具有體液免疫和細胞免疫的反應擴散HIV病毒模型

丁佳璇,石磊,劉志宏,陳子昂,李迎春

(桂林理工大學理學院,廣西 桂林 541004)

1.引言

艾滋病(AIDS)是一種對人體危害性極大的傳染病,它由HIV病毒引起.該病毒將人體免疫系統(tǒng)中淋巴細胞作為主要攻擊目標,通過破壞大量靶向免疫細胞使得人體喪失免疫功能,從而對人的生命健康造成極大威脅[1].由于HIV病毒在人體感染過程極為復雜,病毒動力學模型作為一種工具被越來越多地廣泛應用到探究疾病致病機理的研究中來.在早期關于病毒在人體內復制和傳播的機理動力學研究,學者們普遍使用Andrei Korobeinikov[1]于2004年提出的經典病毒模型來分析病毒在人體內感染正常細胞導致患病的過程,HIV病毒在人體內有兩種傳播方式: 1) 感染細胞釋放病毒后,由病毒感染易感細胞[2];2) 感染的細胞直接感染易感細胞[2-3].LAI等人[4]將這兩種傳播途徑全部加入對HIV病毒動力學研究的模型中

其中,S:S(t),I:I(t),V:V(t)分別代表了易感細胞、受感染細胞、病毒顆粒在t時刻的濃度.易感細胞以ρ的速率繁殖再生,以α的速率死亡,以β1的速率與游離的病毒顆粒結合轉化為受感染的細胞,以β2的速率受到受感染細胞的傳染轉化為受感染的細胞,感染細胞以速率d死亡,病毒顆粒再生速率為b,在自然狀態(tài)下其以ε的速率失去活性.

近年來,學者們關注用動力學數學模型分析免疫系統(tǒng)對人體內HIV病毒的影響(免疫系統(tǒng)對HIV識別及其清除功能)[5-6],其關注的免疫機制分為兩種: 1) 體液免疫: 主要指人體內B細胞產生的抗體與游離的病毒顆粒結合使其失去感染細胞的能力[7];2)細胞免疫: 體內的特異性免疫細胞可以識別并清除受HIV感染的細胞[8].針對體液免疫對人體內HIV病毒的影響,宋利杰[7]提出如下常微HIV病毒模型

其中,L:L(t)為t時刻抗體在體內的濃度.入侵人體的病毒激活免疫反應后,病毒顆粒以m的速率被抗體中和,B細胞以σ1速率產生抗體,并以π1速率被清除.針對系統(tǒng)免疫對人體內HIV病毒的影響,Elaiw[8]提出如下常微分HIV病毒模型

其中,C:C(t)為t時刻CTL細胞在體內的濃度.入侵人體的病毒激活免疫反應后,已感染的細胞以η速率被免疫細胞甄別出并清除掉,細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)以σ2速率擴充,并以π2速率消亡.模型(1.2)和模型(1.3)分別刻畫了HIV病毒在人體引發(fā)的兩種免疫機制,并未綜合考慮兩個種免疫機制對人體內HIV病毒影響.因此,非常有必要分析人體內兩類免疫機制如何共同影響HIV病毒在人體內的傳播行為.

此外,人體內細胞和病毒都會隨著時間推移自由擴散,且其相關空間運動對人體內病毒傳播起著至關重要的作用[9-10].關于考慮空間擴散因素的HIV病毒模型的研究已有一些成果,比如Nauman Ahmed[9]等人研究了CD4+T細胞擴散二維反應擴散HIV病毒模型、LAI[10]、秦春陽[11]等人通過一種具有趨化現象的反應擴散HIV病毒模型研究了免疫細胞的趨化運動對HIV-1感染動力學的影響.然而,現有關于空間擴散的HIV病毒模型鮮有考慮上述兩種免疫機制對人體內HIV病毒傳播影響.因此,將含有免疫機制常微分HIV病毒模型如(1.2)和(1.3)推廣到考慮細胞和病毒擴散行為的反應擴散HIV病毒模型是有意義的.

