基于 “脾-線粒體相關(guān)”探討線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的關(guān)系

何舒凡 王小紅 陳秀榕 豐宇昕

【摘 要】盆腔器官脫垂是由于盆底肌肉和筋膜組織異常造成的盆腔器官下降而引發(fā)的器官位置異常及功能障礙。盆底結(jié)構(gòu)老化是造成該病的重要原因之一，脾虛是其常見(jiàn)中醫(yī)證候，而線粒體在衰老及脾虛證的發(fā)生中具有重要作用。前人提出“脾-線粒體相關(guān)”理論，認(rèn)為線粒體是中醫(yī)脾的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，文章基于此理論特對(duì)線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的關(guān)系進(jìn)行分析，旨在為今后臨床學(xué)者在盆腔器官脫垂發(fā)病機(jī)制的研究上提供新思路，同時(shí)為臨床診治工作提供參考。

【關(guān)鍵詞】脾-線粒體相關(guān)；線粒體；盆腔器官脫垂

【中圖分類(lèi)號(hào)】R228 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）17-0013-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.17.zgmzmjyyzz202317004

Study on the Relationship Between Mitochondrial Dysfunction and Pelvic Organ Prolapse Based on “Spleen Mitochondria Correlation”

HE Shufan1 WANG Xiaohong2* CHEN Xiurong2 FENG Yuxin1

1.The First Clinical School of Medicine， Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350004，China;2.Peoples Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350004，China

Abstract： Pelvic organ prolapse （POP） refers to the abnormal position and dysfunction of organs caused by pelvic organ decline caused by abnormal pelvic floor muscles and fascia tissue. The aging of pelvic floor structure is one of the important causes of POP. Spleen deficiency is a common traditional Chinese medical syndrome of POP， and mitochondria play an important role in aging and the occurrence of spleen deficiency syndrome. The “spleen-mitochondria correlation” theory was proposed by predecessors， who believed that mitochondria was the molecular biological basis of spleen in traditional Chinese medicine. Based on this theory， this paper analyzed the relationship between mitochondrial dysfunction and pelvic organ prolapse， aiming to provide a new idea for future clinical scholars to study the pathogenesis of pelvic organ prolapse， and also provide a reference for clinical diagnosis and treatment.

Key words： Spleen-Mitochondria Correlation；Mitochondria；Pelvic Organ Prolapse

盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）是由于盆底肌肉和筋膜組織異常造成的盆腔器官下降而引發(fā)的器官位置異常及功能障礙， 主要癥狀為陰道口腫物脫出， 可伴有排尿、排便和性功能障礙， 不同程度地影響患者的生命質(zhì)量［1］?！吨T病源候論》卷四十：“陰挺出下脫候：胞絡(luò)傷損，子臟虛冷、氣下沖則令陰挺出，謂之下脫。亦有因產(chǎn)而用力偃氣，而陰下脫者?！保?］盆腔器官的解剖結(jié)構(gòu)之所以能夠正常維持，從中醫(yī)角度來(lái)說(shuō)極大程度依賴(lài)于中氣升提，中氣即“脾氣”，脾氣主升，升舉、固攝內(nèi)臟，使其不至于下垂；從西醫(yī)學(xué)角度來(lái)說(shuō)，則與盆底肌肉、韌帶、筋膜結(jié)構(gòu)的支撐有關(guān)。早在上世紀(jì)80年代即有學(xué)者提出“脾-線粒體相關(guān)”理論［3］，認(rèn)為中醫(yī)脾與分子生物學(xué)中線粒體具有功能上的一致性，線粒體作為細(xì)胞中最主要的細(xì)胞器之一，對(duì)盆底組織的老化具有一定影響。本文基于“脾-線粒體相關(guān)”理論，從中西醫(yī)結(jié)合角度探討線粒體功能異常與盆腔器官脫垂的相關(guān)性。

