基于數(shù)據(jù)挖掘探討氣虛血瘀證心絞痛的用藥規(guī)律

黃 倩 溫志浩

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530007；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》[1]報(bào)道，我國(guó)冠心病患病率逐年增加，目前患病人數(shù)約為1139萬(wàn)，且死亡率居高不下，農(nóng)村高于城市，男性高于女性，該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。隨著循證藥物的廣泛應(yīng)用和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的蓬勃發(fā)展，冠心病心絞痛患者得到了有效的救治。大量研究證實(shí)[2-3]，及時(shí)的擴(kuò)張血管、減輕心肌耗氧量能有效緩解心絞痛患者癥狀，改善預(yù)后。臨床上多以口服藥物、介入及外科手術(shù)等治療為主，但由于藥物的不良反應(yīng)、對(duì)手術(shù)認(rèn)識(shí)的錯(cuò)誤觀念及術(shù)后冠脈微循環(huán)障礙，給患者帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)上、身體上及精神上的三重壓力。因此，尋求適合的治療模式，制定合理的、有效的冠心病心絞痛治療方案顯得格外重要。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療心絞痛的經(jīng)驗(yàn)逐漸增多，受到眾多患者的關(guān)注。中醫(yī)以整體觀念為指導(dǎo)思想，以辨證論治為著力點(diǎn)，在冠心病心絞痛治療中取得了一定的療效。多項(xiàng)研究證實(shí)[4-5]，中醫(yī)藥可以有效緩解心絞痛癥狀，調(diào)節(jié)負(fù)面情緒，提高生活質(zhì)量。心絞痛屬于中醫(yī)胸痹范疇，其主要病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)[6]，畢穎斐等[7]研究發(fā)現(xiàn)，胸痹的核心證候是氣虛血瘀，臨床上胸痹心痛患者多以氣虛血瘀為主。故本文以心絞痛為對(duì)象，挖掘中藥治療氣虛血瘀證心絞痛的用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 資料來(lái)源 以(“心絞痛”or“胸痹”)and“氣虛血瘀”and(“中醫(yī)藥”or“中藥”or“中醫(yī)”)為主題詞，搜索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)氣虛血瘀型心絞痛的文獻(xiàn)，搜索時(shí)間為2000年1月1日至2022年2月28日，共檢索到1012篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入220篇文獻(xiàn)，共140首方劑。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合穩(wěn)定性心絞痛[6]或不穩(wěn)定性心絞痛[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②屬于氣虛血瘀證的胸痹[6]；③主癥：胸悶、胸痛、氣短、乏力；次癥：活動(dòng)易勞累，自汗，懶言或語(yǔ)聲低微，面白少華或口唇、肢體色暗，舌質(zhì)暗淡或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈細(xì)澀或弱；④中醫(yī)臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，且屬于口服類型湯劑；⑤有明確方藥組成的文獻(xiàn)；⑥研究證實(shí)試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、臨證驗(yàn)案、研究總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、理論探討等文獻(xiàn)；②無(wú)明確方藥組成及劑量的文獻(xiàn)，非口服類型湯劑；③多種中醫(yī)治療方案的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理 參考《中華人民共和國(guó)藥典》[9](2020 年版)對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如熟地規(guī)范為熟地黃；生地規(guī)范為地黃；棗仁規(guī)范為酸棗仁；麥門冬規(guī)范為麥冬；三七粉、三七末、田三七、田七規(guī)范為三七；淮山藥規(guī)范為山藥；歸身、當(dāng)歸尾規(guī)范為當(dāng)歸；人參片、生曬參規(guī)范為人參；土蟲規(guī)范為土鱉蟲；甲珠規(guī)范為穿山甲；皂刺規(guī)范為皂角刺；蜜炙黃芪規(guī)范為炙黃芪；黃連片規(guī)范為黃連；干地龍規(guī)范為地龍；粉葛規(guī)范為葛根；元胡規(guī)范為延胡索；生甘草、甘草片規(guī)范為甘草等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與分析 本研究總計(jì)納入220篇文獻(xiàn)，共140首方劑，并將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑，由兩名研究者平行雙提取處方中的方名、方藥組成及劑量，錄入Excel 表格中，完成后相互核對(duì)，若有不同之處請(qǐng)另外有類似研究經(jīng)驗(yàn)的研究者裁決，并將最終結(jié)果導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行分析。若不同文獻(xiàn)收錄的為同一首方劑，僅納入一首方劑進(jìn)行藥物分析；有隨證加減者僅收錄主方。

