N6-甲基腺苷RNA甲基化修飾在腎纖維化中的研究進(jìn)展

陳 立, 柳敏娜, 席春生

(1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院, 甘肅 蘭州, 730000;2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 腎臟內(nèi)科, 甘肅 蘭州, 730000)

腎纖維化是指成纖維細(xì)胞在腎間質(zhì)和腎小球中異常積聚并產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì),屬于各種類型慢性腎臟病的常見病理特征。目前,腎移植是腎纖維化的主要治療方法,但其臨床應(yīng)用受到腎移植供體短缺和費用昂貴的限制,因此亟需尋找新的抗纖維化治療的分子靶點和藥物避免或延緩腎纖維化進(jìn)展。遺傳和環(huán)境因素在腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,故可基于分子生物學(xué)技術(shù),在細(xì)胞分子層面探索遺傳學(xué)在腎臟疾病病理學(xué)中的作用以開發(fā)新的治療藥物。表觀遺傳學(xué)指在不改變脫氧核糖核酸(DNA)序列的情況下,基因功能發(fā)生了可遺傳的變化,最終導(dǎo)致疾病相關(guān)基因表型發(fā)生變化,其本質(zhì)上是通過多種機(jī)制調(diào)控基因的表達(dá),包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑、核糖核酸(RNA)修飾和非編碼RNA等。近年來表觀遺傳學(xué)研究數(shù)量顯著增多,在基礎(chǔ)生物學(xué)、人類疾病研究以及表觀基因組學(xué)技術(shù)方面取得了重大進(jìn)展。RNA有150多種化學(xué)修飾類型,其中RNA甲基化修飾是真核生物最常見的RNA修飾類型,已成為轉(zhuǎn)錄表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子,參與疾病進(jìn)展等各種生物學(xué)過程[1-2],近年來已受到越來越多的關(guān)注[3]。信使RNA(mRNA)最常見的內(nèi)部修飾包括N6-甲基腺苷(m6A)、N1-甲基腺苷(m1A)、5-甲基胞苷(m5C)、N7-甲基鳥苷(m7G)、假尿苷等,其中m6A甲基化占總甲基化核苷酸的50%左右和細(xì)胞總RNA中腺苷的0.1%～0.4%[4-5]。表觀遺傳學(xué)改變在各種腎臟疾病相關(guān)纖維化、炎癥和免疫中的重要性已受到研究者重視,深入了解m6A甲基化修飾在腎纖維化中對腎臟細(xì)胞表觀基因組的調(diào)控機(jī)制,可為疾病發(fā)病機(jī)制研究提供新的見解。本文對m6A甲基化修飾在腎纖維化中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為探尋腎纖維化新療法提供一定參考依據(jù)。

1 m6A甲基化修飾概述

m6A指腺苷第6位的N原子上插入1個甲基,為真核生物mRNA和非編碼RNA細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄后化學(xué)修飾,是真核基因中最常見的內(nèi)部修飾,對許多疾病的發(fā)展至關(guān)重要。m6A修飾與其他表觀遺傳修飾存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。真核生物中, m6A甲基化修飾在轉(zhuǎn)錄調(diào)控5′端CAP、3′端ployA中起著十分重要的作用,尤其是維持mRNA內(nèi)部修飾穩(wěn)定性方面。m6A甲基化修飾主要通過剪接mRNA前體、調(diào)控mRNA翻譯及穩(wěn)定性、促進(jìn)環(huán)狀RNA(circRNA)翻譯、調(diào)控RNA核輸出,參與調(diào)控精子發(fā)生、調(diào)控造血干細(xì)胞定向分化和改變腫瘤發(fā)展。大多數(shù)哺乳動物的m6A位點都存在于固定序列,即具有典型的序列DRACH(D=G、A或U; R=G或A; H=A、C或U),在3′端非編碼區(qū)(3′UTR)中富含,尤其是在終止密碼子區(qū)域附近富集度特別高,這種修飾是動態(tài)可逆的,類似于DNA和組蛋白甲基化的另一層表觀遺傳調(diào)控[6]。m6A修飾的生物學(xué)功能由甲基轉(zhuǎn)移酶(又稱編碼器)、去甲基轉(zhuǎn)移酶(又稱消碼器)和m6A結(jié)合蛋白(又稱讀碼器)動態(tài)可逆地介導(dǎo)[7-8]。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶的聯(lián)合作用可確保m6A RNA甲基化在細(xì)胞中保持動態(tài)平衡,因此,許多關(guān)于m6A甲基化修飾的功能研究通過高表達(dá)、低表達(dá)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶或去甲基轉(zhuǎn)移酶而實現(xiàn)[9]。m6A由去甲基轉(zhuǎn)移酶通過快速動態(tài)催化、依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式去除甲基并被結(jié)合蛋白識別,可調(diào)節(jié)RNA翻譯、剪接、輸出、降解等,通過甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶的協(xié)調(diào)作用完成可逆的動態(tài)修飾。m6A甲基化修飾不僅在各種細(xì)胞生物學(xué)過程中起著重要作用,在疾病發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。

甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物負(fù)責(zé)催化m6A修飾,其通常由甲基轉(zhuǎn)移酶樣3(METTL3)、甲基轉(zhuǎn)移酶樣14(METTL14)、Wilms腫瘤相關(guān)蛋白1(WTAP)、甲基轉(zhuǎn)移酶樣16(METTL16)、病毒樣m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白(VIRMA,又稱KI-AA1429)、RNA結(jié)合模體蛋白15(RBM15)、鋅指CCCH型結(jié)構(gòu)域蛋白13(ZC3H13)等物質(zhì)構(gòu)成[4]。METTL3作為甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心成分,具有高度保守和催化活性的亞基,負(fù)責(zé)將1個甲基轉(zhuǎn)移到受體腺苷第6位的N原子上。METTL3和METTL14具有相似的甲基轉(zhuǎn)移酶域,兩者在核區(qū)形成一個1∶1共定位的異源二聚體。METTL14與mRNA結(jié)合,并協(xié)助甲基的定位,為RNA結(jié)合提供平臺。因此, METTL14在識別底物和提高M(jìn)ETTL3甲基轉(zhuǎn)移酶活性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。WTAP可促進(jìn)METTL3-METTL14復(fù)合體向m6A甲基化位點的轉(zhuǎn)移,這對于定位而言也是必不可少的。METTL16和METTL5是新發(fā)現(xiàn)的甲基轉(zhuǎn)移酶,可催化U6 核小RNA(snRNA)和核糖體RNA(rRNA)[11-12]。

去甲基轉(zhuǎn)移酶由肥胖相關(guān)蛋白質(zhì)(FTO)、烷基化修復(fù)同源蛋白5(ALKBH5)、α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶同源物3(ARH3)等物質(zhì)構(gòu)成,通過FTO、ALKBH5去除m6A甲基化。FTO是第1個被發(fā)現(xiàn)的RNA去甲基轉(zhuǎn)移酶,其可以將m6A依次氧化成N6-羥甲基腺苷和N6-甲酰腺苷,后者進(jìn)一步水解為腺嘌呤。FTO主要介導(dǎo)細(xì)胞中m6A的去甲基化,對m6A的去甲基化活性在細(xì)胞核中相較胞質(zhì)中更明顯。FTO和ALKBH5均屬于烷烴羥化酶(ALKB)家族,其去甲基化活性依賴于Fe2+和α-酮戊二酸。但ALKBH5可直接從m6A甲基化的腺嘌呤上去除甲基,無需在去甲基化之前進(jìn)行氧化,其活性顯著影響mRNA的核輸出和代謝[13]。

