柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的Meta分析

盧露星 肖政華 李 青 鐘 燕 譚芊任 崔峻松

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是經(jīng)胃鏡、腹部彩超、血生化等相關(guān)檢查后排除消化性潰瘍、消化系統(tǒng)腫瘤等病變，其臨床癥狀難以用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病進(jìn)行解釋，并且以餐后飽脹不適、早飽感、上腹疼痛、上腹燒灼感等為主要表現(xiàn)的臨床上最常見的一種功能性胃腸疾病。FD發(fā)病率較高，全球患病率為10%～30%[1]，在我國的發(fā)病率高達(dá)18%～45%[2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。FD病因機制尚未明確，西醫(yī)認(rèn)為，本病主要與胃腸動力障礙、內(nèi)臟敏感性增加、腦-腸軸功能異常、精神心理因素有關(guān)，目前西醫(yī)對FD無特效干預(yù)措施，主要以促進(jìn)胃腸動力、保護(hù)胃黏膜、抑制胃酸分泌、抗焦慮抑郁等對癥治療為主[3-4]。西藥治療FD療效欠佳，易復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)多。中醫(yī)學(xué)注重整體觀念、辨證論治，對于功能性胃腸疾病的診治有著獨特優(yōu)勢。已有大量研究表明，中醫(yī)外治法與藥物內(nèi)服配合使用，可為FD提供更多的治療方法，且進(jìn)一步提高FD患者的生活質(zhì)量[5]。柴胡疏肝散是疏肝理氣之代表方，擅長治療肝胃不和型或肝郁氣滯型FD。目前，柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD在臨床上取得較為可觀的治療效果，但缺乏從循證醫(yī)學(xué)角度的證據(jù)，本研究運用Meta分析方法學(xué)對其進(jìn)行系統(tǒng)評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫，收集柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD的隨機對照臨床試驗，檢索時限為建庫至2022年9月。中文檢索詞包括“功能性消化不良”“非潰瘍性消化不良”“餐后不適綜合征”“上腹痛綜合征”“柴胡疏肝散”“柴胡疏肝丸”“中醫(yī)外治”“灸”“針刺”“耳穴”“埋線”“穴位”“按摩”“推拿”等;英文檢索詞包括“functional dyspepsia”“chaihushugan”“external therapy of Chinese medicine”“moxibustion”“acupuncture”“manipulation”“Auricular point”“Catgut”“Acupoint”“Massage”等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：符合FD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，如羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究類型：隨機對照試驗(RCT)；③干預(yù)措施：試驗組使用柴胡疏肝散口服聯(lián)合中醫(yī)外治法，對照組采用中藥、中成藥或西藥口服(不包括外治法)；④結(jié)局指標(biāo)：如臨床總有效率、痊愈率、癥狀積分、焦慮抑郁評分、FD生活質(zhì)量評分、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT、動物實驗、經(jīng)驗總結(jié)類；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③主題不相關(guān)文獻(xiàn)；④采用自身對照；⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；⑥干預(yù)措施不相符；⑦無可選用的結(jié)局指標(biāo)；⑧基本信息不全。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨立完成文獻(xiàn)篩選，然后交叉核對，如遇分歧，則需第三名研究者參與討論。仔細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)，使用Excel提取資料，包括一般資料(作者、年份、樣本量、年齡、病程、干預(yù)措施、療程)、方法學(xué)資料(隨機方法、分配隱藏、盲法采用與否、撤出與退出)、所需數(shù)據(jù)資料(臨床總有效率、痊愈率、癥狀積分、焦慮抑郁評分、FD生活質(zhì)量評分、不良反應(yīng)發(fā)生率等)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 由兩位研究員分別按照Cochrane手冊，針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，并交叉核對結(jié)果。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量則以比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，檢驗標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05。對所得結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2<50%且P>0.1，表明無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則提示各研究間存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型分析。若納入的文獻(xiàn)數(shù)量≥10，繪制倒漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 通過檢索得到902篇文獻(xiàn)，其中知網(wǎng)416篇、萬方數(shù)據(jù)328篇、維普網(wǎng)158篇，排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)并仔細(xì)閱讀題目及文摘，排除動物實驗、經(jīng)驗總結(jié)、主題不相關(guān)、干預(yù)措施不符、非RCT等文獻(xiàn)，再仔細(xì)閱讀全文，排除干預(yù)措施不符、結(jié)局指標(biāo)不符、基本信息不全、自身對照等文獻(xiàn)，最后納入13篇RCT文獻(xiàn)[6-18]，共1055例患者，文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評價 文獻(xiàn)基本特征見表1，納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果如圖2所示。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價圖