1 “脾-線粒體相關(guān)”理論

1.1 線粒體的功能與中醫(yī)“脾”相應(yīng) 中醫(yī)學(xué)講究“整體觀念”，認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)整體，構(gòu)成人體的各個(gè)組成部分之間相互關(guān)聯(lián)，密不可分。《素問(wèn)·玉機(jī)真藏論》中言：“脾脈者，土也，孤臟，以灌四旁者也?！保?］脾運(yùn)化水谷精微并將其輸送至全身以營(yíng)養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸、筋肉皮毛，脾氣健運(yùn)方可使人體氣 、血、津液的化生正常運(yùn)行，故稱(chēng)脾為“氣血生化之源”。線粒體是真核細(xì)胞中高度特化的半自主性細(xì)胞器，其主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化，高效地將有機(jī)物中儲(chǔ)存的能量轉(zhuǎn)化成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），為細(xì)胞生命活動(dòng)提供直接能源［5］，在維持細(xì)胞正常代謝及能量供應(yīng)中具有重要作用，故將線粒體稱(chēng)為“power house”。《素問(wèn)·五臟生成論》提出“五臟之象，可以類(lèi)推”［6］的原則，通過(guò)取象比類(lèi)法可知，線粒體的功能其實(shí)與中醫(yī)脾的功能相似，劉友章［3］曾于1984年提出“脾-線粒體相關(guān)”理論，從亞細(xì)胞水平對(duì)中醫(yī)脾進(jìn)行實(shí)質(zhì)性探索，認(rèn)為中醫(yī)脾即細(xì)胞生物學(xué)水平中的線粒體，鄭敏麟［7］也曾提出中醫(yī)藏象實(shí)質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)假說(shuō)，認(rèn)為線粒體是中醫(yī)脾的細(xì)胞生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，而后大量研究［8］證實(shí)脾虛證的發(fā)生與線粒體物質(zhì)能量代謝紊亂關(guān)聯(lián)密切。線粒體的功能狀態(tài)、數(shù)目等直接決定了細(xì)胞的生命狀態(tài)，而細(xì)胞的生命狀態(tài)反映到組織、器官，得以生理或病理的體現(xiàn)，可見(jiàn)，線粒體的功能與中醫(yī)學(xué)“脾為后天之本”不謀而合。

1.2 ATP的功能與中醫(yī)“氣”相應(yīng) 在中醫(yī)學(xué)中，氣是維持人體生命活動(dòng)的最基本的物質(zhì)，如《醫(yī)門(mén)法律·先哲格言》中言：“人之所賴(lài)，惟此氣耳?！保?］人體各組織、器官的正常與否都以此為基礎(chǔ)。而在西醫(yī)學(xué)中，線粒體所生成的ATP是生物體內(nèi)的通用能量貨幣，參與人體整個(gè)機(jī)體的新陳代謝過(guò)程，人體所需要的能量幾乎都是由ATP所提供的，如肌肉的收縮、各類(lèi)細(xì)胞的功能正常與否都與線粒體所產(chǎn)生的ATP息息相關(guān)。這其實(shí)相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)氣的功能，中醫(yī)所言之氣推動(dòng)生命活動(dòng)的正常運(yùn)行，即西醫(yī)所謂ATP分解釋放能量提供生命活動(dòng)所需最基本的能源物質(zhì)。鄭敏麟［10］曾提出“ATP即氣”，認(rèn)為ATP和“氣”極可能是中醫(yī)與西醫(yī)對(duì)于同一種物質(zhì)的不同表達(dá)形式。李斌等［11］在此基礎(chǔ)上展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)學(xué)“氣”的作用與西醫(yī)學(xué)ATP分解時(shí)所釋放的能量具有功能上的統(tǒng)一性。換言之，ATP即為中醫(yī)學(xué)“氣”的具象，二者在不同的醫(yī)學(xué)體系中具有相同的功能體現(xiàn)。

2 脾與線粒體是POP發(fā)病的中西醫(yī)契合點(diǎn)

2.1 脾是盆腔器官脫垂的基本病位 脾臟之氣名曰脾氣，因脾位于中焦，其氣為中焦脾胃運(yùn)轉(zhuǎn)的原動(dòng)力，故又稱(chēng)中氣。《臨證指南醫(yī)案·卷二》中言：“脾宜升則健?！保?2］指的是脾氣的運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)是以上升為主的，脾氣升舉內(nèi)臟的作用是否正常決定了盆腔器官脫垂的發(fā)生與否，脾氣健運(yùn)，可固攝內(nèi)臟，使其保持正常的位置而不至于下垂，若脾虛，則會(huì)導(dǎo)致固攝失常，出現(xiàn)人體器官的脫垂。

