑制交感神經活動,激活膽堿能抗炎途徑。一項評價右美托咪定對創(chuàng)傷性大鼠神經炎性反應的影響的基礎實驗表明,右美托咪定可減輕神經炎性反應,緩解神經功能障礙[12]。本研究中,圍術期應用右美托咪定可降低患者術后1 d的TNF-α、IL-6水平,升高IL-10,這與Duan等[9]所進行的系統(tǒng)性綜述與meta分析結果相一致。右美托咪定復合麻醉組患者術后第1天血清S100β濃度低于對照組,且該時期認知狀態(tài)整體優(yōu)于對照組。本研究表明右美托咪定可在一定程度上減輕糖尿病患者單節(jié)段腰椎內固定術后的炎性反應,改善其認知功能。

Turan等[13,14]認為,圍術期應用右美托咪定并不能明顯改善老年患者術后認知,這可能與其所納入研究對象年齡大、右美托咪定用藥劑量和時間、且未給予負荷劑量有關。本試驗使用負荷劑量給藥法,提前達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,可更充分地發(fā)揮右美托咪定的優(yōu)勢。因此,右美托咪定復合麻醉可在一定程度上改善術后認知,這與多篇報道結論[10,15]一致,右美托咪定可通過減少阿片類藥物用量、降低神經炎性水平改善糖尿病患者術后認知功能。

本研究不足之處在于:(1)本研究為單中心、小樣本試驗,其觀點有待多中心、大樣本臨床隨機試驗的驗證;(2)本研究僅評價該麻醉因素對單節(jié)段腰椎內固定術糖尿病患者術后認知的效果,其對于行其他手術類型的糖尿病患者的認知功能,尚有待進一步研究;(3)糖尿病患者的認知損傷通常與額葉及執(zhí)行能力相關,而MMSE評分量表對其并不敏感[2],基于客觀條件的限制,筆者未選擇使用Z值計分法判斷術后認知功能障礙,這可能會遺漏部分術后認知損傷患者。

綜上所述,擇期行單節(jié)段腰椎內固定術的糖尿病患者術后認知功能可出現(xiàn)一定程度的下降。右美托咪定復合麻醉可在一定程度上改善期早期的認知功能,可能與其減輕應激,抑制神經炎性反應有關。