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率 納入研究的所有文獻(xiàn)均有報道，患者共1055例。試驗組523例，其中490例有效；對照組532例，其中401例有效。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.86，95%CI[3.25，7.29]，P<0.05)，如圖3所示。表明柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD能提高臨床總有效率。同時根據(jù)外治法種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：柴胡疏肝散分別聯(lián)合針刺(I2=0%；OR=2.71，95%CI[1.19，6.13]，P<0.05)，穴位貼敷(I2=0%；OR=5.83，95%CI[2.80，12.15]，P<0.05)，耳壓(I2=0%；OR=4.96，95%CI[2.05，11.98]，P<0.05)，點灸(I2=0%；OR=7.86，95%CI[2.60，23.81]，P<0.05)均能提高FD的臨床總有效率，如圖4所示。

圖3 兩組臨床總有效率Meta分析森林圖

圖4 不同外治法治療FD臨床總有效率森林圖

2.3.2 痊愈率 共有10篇文獻(xiàn)[6，8-16]報道痊愈率，納入文獻(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.09，95%CI[1.42，3.09]，P<0.05)，如圖5所示。表明柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法能提高FD的痊愈率。

圖5 兩組痊愈率Meta分析森林圖

2.3.3 癥狀總積分 6篇文獻(xiàn)[6-7，9-10，13，18]提及，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=95%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.53，95%CI[-4.77，-2.29]，P<0.05)，如圖6所示。表明柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法可顯著降低FD癥狀總積分。

圖6 兩組癥狀總積分Meta分析森林圖

2.3.4 單項癥狀積分 納入研究中有2篇[8，11]報道了FD的臨床癥狀，其中包括餐后飽脹、噯氣呃逆、急躁易怒等。異質(zhì)性檢驗提示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=84%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD比單純運用中藥、中成藥或西藥更能緩解餐后飽脹、噯氣呃逆、急躁易怒等臨床癥狀(MD=-0.88，95%CI[-1.18，-0.59])，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，如圖7所示。

圖7 兩組單項癥狀積分Meta分析森林圖

2.3.5 焦慮抑郁評分 共有2篇文獻(xiàn)[9，17]進(jìn)行了報道，各研究間不存在異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明，兩組改善焦慮評分(MD=-2.14，95%CI[-2.98，-1.29]，P<0.05)、抑郁評分(MD=-2.03，95%CI[-2.86，-1.20]，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，如圖8、圖9所示。

圖8 兩組焦慮評分Meta分析森林圖

圖9 兩組抑郁評分Meta分析森林圖

2.3.6 功能性消化不良生活質(zhì)量評分 2篇文獻(xiàn)[9，11]報道了FD生活質(zhì)量評分，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組在改善FD生活質(zhì)量評分方面(MD=20.42，95%CI[-7.76，48.61]，P=0.16)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。如圖10所示。

圖10 兩組FD生活質(zhì)量評分Meta分析森林圖

2.3.7 不良反應(yīng) 有3篇研究[11，16，18]提及不良反應(yīng)。其中1篇研究未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[16]，1篇[11]試驗組出現(xiàn)1例腹瀉，對照組出現(xiàn)2例痙攣、1例腹瀉、2例皮疹、2例神經(jīng)過敏、1例頭痛，1篇[18]試驗組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)頭暈1例、失眠加重1例。異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD發(fā)生不良反應(yīng)的情況較單純使用中藥、中成藥、西藥組少，更具有安全性(OR=0.13，95%CI[0.02，0.75]，P<0.05)，如圖11所示。

圖11 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 以臨床總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果表明，倒漏斗圖不完全對稱，結(jié)合納入研究的樣本量小及質(zhì)量不夠高等因素，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖12所示。