2 結(jié)果

2.1 藥物用藥頻次 140首方共計(jì)173味藥，藥物總頻次為2259次。中藥平均頻次13.06次(中藥平均頻次 =藥物出現(xiàn)總頻次/中藥總味數(shù))，使用頻次≥13的有35味藥，其中使用頻次排在前十的藥物，分別為黃芪、川芎、丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花、黨參、三七、桃仁、炙甘草，并對(duì)其平均、最大、最小劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳見表1。

表1 治療氣虛血瘀證心絞痛排名前十藥物劑量統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥物功效分類 選取藥物頻次≥13的中藥，根據(jù)藥物功效主治進(jìn)行分類，如黃芪補(bǔ)氣，川芎活血、行氣，當(dāng)歸補(bǔ)血、活血。35味中藥共分為10類，分別為補(bǔ)氣、活血、補(bǔ)血、行氣、止痛、安神、健脾、潤(rùn)腸、清熱、溫經(jīng)通脈。

2.3 藥物四氣、五味、歸經(jīng) 對(duì)藥物的“四氣”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中溫藥使用頻次高達(dá)830次，平藥使用頻次為482次，微寒藥使用頻次為388次，微溫藥使用頻次為274次，寒藥使用頻次為173次，涼藥使用頻次為50次，大熱藥使用頻次為11次，熱藥使用頻次為4次。

對(duì)“五味”進(jìn)行分析，可見甘藥最多，其次是辛藥、苦藥，微辛藥最少，如圖1所示。對(duì)藥物“歸經(jīng)”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可見歸肝經(jīng)藥居首位，其次分別是脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、小腸經(jīng)、三焦經(jīng)，如圖2所示。

圖1 氣虛血瘀證心絞痛中藥五味雷達(dá)圖

圖2 治療氣虛血瘀證心絞痛中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 藥物關(guān)聯(lián) 將支持度設(shè)計(jì)為0.34，置信度設(shè)置為0.8，經(jīng)分析得9組關(guān)聯(lián)規(guī)則，分別為川芎-黃芪、當(dāng)歸-黃芪、丹參-黃芪、當(dāng)歸-川芎、赤芍-黃芪、赤芍-川芎、紅花-黃芪、紅花-川芎、黨參-黃芪，詳見表2。且所有的核心藥物組合提升度都大于1，各藥對(duì)之間存在關(guān)聯(lián)性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 治療氣虛血瘀證心絞痛藥物關(guān)聯(lián)分析表

2.5 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)藥理分析功能，前項(xiàng)與后項(xiàng)都選“中藥”類型為“普通關(guān)系”，進(jìn)行分析。根據(jù)邊權(quán)重篩選核心藥物，設(shè)每個(gè)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)之間的邊權(quán)重≥81，經(jīng)分析得核心方藥為川芎、黃芪、當(dāng)歸、丹參、赤芍、紅花。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖如圖3所示。

圖3 治療氣虛血瘀證心絞痛藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 藥物聚類 對(duì)140首處方中用藥頻數(shù)≥61的前10個(gè)中藥進(jìn)行聚類分析，距離設(shè)定為“歐氏距離”，聚類方式為“最長(zhǎng)距離法”，可得橫向聚類圖，如圖4所示。結(jié)合臨床及藥物功效，可將上述藥物分為4組。第1組：黨參、炙甘草；第2組：丹參、三七；第3組：赤芍、紅花、桃仁；第4組：當(dāng)歸、黃芪、川芎。

圖4 氣虛血瘀證心絞痛高頻藥物聚類分析圖

3 討論

中醫(yī)無(wú)“心絞痛”這一病名 ，根據(jù)“胸悶”“胸痛”等癥狀可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。在《金匱要略》里記載：“夫脈當(dāng)取太過(guò)不及，陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也。”古人從脈象入手詮釋了胸痹的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，陽(yáng)虛于上，陰盛于下，寒乘虛上攻而發(fā)為胸痹?！豆谛牟》€(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)》[6]亦指出心絞痛的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為氣、血、陰、陽(yáng)虛損，心脈失養(yǎng)；標(biāo)實(shí)多為血瘀、寒凝、氣滯、痰濁等痹阻心脈。故本文從本虛標(biāo)實(shí)的角度探討中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證心絞痛的用藥規(guī)律。

