基于 “脾-線粒體相關(guān)”探討線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的關(guān)系

何舒凡 王小紅 陳秀榕 豐宇昕

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004

盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse，POP)是由于盆底肌肉和筋膜組織異常造成的盆腔器官下降而引發(fā)的器官位置異常及功能障礙，主要癥狀為陰道口腫物脫出，可伴有排尿、排便和性功能障礙，不同程度地影響患者的生命質(zhì)量[1]?！吨T病源候論》卷四十：“陰挺出下脫候：胞絡(luò)傷損，子臟虛冷、氣下沖則令陰挺出，謂之下脫。亦有因產(chǎn)而用力偃氣，而陰下脫者?！盵2]盆腔器官的解剖結(jié)構(gòu)之所以能夠正常維持，從中醫(yī)角度來(lái)說(shuō)極大程度依賴于中氣升提，中氣即“脾氣”，脾氣主升，升舉、固攝內(nèi)臟，使其不至于下垂；從西醫(yī)學(xué)角度來(lái)說(shuō)，則與盆底肌肉、韌帶、筋膜結(jié)構(gòu)的支撐有關(guān)。早在上世紀(jì)80年代即有學(xué)者提出“脾-線粒體相關(guān)”理論[3]，認(rèn)為中醫(yī)脾與分子生物學(xué)中線粒體具有功能上的一致性，線粒體作為細(xì)胞中最主要的細(xì)胞器之一，對(duì)盆底組織的老化具有一定影響。本文基于“脾-線粒體相關(guān)”理論，從中西醫(yī)結(jié)合角度探討線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的相關(guān)性。

1 “脾-線粒體相關(guān)”理論

1.1 線粒體的功能與中醫(yī)“脾”相應(yīng) 中醫(yī)學(xué)講究“整體觀念”，認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)整體，構(gòu)成人體的各個(gè)組成部分之間相互關(guān)聯(lián)，密不可分?！端貑?wèn)·玉機(jī)真藏論》中言：“脾脈者，土也，孤臟，以灌四旁者也。”[4]脾運(yùn)化水谷精微并將其輸送至全身以營(yíng)養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸、筋肉皮毛，脾氣健運(yùn)方可使人體氣 、血、津液的化生正常運(yùn)行，故稱脾為“氣血生化之源”。線粒體是真核細(xì)胞中高度特化的半自主性細(xì)胞器，其主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化，高效地將有機(jī)物中儲(chǔ)存的能量轉(zhuǎn)化成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供直接能源[5]，在維持細(xì)胞正常代謝及能量供應(yīng)中具有重要作用，故將線粒體稱為“power house”?！端貑?wèn)·五臟生成論》提出“五臟之象，可以類推”[6]的原則，通過(guò)取象比類法可知，線粒體的功能其實(shí)與中醫(yī)脾的功能相似，劉友章[3]曾于1984年提出“脾-線粒體相關(guān)”理論，從亞細(xì)胞水平對(duì)中醫(yī)脾進(jìn)行實(shí)質(zhì)性探索，認(rèn)為中醫(yī)脾即細(xì)胞生物學(xué)水平中的線粒體，鄭敏麟[7]也曾提出中醫(yī)藏象實(shí)質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)假說(shuō)，認(rèn)為線粒體是中醫(yī)脾的細(xì)胞生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，而后大量研究[8]證實(shí)脾虛證的發(fā)生與線粒體物質(zhì)能量代謝紊亂關(guān)聯(lián)密切。線粒體的功能狀態(tài)、數(shù)目等直接決定了細(xì)胞的生命狀態(tài)，而細(xì)胞的生命狀態(tài)反映到組織、器官，得以生理或病理的體現(xiàn)，可見(jiàn)，線粒體的功能與中醫(yī)學(xué)“脾為后天之本”不謀而合。