m6A結(jié)合蛋白通過特異性識別m6A甲基化位點而發(fā)揮調(diào)控作用,目前發(fā)現(xiàn)的結(jié)合蛋白主要有YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白(YTHDF1/2/3和YTHDC1/2), 異質(zhì)性胞核核糖核蛋白(HnRNPs)家族即RNA結(jié)合蛋白異質(zhì)核蛋白(HnRNPA2B1)、異質(zhì)性胞核核糖核蛋白C(HnRNPC)、異質(zhì)性胞核核糖核蛋白G(HnRNPG), 胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白1/2/3(IGF2BP 1/2/3)和真核細(xì)胞起始因子 3(eIF3)。YTH結(jié)構(gòu)域家族YTHDF1/2/3和YTHDC1/2是專門識別m6A位點的識別蛋白[14], 可促進(jìn) mRNA選擇性剪接、降解、翻譯、核輸出,維持穩(wěn)定性以及非編碼RNA生物形成等過程。

2 m6A診斷腎纖維化預(yù)測靶點

慢性腎臟疾病發(fā)病率高、潛伏期長,嚴(yán)重影響患者的身心健康,實時監(jiān)測病理指標(biāo)可防止病情進(jìn)一步發(fā)展為腎衰竭。腎小管間質(zhì)纖維化是反映腎臟狀況的重要指標(biāo)之一,及時早期識別腎纖維化并實施保護(hù)性干預(yù)非常必要。目前,腎纖維化的評估“金標(biāo)準(zhǔn)”是腎組織活檢,但腎活檢屬于侵入性操作,因高出血風(fēng)險和采樣局限性而臨床應(yīng)用受限。近年來,研究者們致力于尋找腎纖維化的新型生物標(biāo)志物和治療靶點,且特別關(guān)注參與腎纖維化的未知介質(zhì)和途徑的特性[15]。

眾多文獻(xiàn)報道了m6A甲基化在表觀遺傳調(diào)控中的關(guān)鍵作用,以及影響肝纖維化、肺纖維化等的機(jī)制,包括腎臟損傷。鎘暴露使大鼠腎功能受損,腎纖維化指標(biāo)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1) 水平上升, m6A甲基化表達(dá)水平上升(以METTL3、METTL14、WTAP為主), METTL3、METTL14、WTAP可促進(jìn)miR-21表達(dá)水平上調(diào),而miR-21可與TGF-β1 相互作用調(diào)控纖維化的進(jìn)展,故認(rèn)為m6A修飾和miR-21可能與鎘誘導(dǎo)的腎纖維化有關(guān)[16]。

一項生信分析[17]根據(jù)m6A亞型開發(fā)預(yù)測性藥物靶點來診斷腎纖維化,發(fā)現(xiàn)腎纖維化的進(jìn)展與m6A甲基化模式密切相關(guān); m6A甲基化是一種豐富的內(nèi)源性修飾,在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面也至關(guān)重要,根據(jù)21種m6A修飾物將腎臟纖維化患者分為3個亞型,基于5個藥物靶點建立腎臟纖維化預(yù)測模型,該風(fēng)險模型具有良好的預(yù)測性能; 繪制基因模型的熱圖發(fā)現(xiàn),與正常組相比,SLC4A1、THY1和GHR在腎臟纖維化組中顯著表達(dá)不足,而PLA2G4A和EGR1則顯著表達(dá)過度; 進(jìn)一步探討模型基因在腎臟纖維化發(fā)展中的作用和藥物治療之間的相關(guān)性,這些關(guān)鍵基因主要與腎臟發(fā)育、細(xì)胞外基質(zhì)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān),可能參與腎纖維化的發(fā)展進(jìn)程,是診斷腎纖維化的潛在靶點,今后需要進(jìn)一步研究。

3 甲基轉(zhuǎn)移酶與腎纖維化

3.1 METTL3

m6A甲基化修飾可調(diào)控mRNA和長鏈非編碼RNA(lncRNA), METTL3作為甲基轉(zhuǎn)移酶亞單位的核心,在體外選擇性地使單鏈RNA中的GAC和AAC序列甲基化[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn), lncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1(MALAT1)在梗阻性腎病(ON)患者腎臟纖維化中表達(dá)增加。此外, METTL3被證明是MALAT1上m6A修飾的主要甲基轉(zhuǎn)移酶,進(jìn)一步揭示了MALAT1在ON誘導(dǎo)的腎臟纖維化中的作用以及METTL3對MALAT1的正向調(diào)節(jié)機(jī)制?？傊? METTL3對MALAT1的正向調(diào)節(jié)機(jī)制促使MALAT1表達(dá)增加,進(jìn)而增加腎纖維化風(fēng)險,加重腎臟損傷。