3.1 高頻藥物分析 140首處方中，使用頻數(shù)排在前10的藥物，分別為黃芪、川芎、丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花、黨參、三七、桃仁、炙甘草。本研究從藥物頻次及高頻藥物劑量統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀證心絞痛治以益氣活血為法，多以補(bǔ)氣、活血化瘀藥為主，且補(bǔ)氣藥平均劑量大于活血化瘀藥，符合心絞痛以虛為本的病機(jī)特點(diǎn)。補(bǔ)氣藥多用黃芪、黨參、炙甘草；活血化瘀藥多用川芎、丹參、紅花、桃仁；其中高頻藥物中，當(dāng)歸、赤芍、三七具有活血化瘀的作用，但不屬于活血化瘀藥。黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、利水消腫的功效。現(xiàn)代研究[10]表明，黃芪含有黃酮類、皂苷類和多糖類等多種活性物質(zhì)，對(duì)心臟和血管起到一定的保護(hù)作用。黃芪甲苷可促進(jìn)受損血管再生[11]，緩解心絞痛癥狀，改善或消除粥樣硬化斑塊及血漿高敏C反應(yīng)蛋白，對(duì)冠心病的長(zhǎng)期療效和預(yù)后具有重要意義[12]。川芎具有行氣、活血化瘀的功效。氣行則血行，血行則瘀滯通。川芎集行氣與活血一體，既可以擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量，又可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)微循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗炎和心肌保護(hù)[13-14]。丹參入心脈，降甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平，從而起到防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15]。陳士鐸在《本草新編》記載當(dāng)歸可升可降，其性甚動(dòng)，入之補(bǔ)氣藥中則補(bǔ)氣，入之補(bǔ)血藥中則補(bǔ)血，入之降逐藥中則逐血也。由此可見，當(dāng)歸與黃芪、黨參等補(bǔ)氣藥合用，則升達(dá)木氣，使得補(bǔ)而不滯；當(dāng)歸與川芎、赤芍等活血藥合用，既助活血之力，又防諸藥動(dòng)血之過(guò)。赤芍散邪，能行血中之滯，具有保護(hù)心肌細(xì)胞、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，從而起到緩解冠心病癥狀，改善預(yù)后[16]。紅花和三七具有活血通脈、祛瘀止痛的功效，可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路改善心肌缺血再灌注損傷[17]。黨參具有補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血的功效，與保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制心肌細(xì)胞氧化、改善心肌能量代謝、改善心功能、抗凝、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血脂等有密切關(guān)系[18]。桃仁甘平通潤(rùn)，能有效通化有形之邪。炙甘草味甘性溫，緩諸藥之偏性。以上10種高頻藥物協(xié)同配伍，既可以從病理上抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低血脂水平，減少誘發(fā)心絞痛發(fā)作的病因，又可以發(fā)揮中藥益氣活血、化瘀止痛的功效，對(duì)中醫(yī)藥治療心絞痛有一定的應(yīng)用價(jià)值。

