一類腸道菌群模型的隨機動力學(xué)行為

康霞霞 ,賀艷

(1.呂梁學(xué)院數(shù)學(xué)系,山西 呂梁 033000;2.常熟理工學(xué)院數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院,江蘇 常熟 215500)

1.引言

人類從一出生就通過皮膚接觸、母乳喂養(yǎng)等方式獲得和微生物接觸的機會.之后,隨著年齡的增長,被母體和周圍環(huán)境中的微生物定植于身體不同組織部位.不同個體體內(nèi)居住著大約500多種不同的腸道微生物,其總數(shù)高達1014左右,是人體細胞的10倍多[1].因此,它也有人體“第二大腦”的美譽.早在2009年,已有研究指出:人體腸道菌群在基因水平上存在廣泛、可識別的“核心微生物群”[2].隨后,也有研究指出,腸道菌群在功能層面上也可以產(chǎn)生“核心微生物群”,且偏離該核心與宿主不同生理狀態(tài)相關(guān)[3],如: 腸道炎癥、代謝綜合征、二型糖尿病、癌癥等疾病[4-6].近年來已有學(xué)者在膿毒癥小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn): 通過穿刺復(fù)制得到的膿毒癥小鼠,均出現(xiàn)了腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象;且隨著時間的推移,體內(nèi)志賀氏桿菌的豐度顯著增加,乳酸桿菌的豐度先增加后減少,最終志賀氏菌成為優(yōu)勢菌種[7].也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成狀態(tài)的改變可直接導(dǎo)致宿主疾病的發(fā)生.此外,也有臨床病例報告顯示: 炎癥性疾病,腹瀉型和便秘型腸易激綜合癥,以及胃腸道外的疾病如,帕金森癥等疾病采用糞菌移植重塑患者體內(nèi)腸道菌群后,相應(yīng)病癥得到有效緩解.因此,探索腸道菌群組成狀態(tài)的差異性和多樣性已經(jīng)引起了廣大學(xué)者的廣泛關(guān)注.

事實上,人體腸道內(nèi)復(fù)雜的動態(tài)微生物群落其組成狀態(tài)變化也可以用數(shù)學(xué)模型來刻畫.早在1983年Rolf Freter等人已提出二維菌群動力學(xué)模型刻畫了大腸內(nèi)兩種競爭相同有限營養(yǎng)底物的菌種構(gòu)成的微生物群落[8].研究發(fā)現(xiàn)這兩競爭菌種可以共存,而且生長限制是調(diào)控體內(nèi)菌群數(shù)量的主要機制.之后,隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展,臨床試驗以及小鼠模型中實驗數(shù)據(jù)的增加,相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型也在不斷得到改進.如有學(xué)者采用廣義Lotka-Volterra模型來預(yù)測腸道內(nèi)不同菌群間的相互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[9-10].也有學(xué)者借助菌群動力學(xué)模型來通過探索菌群組成狀態(tài)的改變來揭示耐藥性形成機理等[11-13].此外,也有許多模型揭示腸道菌群主要依賴于菌群組成結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性來維持人體健康穩(wěn)態(tài).

但是上述這些有關(guān)腸道菌群的動力學(xué)模型大多數(shù)是確定的.實際上,體內(nèi)腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性還受到隨機因素的影響.如體內(nèi)腸道菌群的生長及菌種間的相互作用對某些擾動,如溫度,營養(yǎng)底物,宿主的作息和飲食方式,化療,化學(xué)藥物等都是非常敏感的.即腸道菌群共生系統(tǒng)與其他生態(tài)系統(tǒng)一樣,它的物種組成對小擾動具有彈性,但抗生素等強烈擾動會對菌群組成狀態(tài)產(chǎn)生巨大影響.因此,本文在先前文[13]中已構(gòu)建二維菌群動力學(xué)模型(3.1)的基礎(chǔ)上,考慮隨機因素的影響,建立二維隨機菌群動力學(xué)模型

探索噪聲強度對菌群組成狀態(tài)帶來的影響.

這里,P(t)表示t時刻是致病菌群的概率,S(t)表示t時刻是有益菌群的概率.其中參數(shù)r1,r2分別表示致病菌群P和有益菌群S的繁殖率,d1,d2分別表示致病菌群P和有益菌群S的死亡率,K1,K2分別表示致病菌群P和有益菌群S的最大環(huán)境容納量.進一步,用單調(diào)遞增的希爾函數(shù)刻畫了致病菌群和有益菌群間的種間抑制作用.這里,k12表示有益菌群對致病菌群的最大抑制系數(shù),k21表示致病菌群對有益菌群的最大抑制系數(shù),a表示有益菌群對致病菌群的抑制強度達一半時,有益菌群的數(shù)量,b表示致病菌群對有益菌群的抑制強度達一半時,致病菌群的數(shù)量.Bi(t),i1,2是定義在完備概率空間(?,F,{Ft}t≥0,P)上相互獨立的標準布朗運動且σ1,σ2分別表示白噪聲強度.