李奕祺等［13］對(duì)盆腔器官脫垂的患者進(jìn)行中醫(yī)證候特點(diǎn)分析，研究發(fā)現(xiàn)氣虛、氣陷貫穿POP疾病的始終，中焦虛寒、脾氣（中氣）下陷證型在不同脫垂度中較為突出，脾虛中氣不振，氣陷于下為其主要特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)脾氣虛的輕重與POP脫垂的程度密切相關(guān)。王小紅［14］通過(guò)對(duì)POP患者進(jìn)行病位、病性證素分析，發(fā)現(xiàn)在病位方面，脾的危險(xiǎn)因素中最為突出；在病性方面，氣虛的危險(xiǎn)因素中最為突出，且與盆腔器官脫垂程度呈正相關(guān)，可以說(shuō)脾為盆腔器官脫垂的基本病位，氣虛是盆腔器官脫垂的基本病性；同時(shí)其通過(guò)觀察POP膠原纖維降解途徑中相關(guān)基因表達(dá)的差異性，發(fā)現(xiàn)MMP-3、MMP-9、TIMP-1、LOX基因表達(dá)僅與病位脾具有相關(guān)性，可見(jiàn)脾貫穿POP的始終。

2.2 線粒體是盆腔器官脫垂的作用站點(diǎn) 骨盆底由多層肌肉及筋膜組成，封閉骨盆出口，承托并保持盆腔臟器，使之位于正常位置，若骨盆底結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常，可導(dǎo)致盆腔臟器膨出、脫垂或引起功能障礙。骨盆底的肌肉大多屬于骨骼肌，筋膜為骨骼肌的輔助裝置，每一層肌肉、筋膜都與POP是否發(fā)生有關(guān)，骨骼肌肌漿內(nèi)含許多肌原纖維，肌原纖維之間含有大量線粒體，而線粒體是轉(zhuǎn)化能量的加工廠，所有的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)要轉(zhuǎn)化為ATP都需要通過(guò)線粒體，肌肉組織的正常維持也與線粒體息息相關(guān)。若線粒體功能、結(jié)構(gòu)異?；驍?shù)量減少，盆底肌肉組織的維持必然不如健康狀態(tài)，可能促進(jìn)POP的發(fā)生。除此，子宮韌帶對(duì)于維持子宮正常位置也具有重要作用，圓韌帶、闊韌帶、主韌帶、宮骶韌帶基本都由平滑肌及結(jié)締組織組成，平滑肌主要作為緊張性肌和保持肌的機(jī)能，它的超微結(jié)構(gòu)中核兩端的肌漿內(nèi)含有線粒體、高爾基復(fù)合體和少量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及較多的游離核糖體，其中線粒體與細(xì)胞內(nèi)能量的產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡有關(guān)，且韌帶的收縮需要消耗大量ATP，若線粒體功能異常，細(xì)胞耗能不足，則無(wú)法完成自身正常的功能運(yùn)作，韌帶的維持功能也就失常了。

3 “脾主肌肉”在盆底組織中的功能體現(xiàn)與線粒體有關(guān)

3.1 線粒體功能異常與脾虛息息相關(guān) 脾具有將飲食水谷轉(zhuǎn)換為精微物質(zhì)的作用，并通過(guò)運(yùn)化作用使其營(yíng)養(yǎng)全身肌肉組織，故稱(chēng)“脾主肌肉”。中醫(yī)學(xué)中的肌肉，指的是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱(chēng)的骨骼肌、心肌、平滑肌、脂肪、肌肉組織、皮下組織及保持其功能整體各部分位置相對(duì)穩(wěn)定的橫隔、網(wǎng)膜、系膜等所有肉質(zhì)器官組織［15］，盆腔器官位置的維持有賴(lài)于盆底的骨骼肌、筋膜、子宮旁韌帶功能的正常發(fā)揮，筋膜及韌帶均為骨骼肌的輔助裝置，均屬于中醫(yī)“脾主肌肉”的范疇之中。而線粒體正是為“筋骨肌肉”（肌肉組織）提供“水谷氣”（ATP）的最重要的細(xì)胞學(xué)器官，線粒體產(chǎn)能以供組織、器官的正常運(yùn)行，為“脾主肌肉”奠定了重要的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

裴媛等［16］、柳和培等［17］都發(fā)現(xiàn)脾虛的動(dòng)物模型骨骼肌線粒體都具有不同層面的異常，或數(shù)目減少，或形態(tài)受損，或線粒體DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）出現(xiàn)突變而引起肌肉組織的病變。線粒體損傷是脾氣虛導(dǎo)致骨骼肌痿軟的重要原因之一［18］，脾主肌肉，肌肉痿軟是脾虛的表現(xiàn)，在盆底疾病中，線粒體功能異常與脾虛的產(chǎn)生相互促進(jìn)，惡性循環(huán)，使盆底結(jié)構(gòu)失去其原有的支撐力，最終產(chǎn)生脫垂?？傃灾⒔∪鈱?shí)，盆底結(jié)構(gòu)正常；線粒體功能異常，脾虛肉痿，盆底功能則失常。