3.2 四氣五味歸經(jīng)分析 根據(jù)藥物的四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀證心絞痛用藥藥性以溫為主，味多以甘、辛為主，歸經(jīng)以肝、脾、心三經(jīng)為主。溫性藥物使用頻次最高，意在補(bǔ)心陽(yáng)，溫通全身血脈，增加冠脈血流量。楊翠等[19]發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)補(bǔ)氣活血法可以通達(dá)全身陽(yáng)氣，調(diào)整陰陽(yáng)，從而達(dá)到治療心絞痛的目的。甘味，能補(bǔ)、能緩，以補(bǔ)益藥為主。如甘味之黃芪、黨參、炙甘草能補(bǔ)心、脾之氣，保證氣血生化充足，從源頭上杜絕淤血；另一方面甘能緩急止痛，能有效緩解心絞痛癥狀。辛味，能行、能散，如辛味的川芎既能行血中之淤滯，又能促心臟收縮，增加冠脈血流量，從而達(dá)到治療心絞痛的作用[13]。本研究顯示，氣虛血瘀證心絞痛的用藥歸經(jīng)以肝、脾、心經(jīng)為主。在《靈樞》中有記載：“肝足厥陰之脈……上入頏顙，連目系，上出額，與督脈會(huì)于巔。心手少陰之脈……其支者，從心系上挾咽，系目系。脾足太陰之脈……其支者，復(fù)從胃，別上膈、注心中。”[20]心肝兩經(jīng)通過(guò)目系聯(lián)系到一起，肝主舒泄，以助心行血；脾經(jīng)的支脈巡行經(jīng)過(guò)心臟，脾主運(yùn)化水谷精微，灌注心脈而化赤為血，心神得養(yǎng)；故提示在臨床診療過(guò)程中，不能一味以心治心，當(dāng)多臟同調(diào)、把握整體觀念。以上藥物性能結(jié)果符合心絞痛以虛為本，以實(shí)為標(biāo)的病機(jī)特點(diǎn)，對(duì)指導(dǎo)中藥治療心絞痛有重要意義。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則表明藥味之間的相關(guān)性。對(duì)處方進(jìn)行藥物組合后，發(fā)現(xiàn)川芎-黃芪、當(dāng)歸-黃芪、丹參-黃芪、當(dāng)歸-川芎、赤芍-黃芪、赤芍-川芎、紅花-黃芪、紅花-川芎、黨參-黃芪等為氣虛血瘀證心絞痛的常用的益氣活血藥對(duì)，即氣藥與血藥同用。其中，支持度最高的藥物組合是川芎-黃芪，當(dāng)歸-黃芪次之，提示黃芪、川芎在氣虛血瘀證心絞痛的中藥治療中使用最多。川芎行氣活血，黃芪補(bǔ)益心脾之氣，兩者合用為治療氣虛血瘀證心絞痛的常用藥對(duì)。核心藥對(duì)充分體現(xiàn)了心絞痛標(biāo)本兼治、陰陽(yáng)共調(diào)的治療總綱。由此可知，以上藥物組合對(duì)治療氣虛血瘀證心絞痛具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.4 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 通過(guò)藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖發(fā)現(xiàn)，核心方藥為川芎、黃芪、當(dāng)歸、丹參、赤芍、紅花。根據(jù)邊權(quán)重篩選核心藥物，邊權(quán)重越大，表示藥物在網(wǎng)絡(luò)中越重要，兩兩藥物之前的邊標(biāo)簽值越大，則該藥物之間的關(guān)系越密切。從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖可以得出，黃芪-川芎的關(guān)系最密切，黃芪-當(dāng)歸次之，即治療氣虛血瘀證心絞痛患者需補(bǔ)氣藥與活血藥同用，方能達(dá)到最佳的臨床效果。

3.5 聚類分析 藥物聚類分析結(jié)果得出了川芎、黃芪、丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花、桃仁、黨參、三七等核心藥物。可以看出，這些核心藥物組成的新方是桃紅四物湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯化裁而成的。出自《內(nèi)外傷辨惑論》的當(dāng)歸補(bǔ)血湯，重用黃芪為君藥，一則意在補(bǔ)氣行血，以消冠脈之不通則痛；二則大補(bǔ)脾肺之氣，以資化源，充養(yǎng)心臟，以消心臟之不榮之痛。據(jù)報(bào)道[21]，以黃芪為君藥的復(fù)方具有治療冠心病心絞痛的作用，其機(jī)制與擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠狀動(dòng)脈血流量、改善心肌狀態(tài)有關(guān)。合用桃紅四物湯行氣活血，瘀血化則脈道通，心臟濡養(yǎng)有道，得以發(fā)揮正常的生理功能。有研究顯示[22-23]，桃紅四物湯能夠減少患者心絞痛持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻次，改善血液粘稠度，在冠心病心絞痛的救治過(guò)程中療效確切。綜上，以上藥物相互配合對(duì)氣虛血瘀證心絞痛的治療有一定指導(dǎo)意義。

4 小結(jié)

在辨證論治及整體觀念指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療氣虛血瘀證心絞痛虛實(shí)同治、氣血共調(diào)，在把握病因病機(jī)“氣虛血瘀”的基礎(chǔ)上，以益氣活血為主要治則，同時(shí)兼顧“熱毒”等病理產(chǎn)物，可在一定程度上改善心絞痛患者的癥狀，調(diào)節(jié)不良情緒，提高生活質(zhì)量。臨床上應(yīng)用補(bǔ)氣藥、活血化瘀藥，靈活配伍清熱藥、補(bǔ)血藥等治療氣虛血瘀證心絞痛可顯著提高療效?？偠灾嗅t(yī)治療遵循辨證論治的原則，通過(guò)臟腑、氣血、陰陽(yáng)的調(diào)節(jié)以達(dá)到良好的臨床療效。本研究通過(guò)古今醫(yī)案云平臺(tái)，深入挖掘中藥治療氣虛血瘀證心絞痛的處方，并進(jìn)行藥物頻次、性能分析、聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，為臨床提供具體的用藥參考。