核受體結(jié)合設(shè)定結(jié)構(gòu)域蛋白2(NSD2)是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,具有調(diào)節(jié)胰島素分泌、β細(xì)胞增殖并降低葡萄糖濃度的作用,表達(dá)增加時可減輕腎臟損傷,抑制腎間質(zhì)纖維化[20]。NSD2在表觀遺傳調(diào)控中具有重要作用,既往研究[21]發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān), NSD2過表達(dá)時可降低小鼠的腎臟重量并減輕腎損傷,還可抑制小鼠腎間質(zhì)纖維化。METTL3可促進(jìn)YTHDF1對NDS2的m6A修飾,并增強(qiáng)其穩(wěn)定性[22], METTL3過表達(dá)能減輕腎臟損傷和纖維化,減少高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞活化、間質(zhì)纖維化和膠原沉積,但沉默NSD2后,這種保護(hù)作用被阻斷。METTL3通過YTHDF1促進(jìn)NSD2 mRNA的穩(wěn)定性,從而延緩糖尿病腎病的纖維化進(jìn)展,推測NSD2可以減輕糖尿病腎病小鼠腎組織膠原沉積和間質(zhì)纖維化,這部分歸因于其對血糖的抑制性調(diào)節(jié),反之NSD2減少時,血糖升高可阻礙NSD2 mRNA的m6A修飾。

尿路梗阻所致腎纖維化是臨床常見疾病,但目前仍缺乏有效的治療方法,研究人員還需進(jìn)一步深入探究腎纖維化的發(fā)病機(jī)制。相關(guān)研究[23]發(fā)現(xiàn),單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)小鼠模型組的miR-21-5p水平和m6A修飾水平顯著升高; miR-21-5p激活了SPRY1/ERK/NF-κB通路,證實miR-21-5p通過促進(jìn)梗阻性腎纖維化中的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用; METTL3在UUO小鼠m6A甲基化修飾中起主要催化作用,并通過促進(jìn)miR-21-5p表達(dá)而促進(jìn)梗阻性腎纖維化的發(fā)展,證實了METTL3-m6A-miR21-5p-SPRY1/ERK/NF-κB軸在梗阻性腎纖維化中的作用,即抑制該軸可減少腎纖維化,起到腎臟保護(hù)作用。另有研究[24]證實, METTL3表達(dá)下調(diào)可減少RNA結(jié)合蛋白與初級微小RNA(miRNA)的結(jié)合,導(dǎo)致成熟miRNA整體減少。

3.2 METTL14

陳靜等[25]發(fā)現(xiàn), METTL14在UUO腎臟纖維化小鼠模型中顯著升高。研究[26]發(fā)現(xiàn),METTL14通過蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)調(diào)控PI3K/AKT信號通路,從而影響糖尿病腎病中組蛋白去乙酰化酶(HDAC)5介導(dǎo)的EMT和腎間質(zhì)纖維化,通過下調(diào)TGF-β1而抑制EMT, 也可阻斷PI3K/AKT途徑,降低HDAC5表達(dá),減少腎纖維化; 在高葡萄糖刺激下,人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞2(HK2)中m6A甲基化水平降低(即METTL3、METTL14和FTO被下調(diào)),這主要是因為METTL14介導(dǎo)的m6A甲基化修飾影響了高糖狀態(tài)刺激下HK2的PI3K/AKT通路、HDAC5、TGF-β1和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA); HDAC抑制劑曲古抑菌素A(TSA)治療可減輕糖尿病小鼠腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的積聚,并伴有HDAC5、TGF-β1和α-SMA表達(dá)下調(diào)。另有研究[27]證實, HDAC的作用與糖尿病腎病氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡、纖維化和其他病理事件的調(diào)節(jié)有關(guān),使用TSA后可下調(diào)HDAC進(jìn)而延緩腎臟纖維化進(jìn)程。TGF-β1是參與形態(tài)改變、炎癥發(fā)生、免疫和炎癥調(diào)節(jié)、組織重塑和傷口愈合的媒介,也是一種重要的促纖維化細(xì)胞因子[28]。TGF-β1可誘導(dǎo)EMT和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積,從而促進(jìn)人腎臟近端小管上皮細(xì)胞的活力、增殖和遷移。在大多數(shù)纖維化疾病中, TGF-β是促使瘢痕形成的病理學(xué)關(guān)鍵,也是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素,因此可通過敲除HDAC5下調(diào)TGF-β1抑制EMT,減少腎纖維化。