3.2 線粒體功能異?？蓪?dǎo)致盆底肌老化 機(jī)體活性氧主要產(chǎn)生的部位是線粒體，氧代謝方面也與線粒體功能相關(guān)。有研究［19］證實(shí)一定范圍的機(jī)械力可導(dǎo)致人子宮旁韌帶成纖維細(xì)胞的線粒體發(fā)生損傷性改變，并促進(jìn)細(xì)胞衰老，在其預(yù)實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)POP與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，故其推測(cè)氧化應(yīng)激造成的線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)損傷可能導(dǎo)致肌肉功能的退化而促進(jìn)POP的發(fā)生。同時(shí)，缺氧環(huán)境亦可造成線粒體的氧利用率下降［20］，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。缺氧時(shí)會(huì)使得缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）升高，研究［21］表明POP患者盆底組織中確存在HIF-1α升高，提示了組織缺氧的發(fā)生。由此可見(jiàn)，線粒體在盆底組織衰老中具有一定作用，線粒體功能異常則使盆底組織的生理平衡不復(fù)存在，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)受損而出現(xiàn)“肉痿”的臨床表現(xiàn)，故筆者認(rèn)為，缺氧、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體功能異常與細(xì)胞的衰老及POP的發(fā)生、發(fā)展可能具有相關(guān)性，但其中關(guān)聯(lián)性的大小及機(jī)制有待進(jìn)一步研究探索。

4 “脾氣主升”功能異常與線粒體有關(guān)

4.1 氧化應(yīng)激損傷線粒體導(dǎo)致氣虛，促進(jìn)POP發(fā)生 研究［22］表明，氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是POP發(fā)生的核心機(jī)制之一。楊青等［23］通過(guò)觀察POP患者宮旁韌帶組織中代謝產(chǎn)物的表達(dá)，證實(shí)氧化應(yīng)激可以引起宮旁韌帶成纖維細(xì)胞細(xì)胞外機(jī)制成分改變，可能參與了POP的發(fā)生發(fā)展。侯睿［24］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)子宮主韌帶組織中炎性因子、氧化損傷標(biāo)志物水平發(fā)生顯著改變，并且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，POP發(fā)生機(jī)制可能與炎性損傷及氧化應(yīng)激相關(guān)。

線粒體是產(chǎn)生氧化應(yīng)激的主要場(chǎng)所，氧化應(yīng)激通過(guò)擾亂細(xì)胞穩(wěn)態(tài)削弱了盆腔肌肉、筋膜和韌帶的完整性和抵抗力，使得線粒體能量代謝異常，從而促進(jìn)或加重發(fā)生POP的發(fā)展［25］，可見(jiàn)，線粒體能量代謝與盆底支撐結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，一旦線粒體出現(xiàn)能量代謝異常，則人體的“發(fā)電站”能量減弱，生成的ATP就會(huì)減少，盆底肌肉、韌帶、筋膜得不到正常能量供應(yīng)，盆底支撐結(jié)構(gòu)的功能就會(huì)日益衰退，即從中醫(yī)學(xué)角度而言，氣的運(yùn)行減弱，脾氣虛弱，脾失健運(yùn)，身體的各項(xiàng)機(jī)能都會(huì)下降，原本應(yīng)該升提的脾氣失去正常功能而致下陷，在盆底組織中的體現(xiàn)即為盆腔器官脫垂。