1.2 ATP的功能與中醫(yī)“氣”相應(yīng) 在中醫(yī)學(xué)中，氣是維持人體生命活動(dòng)的最基本的物質(zhì)，如《醫(yī)門法律·先哲格言》中言：“人之所賴，惟此氣耳。”[9]人體各組織、器官的正常與否都以此為基礎(chǔ)。而在西醫(yī)學(xué)中，線粒體所生成的ATP是生物體內(nèi)的通用能量貨幣，參與人體整個(gè)機(jī)體的新陳代謝過(guò)程，人體所需要的能量幾乎都是由ATP所提供的，如肌肉的收縮、各類細(xì)胞的功能正常與否都與線粒體所產(chǎn)生的ATP息息相關(guān)。這其實(shí)相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)氣的功能，中醫(yī)所言之氣推動(dòng)生命活動(dòng)的正常運(yùn)行，即西醫(yī)所謂ATP分解釋放能量提供生命活動(dòng)所需最基本的能源物質(zhì)。鄭敏麟[10]曾提出“ATP即氣”，認(rèn)為ATP和“氣”極可能是中醫(yī)與西醫(yī)對(duì)于同一種物質(zhì)的不同表達(dá)形式。李斌等[11]在此基礎(chǔ)上展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)學(xué)“氣”的作用與西醫(yī)學(xué)ATP分解時(shí)所釋放的能量具有功能上的統(tǒng)一性。換言之，ATP即為中醫(yī)學(xué)“氣”的具象，二者在不同的醫(yī)學(xué)體系中具有相同的功能體現(xiàn)。

2 脾與線粒體是POP發(fā)病的中西醫(yī)契合點(diǎn)

2.1 脾是盆腔器官脫垂的基本病位 脾臟之氣名曰脾氣，因脾位于中焦，其氣為中焦脾胃運(yùn)轉(zhuǎn)的原動(dòng)力，故又稱中氣。《臨證指南醫(yī)案·卷二》中言：“脾宜升則健?！盵12]指的是脾氣的運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)是以上升為主的，脾氣升舉內(nèi)臟的作用是否正常決定了盆腔器官脫垂的發(fā)生與否，脾氣健運(yùn)，可固攝內(nèi)臟，使其保持正常的位置而不至于下垂，若脾虛，則會(huì)導(dǎo)致固攝失常，出現(xiàn)人體器官的脫垂。

李奕祺等[13]對(duì)盆腔器官脫垂的患者進(jìn)行中醫(yī)證候特點(diǎn)分析，研究發(fā)現(xiàn)氣虛、氣陷貫穿POP疾病的始終，中焦虛寒、脾氣(中氣)下陷證型在不同脫垂度中較為突出，脾虛中氣不振，氣陷于下為其主要特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)脾氣虛的輕重與POP脫垂的程度密切相關(guān)。王小紅[14]通過(guò)對(duì)POP患者進(jìn)行病位、病性證素分析，發(fā)現(xiàn)在病位方面，脾的危險(xiǎn)因素中最為突出；在病性方面，氣虛的危險(xiǎn)因素中最為突出，且與盆腔器官脫垂程度呈正相關(guān)，可以說(shuō)脾為盆腔器官脫垂的基本病位，氣虛是盆腔器官脫垂的基本病性；同時(shí)其通過(guò)觀察POP膠原纖維降解途徑中相關(guān)基因表達(dá)的差異性，發(fā)現(xiàn)MMP-3、MMP-9、TIMP-1、LOX基因表達(dá)僅與病位脾具有相關(guān)性，可見(jiàn)脾貫穿POP的始終。