4 去甲基轉(zhuǎn)移酶與腎纖維化

4.1 FTO

JIA G F等[29]發(fā)現(xiàn), RNA去甲基轉(zhuǎn)移酶FTO在腎纖維化組織中含量豐富,并在阻塞性腎病中通過TGF等信號通路調(diào)控腎臟成纖維過程。多項研究[30-32]發(fā)現(xiàn), FTO是慢性腎臟病患者病死率的獨立預(yù)測因子,但是FTO的具體作用尚不清楚。UUO小鼠腎臟組織中, FTO表達(dá)上調(diào),而lncRNA 生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄物5(GAS5)下調(diào),且LncRNA GAS5過表達(dá)或FTO沉默可抑制EMT和炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高。FTO通過減少lncRNA GAS5的m6A修飾而抑制lncRNA GAS5的表達(dá)。此外,敲除FTO可以抑制體外和體內(nèi)由TGF-β1和UUO誘導(dǎo)的EMT過程和炎癥反應(yīng),緩解腎纖維化進(jìn)程[33]。WANG C Y等[34]發(fā)現(xiàn)m6A甲基化修飾與腎間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度密切相關(guān),且FTO低表達(dá)會減弱由腎臟輸尿管阻塞引起的纖維化反應(yīng),起到保護(hù)腎組織的作用。另有研究[35]發(fā)現(xiàn), UUO手術(shù)后患者有明顯的腎纖維化和α-SMA mRNA表達(dá)增加,且FTO在輸尿管梗阻和腎纖維化后表達(dá)增加。FTO缺乏可阻礙輸尿管梗阻引起的TGF-β刺激α-SMA蛋白表達(dá),減輕腎纖維化反應(yīng),即 FTO缺乏的腎小管細(xì)胞在TGF-β刺激后產(chǎn)生的α-SMA減少,在UUO后第3～10天,腎臟FTO蛋白濃度增加4.78倍。由此提示,敲除FTO可減少纖維化反應(yīng),并保護(hù)腎臟免受UUO相關(guān)的纖維化損害。研究[36]發(fā)現(xiàn), SGLT2抑制劑Canagliflzin(Cana)通過SQSTM1/STAT6自噬介導(dǎo)的降解,以一種m6A依賴的方式減輕腎小管細(xì)胞的脂肪酸氧化紊亂和腎臟纖維化,進(jìn)一步闡明Cana的作用主要是通過抑制FTO增加SQSTM1mRNA的穩(wěn)定性,并增加自噬體形成。