2.正解的存在唯一性和有界性

為研究系統(tǒng)(1.1)的動力學(xué)性質(zhì),我們首先討論了系統(tǒng)全局正解的存在唯一性以及正解的有界性.

對(2.2)兩邊從0到τk ∧T積分并取期望可得:

其中,1?k(ω)是?k(ω)的特征函數(shù).

令,則有

矛盾.顯然有τ∞+∞.定理得證.

定理2.2系統(tǒng)(1.1)的正解(P(t),S(t))是隨機最終有界的.

證構(gòu)造V函數(shù):V(t,P(t))etPp(t),其中p>1.由伊藤公式可得:

這里,M1是一個正常數(shù).對上述不等式兩端從0到t上先取積分隨后取期望可得:

那么,E[Pp(t)]≤Pp(0)e-t+M1(1?e-t).因此,

其中M2為正常數(shù).

進一步,對不等式(2.11)應(yīng)用契比雪夫不等式可得: 一定存在依賴于ε正常數(shù)c使得:

得證.

3.腸道菌群的滅絕性

這一小節(jié)將討論腸道菌群的滅絕性.經(jīng)分析整理得到如下結(jié)論.

證關(guān)于系統(tǒng)(1.1)的一個正解(P(t),S(t)),我們有:

且分別記φ(t)和ψ(t)分別為如下方程:

的解,且初值φ(0)P(0),ψ(0)S(0).

由隨機比較原則可知,對于任意t>0有P(t)≤φ(t),S(t)≤ψ(t).

4.腸道菌群的持久性

這部分,將討論致病菌群和有益菌群間的相互抑制作用對菌群內(nèi)平衡帶來的影響.經(jīng)分析整理得到如下結(jié)論.

證這里采用反證法證明致病菌群和有益菌群的持久性.假設(shè)致病菌群不持久,則存在?1{ω|〈P(t,ω)〉?0}使得P(?1)>0.即對于任意ε1和?1,存在T3>0使得,對于任意t ≥T3有〈P(t,ω)〉<ε1.

根據(jù)強大數(shù)定理的局部鞅可知: 對于任意ε1,存在一個充分大的數(shù)T4>0使得當t ?s>T4時,有:

進一步,由Kolmogrov定理可得: 存在正數(shù)M5使得對于任意t ≥T有:

同理,采用反證法證明有益菌群的持久性.假設(shè)有益菌群不持久,則存在?2{ω|〈S(t,ω)〉?0}使得P(?2)>0.即對于任意ε2和?2,存在T6>0使得,對于任意t ≥T6有〈S(t,ω)〉<ε2.

對于系統(tǒng)(1.1)的任一正解,有

根據(jù)強大數(shù)定理的局部鞅可知: 對于任意ε4,存在一個充分大的數(shù)T7>0使得當t ?s>T7時,有

進一步,根據(jù)Kolmogrov定理[15]可知: 存在正常數(shù)M6使得

故不等式(4.9)可改寫為:

對不等式(4.11)兩端同時取上極限可得:

不等式(4.12)與假設(shè)有益菌群不持久相矛盾,故有益菌群持久.得證.

類似于定理3.1和定理4.2的證明方法,還可得到類似如下結(jié)論.

5.數(shù)值模擬

這一小節(jié)將通過數(shù)值模擬檢驗理論結(jié)果的正確性.

圖5.2 腸道菌群持久的時間序列圖及相應(yīng)密度函數(shù)圖σ1=0.016,σ2=0.01

圖5.3 致病菌群持久,有益菌群滅絕的時間序列圖σ1=0.016,σ2=0.68

圖5.4 致病菌群滅絕,有益菌群持久的時間序列圖σ1=0.48,σ2=0.01

6.結(jié)論

本文考慮宿主飲食、作息規(guī)律、放療、化學(xué)藥物等隨機因素對菌群組成結(jié)構(gòu)的影響,建立了二維隨機菌群動力學(xué)模型,并討論了隨機模型的動力學(xué)行為.結(jié)果表明: 大噪聲強度下,有可能出現(xiàn)致病菌群和有益菌群全部消滅,或致病菌群滅亡而有益菌群持久;亦或有益菌群持久但致病菌群滅亡這三種情形之一;只有小噪聲強度下二者才能共存.且已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),通過增強細菌在宿主體內(nèi)的密度或許會將有益菌群轉(zhuǎn)為致病菌群.因此,有益菌群持久,致病菌群滅絕這一菌群組成狀態(tài)也不利于維持宿主腸道菌群內(nèi)平衡.即大噪聲強度終將導(dǎo)致菌群失調(diào).此外,也有臨床研究顯示,患者接受抗生素治療康復(fù)后,對體內(nèi)菌群組成結(jié)構(gòu)的影響仍持續(xù)存在且長達數(shù)年之久[3].因此,宿主應(yīng)合理使用或慎用使用化學(xué)藥物,并且在日常生活中通過改善飲食和保持良好的作息規(guī)律來維持自身腸道菌群的內(nèi)平衡.