2.2 線粒體是盆腔器官脫垂的作用站點(diǎn) 骨盆底由多層肌肉及筋膜組成，封閉骨盆出口，承托并保持盆腔臟器，使之位于正常位置，若骨盆底結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常，可導(dǎo)致盆腔臟器膨出、脫垂或引起功能障礙。骨盆底的肌肉大多屬于骨骼肌，筋膜為骨骼肌的輔助裝置，每一層肌肉、筋膜都與POP是否發(fā)生有關(guān)，骨骼肌肌漿內(nèi)含許多肌原纖維，肌原纖維之間含有大量線粒體，而線粒體是轉(zhuǎn)化能量的加工廠，所有的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)要轉(zhuǎn)化為ATP都需要通過(guò)線粒體，肌肉組織的正常維持也與線粒體息息相關(guān)。若線粒體功能、結(jié)構(gòu)異?；驍?shù)量減少，盆底肌肉組織的維持必然不如健康狀態(tài)，可能促進(jìn)POP的發(fā)生。除此，子宮韌帶對(duì)于維持子宮正常位置也具有重要作用，圓韌帶、闊韌帶、主韌帶、宮骶韌帶基本都由平滑肌及結(jié)締組織組成，平滑肌主要作為緊張性肌和保持肌的機(jī)能，它的超微結(jié)構(gòu)中核兩端的肌漿內(nèi)含有線粒體、高爾基復(fù)合體和少量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及較多的游離核糖體，其中線粒體與細(xì)胞內(nèi)能量的產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡有關(guān)，且韌帶的收縮需要消耗大量ATP，若線粒體功能異常，細(xì)胞耗能不足，則無(wú)法完成自身正常的功能運(yùn)作，韌帶的維持功能也就失常了。

3 “脾主肌肉”在盆底組織中的功能體現(xiàn)與線粒體有關(guān)

3.1 線粒體功能異常與脾虛息息相關(guān) 脾具有將飲食水谷轉(zhuǎn)換為精微物質(zhì)的作用，并通過(guò)運(yùn)化作用使其營(yíng)養(yǎng)全身肌肉組織，故稱“脾主肌肉”。中醫(yī)學(xué)中的肌肉，指的是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱的骨骼肌、心肌、平滑肌、脂肪、肌肉組織、皮下組織及保持其功能整體各部分位置相對(duì)穩(wěn)定的橫隔、網(wǎng)膜、系膜等所有肉質(zhì)器官組織[15]，盆腔器官位置的維持有賴于盆底的骨骼肌、筋膜、子宮旁韌帶功能的正常發(fā)揮，筋膜及韌帶均為骨骼肌的輔助裝置，均屬于中醫(yī)“脾主肌肉”的范疇之中。而線粒體正是為“筋骨肌肉”(肌肉組織)提供“水谷氣”(ATP)的最重要的細(xì)胞學(xué)器官，線粒體產(chǎn)能以供組織、器官的正常運(yùn)行，為“脾主肌肉”奠定了重要的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

裴媛等[16]、柳和培等[17]都發(fā)現(xiàn)脾虛的動(dòng)物模型骨骼肌線粒體都具有不同層面的異常，或數(shù)目減少，或形態(tài)受損，或線粒體DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)出現(xiàn)突變而引起肌肉組織的病變。線粒體損傷是脾氣虛導(dǎo)致骨骼肌痿軟的重要原因之一[18]，脾主肌肉，肌肉痿軟是脾虛的表現(xiàn)，在盆底疾病中，線粒體功能異常與脾虛的產(chǎn)生相互促進(jìn)，惡性循環(huán)，使盆底結(jié)構(gòu)失去其原有的支撐力，最終產(chǎn)生脫垂。總言之，脾健肉實(shí)，盆底結(jié)構(gòu)正常；線粒體功能異常，脾虛肉痿，盆底功能則失常。

3.2 線粒體功能異?？蓪?dǎo)致盆底肌老化 機(jī)體活性氧主要產(chǎn)生的部位是線粒體，氧代謝方面也與線粒體功能相關(guān)。有研究[19]證實(shí)一定范圍的機(jī)械力可導(dǎo)致人子宮旁韌帶成纖維細(xì)胞的線粒體發(fā)生損傷性改變，并促進(jìn)細(xì)胞衰老，在其預(yù)實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)POP與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，故其推測(cè)氧化應(yīng)激造成的線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)損傷可能導(dǎo)致肌肉功能的退化而促進(jìn)POP的發(fā)生。同時(shí)，缺氧環(huán)境亦可造成線粒體的氧利用率下降[20]，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。缺氧時(shí)會(huì)使得缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)升高，研究[21]表明POP患者盆底組織中確存在HIF-1α升高，提示了組織缺氧的發(fā)生。由此可見(jiàn)，線粒體在盆底組織衰老中具有一定作用，線粒體功能異常則使盆底組織的生理平衡不復(fù)存在，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)受損而出現(xiàn)“肉痿”的臨床表現(xiàn)，故筆者認(rèn)為，缺氧、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體功能異常與細(xì)胞的衰老及POP的發(fā)生、發(fā)展可能具有相關(guān)性，但其中關(guān)聯(lián)性的大小及機(jī)制有待進(jìn)一步研究探索。

