肌少癥的診治研究新進(jìn)展

尚健民,歐汝威

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,成都 610041)

肌少癥被定義為隨著年齡的增長(zhǎng),骨骼肌含量減少和力量減弱的肌肉疾病[1]。肌少癥最初被認(rèn)為是一種與年齡相關(guān)的老年人疾病,但最新的觀點(diǎn)認(rèn)為肌肉含量和力量的下降可始于40歲,甚至出現(xiàn)在更早的時(shí)期[2]。肌少癥不僅與年齡相關(guān),而且還與一系列疾病有關(guān)[2]。肌少癥可增加跌倒、功能衰退、虛弱、認(rèn)知障礙和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[3],導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降,使經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)療保健成本顯著增加[4]。

老年人如果沒有明顯的漸進(jìn)性肌肉減少的病因,則診斷為與年齡相關(guān)的(原發(fā)性)肌少癥。繼發(fā)性肌少癥是由全身性疾病引起的,如癌癥、心血管疾病、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、代謝性疾病和神經(jīng)肌肉疾病等[5]。繼發(fā)性肌少癥的常見潛在原因包括與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的低蛋白與能量攝入、微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏、吸收不良和胃腸道疾病;長(zhǎng)期臥床休息、不活動(dòng)或久坐的生活方式;骨和關(guān)節(jié)疾病、包括慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病在內(nèi)的心肺疾病、代謝紊亂(特別是糖尿病)、內(nèi)分泌疾病(特別是雄激素缺乏)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥和肝腎疾病等,這些潛在原因會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性肌少癥在早期階段發(fā)生[2]。

1 肌少癥的相關(guān)流行病學(xué)研究

國(guó)外的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析認(rèn)為社區(qū)中老年人肌少癥的總體患病率約為10%,其中男性和女性患病率分別為11%和9%;住院男性和女性分別為23%和24%;療養(yǎng)院男性和女性患病率分別為51%和31%[6]。最新的Meta分析發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重肌少癥的匯總患病率為2.0%～9.0%[7]。據(jù)報(bào)道,非亞洲人群肌少癥的患病率高于亞洲人群(男性:11%和10%;女性:12%和9%)[8]。亞洲和非亞洲老年人的體型、文化背景、種族特征、飲食等不同是導(dǎo)致其患病率差異的可能原因[8]。然而,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入58項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn),中國(guó)社區(qū)內(nèi)老年男性和女性患病率分別為12.9%和11.2%;住院男性和女性的患病率分別為29.7%和23.0%;療養(yǎng)院男性和女性的患病率為26.3%和33.7%[9]。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)納入6172名60～94歲參與者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為,可能的肌少癥、肌少癥和重度肌少癥的患病率分別為38.5%、18.6%和8.0%,提示中國(guó)存在大量的肌少癥患者[10]。

2 肌少癥的發(fā)病機(jī)制

肌少癥的發(fā)病機(jī)制可能與衰老、慢性炎癥、激素水平減少、線粒體功能障礙、營(yíng)養(yǎng)不足和缺乏身體活動(dòng)等因素導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少和肌肉損失相關(guān)[11]。衰老可直接導(dǎo)致肌纖維的丟失并伴隨著運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量的減少和肌肉衛(wèi)星細(xì)胞功能的喪失,這是導(dǎo)致肌肉力量下降的主要因素[12]。激素合成代謝信號(hào)的減少和通過促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的分解代謝信號(hào)的增加可共同造成肌肉損失[13]。包括睪酮、生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子在內(nèi)的這些激素均會(huì)參與調(diào)節(jié)肌肉中蛋白質(zhì)的合成代謝和分解代謝過程,衰老或其他因素導(dǎo)致激素水平的下降可造成肌肉合成代謝減少,導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量的損失[12]。此外,衰老可引起慢性炎癥中促炎細(xì)胞因子水平輕度升高,包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6),白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和趨化因子等,通過細(xì)胞核因子-κB(nuclear factor-κb,NF-κB)促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),使肌肉惡化。與健康的年輕人相比,老年人血液中TNF-α和IL-6的水平增加了2～4倍。這些炎癥細(xì)胞因子可導(dǎo)致線粒體功能障礙及活性氧的過量產(chǎn)生,促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致肌肉蛋白降解增加,從而減少肌肉含量,降低肌力和軀體功能[12]。受損線粒體的積累和線粒體自噬的減少導(dǎo)致線粒體損傷相關(guān)分子模式(mitochondrial damage-related molecular patterns,mDAMPs)的生成,炎癥和mDAMPs可協(xié)同促進(jìn)肌少癥[14]。mDAMPs可以激活toll樣受體(toll-like receptor,TLR)通路,觸發(fā)NF-κB信號(hào)通路,從而增加IL-6和TNF-α的表達(dá)。受損的線粒體可激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎癥小體,增強(qiáng)炎癥反應(yīng),并可能導(dǎo)致焦亡,進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥[15]。營(yíng)養(yǎng)攝取不足導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良,影響蛋白質(zhì)的合成,也是導(dǎo)致肌少癥的一個(gè)重要原因[12]。此外,缺乏運(yùn)動(dòng)也是肌少癥的重要危險(xiǎn)因素。研究表明,與運(yùn)動(dòng)更活躍的患者相比,久坐或臥床不起的患者肌纖維和力量的下降更為明顯[11]。

