相關(guān)炎癥指數(shù)對(duì)甲狀腺癌的預(yù)后進(jìn)展分析

南 杰

天津市西青醫(yī)院檢驗(yàn)科 300380

甲狀腺癌當(dāng)前在臨床上非常常見,為內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一。甲狀腺癌多數(shù)具有手術(shù)指征,手術(shù)根治率比較高,能有效提高患者的生存率,但是很多患者伴隨有高復(fù)發(fā)與高轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征,嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后[1]。隨著醫(yī)療微創(chuàng)技術(shù)、病理活檢技術(shù)、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展,多數(shù)惡性腫瘤患者能夠?qū)崿F(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療[2]。但是由于甲狀腺癌臨床表現(xiàn)特異性差、解剖部位隱匿、腫瘤標(biāo)志物特異性不強(qiáng)等原因,導(dǎo)致早期診斷比較困難,容易出現(xiàn)漏診與誤診情況,也很難預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[3]。當(dāng)前研究表明,在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中常伴隨有炎性反應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)炎癥因子也會(huì)大量釋放。炎癥因子的表達(dá)水平與腫瘤患者的臨床特征、預(yù)后都存在相關(guān)性,炎癥因子表達(dá)水平越高,患者臨床特征進(jìn)展越快,預(yù)后相對(duì)更差[4-5]。機(jī)體炎癥因子的大量異常表達(dá)變化主要為中性粒細(xì)胞的異常變化所致。淋巴細(xì)胞也是機(jī)體重要的細(xì)胞類型,可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能與炎癥因子的釋放,主要發(fā)揮吞噬病原體和對(duì)抗感染作用[6]。不過淋巴細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤的促進(jìn)與抑制作用不僅取決于宿主/腫瘤相互作用的微環(huán)境,也取決于患者的淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥指數(shù)的變化[7-8]。本文具體綜述了淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥指數(shù)對(duì)甲狀腺癌的預(yù)后研究的進(jìn)展,希望為甲狀腺癌患者的早期診治提供參考。

1 甲狀腺癌的發(fā)病情況

作為頭頸部最常見的惡性腫瘤,甲狀腺癌在國內(nèi)外發(fā)病率急劇攀升。分化型甲狀腺癌為甲狀腺癌的主要類型,占甲狀腺癌總?cè)藬?shù)的90.0%以上[9],分化型甲狀腺癌的類型也比較多樣,主要包括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡狀甲狀腺癌等成,年發(fā)病率為4/10萬。當(dāng)前部分地區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率已經(jīng)超過卵巢癌,上升為發(fā)病率前5位的惡性腫瘤。多數(shù)甲狀腺癌患者的預(yù)后相對(duì)比較好,手術(shù)根治效果也比較好,5年生存率在90.0%以上,10年生存率可以達(dá)到80.0%以上,但是也約有10.0%的甲狀腺癌患者伴有甲狀腺外侵犯,主要侵犯部位為食管、喉、氣管、下咽[10]。出現(xiàn)腺體外侵犯的甲狀腺癌患者手術(shù)根治難度大,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率在40.0%左右,手術(shù)后生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響,10年生存率可下降到40.0%左右[11-12]。

當(dāng)前對(duì)于甲狀腺癌的診斷方法比較多,包括細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、X線檢查、CT檢查、頸部彩超檢查、甲狀腺核素掃描、核磁共振掃描等,都存在一定的優(yōu)點(diǎn)與弊端。當(dāng)前治療甲狀腺癌的方法比較多,手術(shù)為主要的治療方法,但是很多患者在術(shù)后容易出現(xiàn)聲音嘶啞、進(jìn)食嗆咳、甲狀旁腺功能低下或喪失等并發(fā)癥,影響患者的日常生活能力,也會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。部分患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率也比較高,使患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)加重。當(dāng)前有研究顯示,甲狀腺癌患者的手術(shù)方式選擇需要結(jié)合患者的腫塊分布范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、年齡大小來確定[13-14]。為此明確甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制,對(duì)于早期診治患者與改善患者的預(yù)后具有重要價(jià)值。