4.2 線粒體DNA異常與脾虛及衰老相關(guān) 線粒體DNA是線粒體獨(dú)有的基因組，暴露于含有大量氧自由基的線粒體細(xì)胞質(zhì)中，極易受損及突變，任何一個(gè)區(qū)域的mtDNA突變都會(huì)影響線粒體氧化磷酸化功能，并且當(dāng)突變的mtDNA數(shù)目達(dá)到一定閾值后，可引起組織器官的功能異常。骨骼肌對(duì)能量的需求較高，故mtDNA突變表型往往也較易顯現(xiàn)［26］。王晶雪等［27］通過(guò)觀察POP患者子宮骶韌帶中的mtDNA4977缺失水平，發(fā)現(xiàn)POP的患者子宮骶韌帶mtDNA4977缺失較非POP患者顯著增多，認(rèn)為該缺失突變型mtDNA可能是導(dǎo)致POP的原因之一，提示mtDNA4977或許有可能成為POP的生物標(biāo)記物。陳春經(jīng)等［28］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)mtDNA拷貝數(shù)在POP患者宮骶韌帶-子宮主韌帶中呈下調(diào)趨勢(shì)，mtDNA減少將促進(jìn)機(jī)體的老化，引起盆底支持結(jié)構(gòu)解剖及功能的異常。M.-J.Sun等學(xué)者［29-30］在此基礎(chǔ)上深入研究，發(fā)現(xiàn)POP患者宮骶韌帶中mtDNA拷貝數(shù)在絕經(jīng)前后呈不同表達(dá)情況，絕經(jīng)前患POP的婦女mtDNA拷貝數(shù)呈上調(diào)趨勢(shì)，而絕經(jīng)后則與之相反，這可能與組織修復(fù)有關(guān)。由此可見(jiàn)，盆底結(jié)構(gòu)中mtDNA的拷貝數(shù)及突變率與POP的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，mtDNA的異常又會(huì)導(dǎo)致線粒體功能失常，促進(jìn)細(xì)胞衰老，導(dǎo)致盆底結(jié)構(gòu)老化，不利于盆底結(jié)構(gòu)的正常維持。

除此之外，尚有研究提示mtDNA的異常與脾虛證的發(fā)生具有相關(guān)性。王彩霞等［31］在動(dòng)物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)脾虛證大鼠體內(nèi)的過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致mtDNA受過(guò)氧化損傷，在這樣的環(huán)境下其易出現(xiàn)缺失突變，說(shuō)明脾虛證與mtDNA缺失突變存在內(nèi)在聯(lián)系。在此之后，宋雅芳［32］、周福生［33］通過(guò)觀察mtDNA多態(tài)性與脾主運(yùn)化相關(guān)的線粒體生理基礎(chǔ)與功能本質(zhì)，發(fā)現(xiàn)脾氣虛證患者mtDNA序列存在多態(tài)性改變，且在D-LOOP區(qū)突變數(shù)及突變率均較高，可能是造成脾氣虛證發(fā)生的分子基礎(chǔ)，由此可見(jiàn)mtDNA正常與否與脾虛證息息相關(guān)。從中西醫(yī)結(jié)合的角度，筆者推測(cè)，mtDNA異常一方面直接通過(guò)拷貝數(shù)的下降及基因突變導(dǎo)致衰老的發(fā)生而致POP，另一方面可能通過(guò)導(dǎo)致脾氣虛證而間接促進(jìn)POP的發(fā)生與發(fā)展。

5 結(jié)論與展望

中國(guó)婦女患盆腔器官脫垂大多由于脾虛、氣虛，導(dǎo)致脾失健運(yùn)、脾氣下陷而發(fā)生脫垂。從西醫(yī)分子生物學(xué)的角度上來(lái)看，線粒體在盆底結(jié)構(gòu)的正常維持中具有必不可少的作用。盆底結(jié)構(gòu)組織中大多為肌肉、韌帶、筋膜等組織，線粒體的功能正常能夠保證各個(gè)組織細(xì)胞有氧呼吸、新陳代謝等功能的正常進(jìn)行，有利于盆腔器官的保持，當(dāng)其功能失常，盆底結(jié)構(gòu)組織得不到正常的能量供應(yīng)，則會(huì)導(dǎo)致POP的發(fā)生與發(fā)展。本文基于前人“脾-線粒體”相關(guān)理論延伸出“線粒體-脾-氣虛-脫垂”思路，一從生理方面論脾與線粒體在中西醫(yī)不同醫(yī)學(xué)體系中具有相同的作用體現(xiàn)，二論線粒體功能異?？赡軐?dǎo)致“脾主肌肉”功能失常而致POP，三從能量代謝方面及基因方面，論線粒體功能異?？赡芡ㄟ^(guò)造成“脾氣主升”功能異常而致脾氣虛及衰老，與POP發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

今后的研究將從中西醫(yī)結(jié)合角度，基于線粒體對(duì)盆腔器官脫垂分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深一步的挖掘，探索POP脾氣虛證與線粒體功能異常之間的作用通路，同時(shí)研究mtDNA突變熱點(diǎn)區(qū)域中其他序列與POP發(fā)病之間是否存在關(guān)聯(lián)，了解其生物學(xué)意義，試圖尋找POP的生物標(biāo)記物，以期發(fā)現(xiàn)POP新的發(fā)病機(jī)制，為女性POP的預(yù)防和治療提供新的思路。

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