4.2 ALKBH5

大豆異黃酮(Genistein)具有保護(hù)腎臟、調(diào)節(jié)表觀遺傳和抗纖維化作用,該機(jī)制與m6A RNA去甲基轉(zhuǎn)移酶ALKBH5密切相關(guān)[37]。ALKBH5作為去甲基轉(zhuǎn)移酶,可在腎臟纖維化過程中明顯被抑制。由UUO誘導(dǎo)的小鼠腎纖維化可表現(xiàn)出腎臟纖維化不良相關(guān)蛋白表達(dá)和總m6A甲基化修飾水平增加。Genistein預(yù)處理明顯恢復(fù)了ALKBH5的損失,可能機(jī)制是Genistein促進(jìn)ALKBH5表達(dá),并可能誘導(dǎo)一些EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子降低m6A甲基化水平,從而減少腎臟纖維化、異常蛋白和炎癥標(biāo)志物。UUO腎臟損傷的病理過程與EMT有關(guān),其中α-SMA表達(dá)增加,上皮黏附分子(E-cadherin)表達(dá)下降。此外,過量表達(dá)ALKBH5會增加E-cadherin表達(dá),減少snail表達(dá)。在腎小管上皮細(xì)胞中敲除ALKBH5,可減輕缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的急性腎損傷和腎纖維化。CCL28mRNA作為ALKBH5的靶標(biāo),其穩(wěn)定性隨著ALKBH5的缺乏而增強(qiáng),這是通過胰島素樣生長因子2結(jié)合蛋白2的結(jié)合介導(dǎo),增加Treg細(xì)胞募集,抑制炎癥細(xì)胞,保護(hù)腎臟組織[38]。

在UUO誘導(dǎo)的腎臟纖維化中,Genistein增加了腎臟ALKBH5的表達(dá),降低了RNA m6A水平,可防止腎臟損傷。值得注意的是,Genistein為食物添加劑,屬于多酚類非甾體化合物,可用于多種疾病的治療,甚至可保護(hù)腎損傷(缺血再灌注損傷、輻射或順鉑引起的腎損傷),但其在終末期腎病中的確切功能和作用機(jī)制尚未完全闡明。

5 m6A結(jié)合蛋白與腎纖維化

Yse相關(guān)蛋白(YAP)是一種重要的轉(zhuǎn)錄輔助因子,可激活調(diào)控TGF-β/Smad通路,以及與細(xì)胞外基質(zhì)成分形成正反饋導(dǎo)致腎纖維化加重,相關(guān)研究[39-40]表明,激活或增強(qiáng)YAP蛋白活性可促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展。一項生物信息學(xué)分析[41]指出, m6A甲基化結(jié)合蛋白YTHDF1高表達(dá)是腎纖維化的關(guān)鍵,表明抑制YTHDF1可能通過下調(diào)YAP來治療或延緩腎纖維化,且YTHDF1在由UUO、單側(cè)缺血再灌注損傷等誘導(dǎo)的小鼠腎纖維化中也上調(diào)。α-SMA和纖維連接蛋白顯著上調(diào),進(jìn)一步驗證了YTHDF1在腎纖維化過程中的因果作用,而體內(nèi)YTHDF1 siRNA下調(diào)YTHDF1后,腎纖維化相關(guān)分子的表達(dá)均受到明顯抑制,敲除YTHDF1可能通過抑制YAP mRNA的翻譯,有效改善UUO小鼠的腎臟病理形態(tài)和功能。另一項生物信息學(xué)分析[17]結(jié)果與之一致, YTHDF1在腎纖維中表達(dá)增加,且居于前列。YTHDF1 與人腎纖維化組織中的 YAP呈正相關(guān),可促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展,因此,敲除YTHDF1可能通過抑制YAP mRNA的翻譯,防止腎臟病理變化,有效改善腎臟功能。

6 小結(jié)與展望

在腎纖維化中,表觀遺傳學(xué)m6A甲基化修飾通過甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基轉(zhuǎn)移酶和甲基化閱讀蛋白共同調(diào)控腎臟細(xì)胞相關(guān)靶點及信號通路。目前,腎臟疾病的腎纖維化中m6A甲基化相關(guān)研究仍處于起步階段,需要開展更多臨床研究及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明m6A甲基化在腎纖維化中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)和確切分子調(diào)控機(jī)制。此外,RNA m6A甲基化修飾是否受環(huán)境、營養(yǎng)、衰老等因素的影響目前尚不清楚,未來的研究可進(jìn)一步探討腎纖維化中m6A甲基化的其他功能和潛在機(jī)制,從而為表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和臨床新藥研發(fā)提供新思路。