綜上所述,本文綜合考慮模型(1.2)和模型(1.3)涉及的兩種免疫機制,并進一步結合細胞和病毒在人體的局部空間擴散行為提出如下反應擴散HIV病毒模型

論文結構安排如下: 第二部分,系統(tǒng)(1.4)解的適定性的證明;第三部分,理論分析模型的動力學行為;第四部分,數值實驗驗證理論結果;第五部分,總結與展望.

2.非負解的存在性和有界性

生物意義上,總是假設系統(tǒng)(1.4)的初始條件非負.顯然,系統(tǒng)(1.4)右端反應函數關于狀態(tài)變量是利普希茨連續(xù)的且一階可微的,由文[14]中定理4.9.6可知,系統(tǒng)(1.4)的解存在且唯一.下面給出系統(tǒng)(1.4)有界性的定理.

定理2.1設φ(x,t)(S(x,t),I(x,t),V(x,t),L(x,t),C(x,t))是系統(tǒng)(1.4)具有非負初始條件的解,則φ(x,t)非負有界,即存在正常數M>0使得

證因為系統(tǒng)(1.4) 的初始條件非負,則由極值原理(見文[12]引理2.1.2)可得S ≥0,I ≥0,V ≥0,L ≥0,C ≥0的解是非負的.

下證系統(tǒng)解的有界性.由系統(tǒng)(1.4)的第一個方程可得: ˙S ?d1?S≤ρ ?αS.因此有

因為S有界,則I也是有界的:

由第三個方程式可得V也是有界的:

令Mmax{M1,M1,M2,M3,M4,M5,M6},則M為系統(tǒng)(1.4)任意非負解中任一狀態(tài)變量的上界,證畢.

下面討論系統(tǒng)(1.4)的平衡點(常穩(wěn)態(tài)解).令系統(tǒng)(1.4)右端項等于0,求解相應的線性方程組可獲得三種情形下平衡點.

(i) 當HIV病毒不存在時,則不存在感染的細胞,也不存在受激的免疫細胞與抗體,該系統(tǒng)存在無病平衡點E0:E0(S0,I0,V0,L0,C0)(,0,0,0,0).

(ii) 當HIV病毒入侵人體時,人體內的兩種免疫機制啟動,B細胞釋放的抗體與特異性T細胞參與對感染細胞以及游離的病毒顆粒的消滅與清除.此時,可能存在兩種免疫均參與的染病平衡點,其應滿足以下方程:

解方程(2.3),得

記兩種免疫均參與的染病平衡點為:E1(S1,I1,V1,L1,C1).

根據HIV病毒動力學系統(tǒng)(1.4),由下一代矩陣法可得基本再生數:

顯然,R1的第一部分與通過病毒到細胞的傳播途徑造成的受感染細胞的平均濃度有關,而第二部分則與通過細胞到細胞的方式造成的受感染細胞的平均濃度有關.

(iii) HIV病毒對人體的免疫系統(tǒng)有致命性的打擊,例如文[13]中相關研究結果表明患有HIV病毒的患者在疾病后期免疫功能急劇下降.這是因為HIV病毒可直接感染和損害樹突狀細胞的功能、能破壞免疫細胞的免疫活性,使機體免疫功能低下或缺失,成功躲過人體免疫系統(tǒng)對它的殺滅和清除,并在人體的細胞內生存復制,引起發(fā)病.由此,可能存在不引起免疫反應的染病平衡點,即系統(tǒng)(1.4)中L2≡0,C2≡0.同理,易得無免疫感染平衡點:

注意: 與R1不同的是,R2不涉及兩種免疫機制相關參數.

3.動力學理論分析

本節(jié)將利用Lyapunov函數技巧、LaSalle不變原理分析系統(tǒng)(1.4)全局動力學行為.

定理3.1對于系統(tǒng)(1.4),

1) 當R2<1時,無病平衡點E0是全局漸近穩(wěn)定的:

2) 當R1>1時,兩種免疫機制均參與下的染病平衡點E1是全局漸近穩(wěn)定的:

3) 當R2>1時,無任何免疫機制均參與下的染病平衡點E2是全局漸近穩(wěn)定的.