2 炎癥因子與甲狀腺癌的相關(guān)性

2.1 炎癥因子在甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展中的作用 惡性腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥有密切的關(guān)系,特別是炎癥生物標(biāo)志物[C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等]可以在預(yù)測(cè)胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、腎癌、肺癌的發(fā)生與發(fā)展方面具有一定的效果。甲狀腺癌通常具有炎性細(xì)胞的浸潤,包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞等[15]。有研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子在甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)與白細(xì)胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)呈正相關(guān),與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)[16]?，F(xiàn)代研究表明甲狀腺癌的特征性病變是甲狀腺上皮細(xì)胞(Thyriod epithelial cells,TEC)嗜酸性變、大淋巴細(xì)胞過量浸潤,同時(shí)甲狀腺上皮細(xì)胞增生呈活躍狀態(tài),細(xì)胞核具有異型性,核重疊現(xiàn)象非常常見,可見嗜酸性細(xì)胞化生區(qū),核透明呈毛玻璃狀[17]。特別是甲狀腺癌患者合并有甲狀腺炎時(shí),甲狀腺炎病變區(qū)域與惡性腫瘤區(qū)域之間存在不典型增生、上皮細(xì)胞過度增生等特征,甲狀腺癌細(xì)胞可散在分布于甲狀腺炎病變中。還有研究顯示腫瘤細(xì)胞的黏附、新轉(zhuǎn)移灶形成、細(xì)胞外基質(zhì)降解成為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或和侵襲中的重要關(guān)鍵環(huán)節(jié),而免疫抑制物質(zhì)—可溶性白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R)等在此過程中發(fā)揮重要作用[18]。也有研究指出癌基因可以激活正常甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄前炎癥程序,使得機(jī)體出現(xiàn)全身炎性反應(yīng),為此炎性生物標(biāo)志物(CRP、IL-6)可作為多種腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素[19]。

2.2 淋巴細(xì)胞在甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展中的作用 腫瘤細(xì)胞的炎性反應(yīng)能夠顯著影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞,是機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫的基礎(chǔ),在機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮著非常重要的角色,也基本決定著機(jī)體的免疫功能狀態(tài)。甲狀腺癌患者多伴隨有細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的高表達(dá),患者體內(nèi)可以檢測(cè)到更高水平的CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、Th17細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等,上述細(xì)胞可對(duì)甲狀腺癌的擴(kuò)散起抑制作用?，F(xiàn)代研究表明,惡性腫瘤被淋巴細(xì)胞(特異性免疫系統(tǒng))、巨噬細(xì)胞(非特異性免疫系統(tǒng)和)浸潤于病灶的內(nèi)部及周圍,特異性免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞可進(jìn)化為保衛(wèi)系統(tǒng)細(xì)胞,然后被同一因素再次刺激時(shí)可發(fā)揮記憶功能,從而提供免疫保護(hù)作用[20]。特別是在惡性腫瘤的發(fā)生過程中,多伴隨有淋巴細(xì)胞減少,可導(dǎo)致機(jī)體炎癥細(xì)胞因子過量釋放,誘發(fā)炎癥非特異性反應(yīng)的發(fā)生。

作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocytes,TILs)及其腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment,TME)可決定腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞對(duì)胰腺癌、肺癌、乳腺癌等一系列惡性腫瘤無病生存時(shí)間、總體生存時(shí)間、生存率等有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[21]。腫瘤免疫微環(huán)境的改變與腫瘤的發(fā)生和預(yù)后相關(guān),也可參與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的活化和效應(yīng)功能。目前研究和應(yīng)用較多的是T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子-程序性死亡分子-1(Programmed death molecule-1,PD-1)/程序性死亡受體—配體1(Programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)[22]。有研究顯示甲狀腺癌中浸潤淋巴細(xì)胞分泌的IL-1β可能在癌細(xì)胞分化和復(fù)制中發(fā)揮了抗腫瘤的作用,甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)對(duì)甲狀腺組織的破壞經(jīng)負(fù)反饋機(jī)制引起腺垂體促甲狀腺素分泌增加,而促甲狀腺素水平與甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生及手術(shù)后復(fù)發(fā)均有密切關(guān)系[23-24]。

3 淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥指數(shù)與甲狀腺癌的相關(guān)性

甲狀腺癌為臨床上非常常見的惡性腫瘤,雖然預(yù)后比較好,但是甲狀腺癌在早期癥狀不顯著,很多患者在就診時(shí)已處于中晚期,術(shù)后復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移一直比較高。當(dāng)前甲狀腺癌的發(fā)生機(jī)制還不明確,涉及的病因比較多,也伴隨有炎性反應(yīng)的異常表達(dá)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)是炎性反應(yīng)相關(guān)的標(biāo)志物之一,與多種惡性腫瘤的預(yù)后關(guān)系密切。而甲狀腺癌和炎癥關(guān)系非常密切,可能與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值存在相關(guān)性,甲狀腺炎可能是甲狀腺癌的癌前病變[25]。當(dāng)血循環(huán)中的淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少,導(dǎo)致宿主的抗腫瘤反應(yīng)下降,從而導(dǎo)致患者疾病惡化。并且中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值可影響淋巴細(xì)胞的功能,降低其介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng),增加了腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與惡變的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)中性粒細(xì)胞能夠分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF),能促進(jìn)甲狀腺癌的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移[26]。當(dāng)前也有研究表明中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的改變?cè)谀[瘤的發(fā)展中有重要的地位,其比值水平下降有利于腫瘤的進(jìn)展。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值下降可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致炎癥因子大量釋放,導(dǎo)致患者病情惡化[27]。