圖12 臨床總有效率倒漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)無“功能性消化不良”這一病名，《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[1]指出，可將FD歸于中醫(yī)“胃痞”“胃脘痛”等范疇。“肝為起病之源，胃為傳病之所”，中醫(yī)認(rèn)為情志不暢、肝失疏泄是此病的始發(fā)因素，肝氣犯胃，肝胃不和為該病的主要病機。本病雖病位在胃，但治病求本，首應(yīng)從肝論治。

柴胡疏肝散源自明代葉文齡《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，為疏肝理氣劑的代表方。方中柴胡疏肝解郁，為君藥；芍藥養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，與甘草相伍，酸甘化陰以益肝體、助肝用；香附理氣疏肝止痛，川芎活血通絡(luò)止痛，二藥相合，氣血同調(diào)；陳皮合枳殼理氣行滯，消脹調(diào)中。全方共奏疏肝解郁，行氣止痛之效。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散的有效成分槲皮素、木犀草素、山柰酚、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、柚皮素、川陳皮素等可能通過EGFR、PI3K-AKT、TNF、IL-17等信號通路促進(jìn)胃排空，促胃腸動力，改善抑郁狀態(tài)，減輕炎癥，從而改善FD患者臨床癥狀[19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[20]表明，柴胡的柴胡皂苷D成分可通過影響L型鈣離子通道活性進(jìn)而增強十二指腸平滑肌收縮力，調(diào)節(jié)十二指腸蠕動障礙；另外又可下調(diào)IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)水平改善焦慮狀態(tài)[21]。白芍中的芍藥內(nèi)酯苷及芍藥苷成分，可能通過對腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及環(huán)核苷酸的調(diào)節(jié)作用來抵抗肝郁狀態(tài)[22]。川陳皮素和柚皮素為陳皮活性成分，二者皆可通過激活大鼠海馬BDNF-TrkB信號通路發(fā)揮抗抑郁作用[23]。川芎內(nèi)的蒿本內(nèi)酯可被十二指腸顯著吸收，調(diào)節(jié)十二指腸對物質(zhì)的敏感性[24]。枳殼、甘草、芍藥中的有效成分辛弗林、甘草酸、芍藥苷聯(lián)合運用，通過降低5-羥色胺信號通路中色氨酸羥化酶1和5-羥色胺3受體的蛋白及mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而改善內(nèi)臟高敏感狀態(tài)[25]。香附正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、石油醚成分對胃動素、胃泌素有升高作用，可明顯改善胃腸道癥狀[26]。經(jīng)過多項研究證明，柴胡疏肝散具有調(diào)節(jié)腸道蠕動、改善內(nèi)臟高敏狀態(tài)、改善焦慮、抗抑郁等藥理作用，其臨床運用廣泛，為眾多醫(yī)家所青睞。

《理瀹駢文》有云：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥。”說明中醫(yī)外治法可達(dá)到與內(nèi)治法相似的療效。郭郁等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，針刺能通過干預(yù)JNK信號通路中cJun的蛋白表達(dá)水平發(fā)揮抗抑郁作用。多數(shù)研究[28]已證實通過針刺穴位可改善患者的神經(jīng)生物功能，進(jìn)而改善FD癥狀。因此，中醫(yī)外治法治療FD具有堅實的理論依據(jù)。臨床實踐已經(jīng)證明，中醫(yī)辨證分型聯(lián)合中醫(yī)外治法治療FD，不僅療效顯著，患者依從性好，副作用少，且能真正體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)“簡、便、效、廉”的綜合優(yōu)勢。

本次選用Meta分析方法學(xué)，共納入13篇RCT，分析與評價柴胡疏肝散聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的臨床效果。結(jié)果表明，兩組均能改善FD患者的生活質(zhì)量，但試驗組在臨床總有效率、痊愈率、癥狀積分、焦慮抑郁評分方面均優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。受文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的局限，得出的結(jié)論僅能作為評價中醫(yī)藥聯(lián)合中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的參考，肯定的結(jié)論需要日后大樣本、高質(zhì)量、多中心、雙盲的隨機對照試驗做進(jìn)一步證實，以便為臨床未來的治療與決策提供參考。