4 “脾氣主升”功能異常與線粒體有關(guān)

4.1 氧化應(yīng)激損傷線粒體導(dǎo)致氣虛，促進(jìn)POP發(fā)生 研究[22]表明，氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)是POP發(fā)生的核心機(jī)制之一。楊青等[23]通過(guò)觀察POP患者宮旁韌帶組織中代謝產(chǎn)物的表達(dá)，證實(shí)氧化應(yīng)激可以引起宮旁韌帶成纖維細(xì)胞細(xì)胞外機(jī)制成分改變，可能參與了POP的發(fā)生發(fā)展。侯睿[24]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)子宮主韌帶組織中炎性因子、氧化損傷標(biāo)志物水平發(fā)生顯著改變，并且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，POP發(fā)生機(jī)制可能與炎性損傷及氧化應(yīng)激相關(guān)。

線粒體是產(chǎn)生氧化應(yīng)激的主要場(chǎng)所，氧化應(yīng)激通過(guò)擾亂細(xì)胞穩(wěn)態(tài)削弱了盆腔肌肉、筋膜和韌帶的完整性和抵抗力，使得線粒體能量代謝異常，從而促進(jìn)或加重發(fā)生POP的發(fā)展[25]，可見(jiàn)，線粒體能量代謝與盆底支撐結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，一旦線粒體出現(xiàn)能量代謝異常，則人體的“發(fā)電站”能量減弱，生成的ATP就會(huì)減少，盆底肌肉、韌帶、筋膜得不到正常能量供應(yīng)，盆底支撐結(jié)構(gòu)的功能就會(huì)日益衰退，即從中醫(yī)學(xué)角度而言，氣的運(yùn)行減弱，脾氣虛弱，脾失健運(yùn)，身體的各項(xiàng)機(jī)能都會(huì)下降，原本應(yīng)該升提的脾氣失去正常功能而致下陷，在盆底組織中的體現(xiàn)即為盆腔器官脫垂。

4.2 線粒體DNA異常與脾虛及衰老相關(guān) 線粒體DNA是線粒體獨(dú)有的基因組，暴露于含有大量氧自由基的線粒體細(xì)胞質(zhì)中，極易受損及突變，任何一個(gè)區(qū)域的mtDNA突變都會(huì)影響線粒體氧化磷酸化功能，并且當(dāng)突變的mtDNA數(shù)目達(dá)到一定閾值后，可引起組織器官的功能異常。骨骼肌對(duì)能量的需求較高，故mtDNA突變表型往往也較易顯現(xiàn)[26]。王晶雪等[27]通過(guò)觀察POP患者子宮骶韌帶中的mtDNA4977缺失水平，發(fā)現(xiàn)POP的患者子宮骶韌帶mtDNA4977缺失較非POP患者顯著增多，認(rèn)為該缺失突變型mtDNA可能是導(dǎo)致POP的原因之一，提示mtDNA4977或許有可能成為POP的生物標(biāo)記物。陳春經(jīng)等[28]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)mtDNA拷貝數(shù)在POP患者宮骶韌帶-子宮主韌帶中呈下調(diào)趨勢(shì)，mtDNA減少將促進(jìn)機(jī)體的老化，引起盆底支持結(jié)構(gòu)解剖及功能的異常。M.-J.Sun等學(xué)者[29-30]在此基礎(chǔ)上深入研究，發(fā)現(xiàn)POP患者宮骶韌帶中mtDNA拷貝數(shù)在絕經(jīng)前后呈不同表達(dá)情況，絕經(jīng)前患POP的婦女mtDNA拷貝數(shù)呈上調(diào)趨勢(shì)，而絕經(jīng)后則與之相反，這可能與組織修復(fù)有關(guān)。由此可見(jiàn)，盆底結(jié)構(gòu)中mtDNA的拷貝數(shù)及突變率與POP的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，mtDNA的異常又會(huì)導(dǎo)致線粒體功能失常，促進(jìn)細(xì)胞衰老，導(dǎo)致盆底結(jié)構(gòu)老化，不利于盆底結(jié)構(gòu)的正常維持。