作為臨床常用的炎癥標(biāo)志物,血小板/淋巴細(xì)胞比值(Platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)在常規(guī)血液檢測(cè)中更加易于檢測(cè)與計(jì)算,血小板/淋巴細(xì)胞比值反映了體內(nèi)促腫瘤炎癥狀況與抗腫瘤免疫狀況的均衡,可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的浸潤及擴(kuò)散能力,影響患者的預(yù)后[28]。血小板/淋巴細(xì)胞比值是一些惡性腫瘤的不良預(yù)后指標(biāo),包括乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等[29]。有研究顯示血小板/淋巴細(xì)胞比值是甲狀腺癌患者整體生存期的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),與浸潤淋巴結(jié)的數(shù)量相關(guān),其預(yù)測(cè)作用優(yōu)于中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值[30]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值可反映機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)狀態(tài),可判斷呼吸道感染患者、消化不良反應(yīng)、卵巢癌患者的病情,也可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值可以綜合反映腫瘤患者免疫狀態(tài)與血清炎癥因子的表達(dá)水平,可作為很多惡性腫瘤早期診斷的生物標(biāo)記物[31-32]。當(dāng)前有學(xué)者的研究認(rèn)為,中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值可反映機(jī)體的抗腫瘤免疫狀態(tài)平衡狀態(tài)與腫瘤炎癥反應(yīng)狀態(tài),中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值降低也就是淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增多都可以導(dǎo)致上述平衡發(fā)生失衡,誘發(fā)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)量降低下時(shí),機(jī)體的免疫功能會(huì)明顯降低,形成有利于腫瘤復(fù)發(fā)的微環(huán)境,導(dǎo)致腫瘤惡變。而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值顯著升高,可促進(jìn)腫瘤免疫功能恢復(fù)正常,提示機(jī)體的免疫功能或炎癥狀態(tài)可遏制,從而促進(jìn)患者預(yù)后的改善[33]。特別是中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值降低可刺激毛細(xì)血管增生,促使機(jī)體大量產(chǎn)生活性氧與炎癥因子,可分泌大量的血管內(nèi)皮生長因子,為腫瘤提供合適的生長環(huán)境,不利于患者預(yù)后的改善[34]。

當(dāng)前研究表明,甲狀腺癌的產(chǎn)生與發(fā)展不僅與遺傳、生活行為存在相關(guān)性,也取決于機(jī)體的免疫功能狀況與炎癥功能狀況[35]。特別是當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí),伴隨有大量炎癥因子的釋放,可導(dǎo)致一些良性組織出現(xiàn)惡變,增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)[36]。與其他實(shí)體腫瘤相比,分化型甲狀腺癌患者的血小板/淋巴細(xì)胞比值相對(duì)較低,但是與患者預(yù)后的相關(guān)性較高。當(dāng)血小板/淋巴細(xì)胞比值增加時(shí),可促使腫瘤細(xì)胞增殖,導(dǎo)致腫瘤患者病情惡性。相比較而言,血小板/淋巴細(xì)胞比值的獲得具有快速、方便等特點(diǎn),在很多患者進(jìn)行手術(shù)前就可獲得,從而可判斷患者的預(yù)后,具有較好的臨床應(yīng)用前景。作為一種炎癥反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo),血小板/淋巴細(xì)胞比值的動(dòng)態(tài)變化是影響腫瘤患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血小板/淋巴細(xì)胞比值可以綜合反映腫瘤患者體內(nèi)炎癥和免疫狀態(tài),可作為甲狀腺乳頭狀癌早期診斷的生物標(biāo)記物[37-38]。同時(shí)淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥指數(shù)在診斷上比較方便,不會(huì)增加診斷的成本,也不會(huì)影響患者的診治時(shí)間。

4 總結(jié)

與其他惡性腫瘤一樣,甲狀腺癌的發(fā)生常伴隨免疫紊亂的發(fā)生,在臨床診斷上比較困難;而且有部分患者可伴有橋本氏病、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等良性病變[39]。淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥指數(shù)的異?？蓪?dǎo)致甲狀腺癌患者病情惡化,促使其發(fā)生轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā),影響患者的預(yù)后[40]。同時(shí)淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥指數(shù)診斷臨界值的敏感性較高,特異性不高,還需要進(jìn)行深入分析探討。