該Lyapunov函數關于時間t求偏導:

將平衡點E1代入上式整理可得:

同理,當R1>1時,染病平衡點E1是全局漸近穩(wěn)定的.

3) 定義Lyapunov函數:

該Lyapunov函數關于時間t求偏導:

將平衡點下E2中S2,I2,V2,L2,C2代入上式并化簡整理,可得:

4.數值模擬

本節(jié)將利用例子數值討論理論結果,系統(tǒng)(1.4)各參數值見下表.

表4.1 系統(tǒng)(1.4)參數值

固定空間有界域?[0,π]則空間長度為π,時間單位為1周.參照文[9-11]關于HIV模型中擴散系數值的選取,設擴散系數為d10.4,d20.2,d30.01,d40.3,d50.2.

圖4.1和圖4.4為兩種免疫機制均參與的系統(tǒng)(1.4)狀態(tài)變量變化的數值模擬圖.令初值為S0500(正常成人的CD4陽性的T淋巴細胞濃度范圍為500-1600個/ul)、I0200、V00.1(在正常水平下,人體內HIV病毒載量通過普通的檢測血液中濃度應為0.1個/ul)、L0400、C0400.通過數值計算,求解閾值R11.637,以及無病平衡點E1(S1,I1,V1,L1,C1)(122.94,13.49,10.00,182.91,0).根據定理3.1,圖4.1和圖4.4顯示E1是全局漸近穩(wěn)定,這意味著HIV病毒最終將會在人體中一直存在.

圖4.1 已感染的細胞濃度隨時間t在空間?內的模擬圖

圖4.2 游離病毒顆粒濃度隨時間t在空間?內的模擬圖

圖4.3 B細胞釋放抗體濃度隨時間t在空間?內

圖4.4 T淋巴細胞CTLs濃度隨時間t在空間?內的模

圖4.5和圖4.6為無任何免疫機制參與的系統(tǒng)(1.4)狀態(tài)變量變化的數值模擬圖.根據基本參數的設定以及具體數值,在無免疫應答方式參與的艾滋病晚期各類細胞濃度的初值設置為S0200(對于長期感染HIV病毒的患者CD4陽性的T淋巴細胞濃度則會降低到200個/ul以下)、I01000、V03、L060、C040,求得此該情況下的閾值R21.834,以及無病平衡點E2(S2,I2,V2,L2,C2)(5.14,40.49,944.75,0,0).根據定理3.1,圖4.5和圖4.6顯示E2是全局漸近穩(wěn)定的.在此過程中,兩種免疫應答方式的抗體及細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)受到HIV病毒攻擊很難對病毒進行甄別、清除,導致免疫方式幾乎失效,病毒將在人體中長久存在.

圖4.5 已感染的細胞濃度隨時間t在空間?內的數據仿真模擬圖

5.總結與討論

本文在以往HIV病毒動力學模型中添加了細胞與細胞之間的傳播方式,綜合考慮體液免疫與細胞免疫兩種免疫機制,引入空間擴散行為,建立了描述HIV病毒傳染過程的反應擴散模型.建模中在時空上同時考慮兩種免疫機制對HIV病毒在人體內病毒傳播的影響,這增加理論分析的難度,比如主要定理證明中Lyapunov函數構造是極其復雜的,且其涉及的推導過程也是非常繁瑣的.為了分析本文提出的反應擴散HIV模型的動力學行為,定義了2個閾值,并從理論上和數值上詳細討論了: 當R1>1時,HIV病毒將持久穩(wěn)定的存在,雖然病毒與人體免疫系統(tǒng)造成繼續(xù)性損傷并兩者可以維持一個平衡狀態(tài): 當R2>1,此時人體內免疫系統(tǒng)幾乎被HIV病毒完全破壞從而失去對病毒的任何抵抗功能,人體容易受到外界各種其他病毒與細菌的感染,是極其危險的.