除此之外，尚有研究提示mtDNA的異常與脾虛證的發(fā)生具有相關(guān)性。王彩霞等[31]在動(dòng)物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)脾虛證大鼠體內(nèi)的過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致mtDNA受過(guò)氧化損傷，在這樣的環(huán)境下其易出現(xiàn)缺失突變，說(shuō)明脾虛證與mtDNA缺失突變存在內(nèi)在聯(lián)系。在此之后，宋雅芳[32]、周福生[33]通過(guò)觀察mtDNA多態(tài)性與脾主運(yùn)化相關(guān)的線粒體生理基礎(chǔ)與功能本質(zhì)，發(fā)現(xiàn)脾氣虛證患者mtDNA序列存在多態(tài)性改變，且在D-LOOP區(qū)突變數(shù)及突變率均較高，可能是造成脾氣虛證發(fā)生的分子基礎(chǔ)，由此可見(jiàn)mtDNA正常與否與脾虛證息息相關(guān)。從中西醫(yī)結(jié)合的角度，筆者推測(cè)，mtDNA異常一方面直接通過(guò)拷貝數(shù)的下降及基因突變導(dǎo)致衰老的發(fā)生而致POP，另一方面可能通過(guò)導(dǎo)致脾氣虛證而間接促進(jìn)POP的發(fā)生與發(fā)展。

5 結(jié)論與展望

中國(guó)婦女患盆腔器官脫垂大多由于脾虛、氣虛，導(dǎo)致脾失健運(yùn)、脾氣下陷而發(fā)生脫垂。從西醫(yī)分子生物學(xué)的角度上來(lái)看，線粒體在盆底結(jié)構(gòu)的正常維持中具有必不可少的作用。盆底結(jié)構(gòu)組織中大多為肌肉、韌帶、筋膜等組織，線粒體的功能正常能夠保證各個(gè)組織細(xì)胞有氧呼吸、新陳代謝等功能的正常進(jìn)行，有利于盆腔器官的保持，當(dāng)其功能失常，盆底結(jié)構(gòu)組織得不到正常的能量供應(yīng)，則會(huì)導(dǎo)致POP的發(fā)生與發(fā)展。本文基于前人“脾-線粒體”相關(guān)理論延伸出“線粒體-脾-氣虛-脫垂”思路，一從生理方面論脾與線粒體在中西醫(yī)不同醫(yī)學(xué)體系中具有相同的作用體現(xiàn)，二論線粒體功能異?？赡軐?dǎo)致“脾主肌肉”功能失常而致POP，三從能量代謝方面及基因方面，論線粒體功能異常可能通過(guò)造成“脾氣主升”功能異常而致脾氣虛及衰老，與POP發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

今后的研究將從中西醫(yī)結(jié)合角度，基于線粒體對(duì)盆腔器官脫垂分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深一步的挖掘，探索POP脾氣虛證與線粒體功能異常之間的作用通路，同時(shí)研究mtDNA突變熱點(diǎn)區(qū)域中其他序列與POP發(fā)病之間是否存在關(guān)聯(lián)，了解其生物學(xué)意義，試圖尋找POP的生物標(biāo)記物，以期發(fā)現(xiàn)POP新的發(fā)病機(jī)制，為女性POP的預(yù)防和治療提供新的思路。