3 肌少癥的診斷

目前肌少癥的診斷尚未完全統(tǒng)一。本文主要介紹2019年亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)頒布的識(shí)別和診斷老年人患有肌少癥或可能肌少癥風(fēng)險(xiǎn)的算法,可用于醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)或基于社區(qū)的衛(wèi)生保健和篩查的病例發(fā)現(xiàn)、評(píng)估和診斷[16]。簡(jiǎn)易五項(xiàng)評(píng)分問卷是最常使用的肌少癥篩選工具,但靈敏度較低。目前的研究致力于開發(fā)新的篩查手段以彌補(bǔ)其低靈敏度的不足,但未來仍需要大量的研究以檢測(cè)相關(guān)篩查工具的性能和可用性[17]。AWGS 2019引入了新概念“可能的肌少癥”,定義為肌肉力量減弱,伴有或不伴有低軀體功能,用于初級(jí)衛(wèi)生保健和預(yù)防服務(wù),但不用于醫(yī)院或研究機(jī)構(gòu)[16]。一項(xiàng)納入349例患者的研究發(fā)現(xiàn),男性和女性中“可能的肌少癥”對(duì)預(yù)測(cè)肌少癥的靈敏度分別為0.893和0.921,特異度分別為0.990和0.870,表明“可能的肌少癥”對(duì)最終肌少癥具有良好的診斷準(zhǔn)確性。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn),小腿圍(calf circumference,CC)極度降低是肌肉含量和軀體功能下降的一個(gè)重要因素,因此,對(duì)于CC極度降低的患者,應(yīng)積極檢查肌少癥并進(jìn)行早期干預(yù),可能有助于提高初級(jí)保健和社區(qū)對(duì)肌少癥的檢測(cè)靈敏度[18]。對(duì)于醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu),則需要確定患者是否合并有導(dǎo)致肌少癥的病因,并對(duì)其進(jìn)行篩查,再對(duì)肌肉力量、四肢骨骼肌含量和軀體功能進(jìn)行檢測(cè)。需要注意的是,雙能X線吸收測(cè)定(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)輻射量小,成本低且操作簡(jiǎn)便,常用于肌少癥的診斷評(píng)估。但與CT和MRI相比,DXA可能會(huì)低估肌肉含量減少的程度,無法測(cè)量肌肉內(nèi)脂肪含量,且準(zhǔn)確性也相對(duì)較差[19]。

由于肌少癥診斷方法的局限性,目前臨床對(duì)于肌少癥的生物標(biāo)志物日益關(guān)注,但肌少癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未發(fā)現(xiàn)單一的生物標(biāo)志物能可靠地反映肌少癥的全部特征[20]。研究熱點(diǎn)已從尋求單一的生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)向構(gòu)建生物標(biāo)志物模型。有研究通過6種血清生物標(biāo)志物(Ⅲ型前膠原氨基端原肽、C端集聚蛋白片段22、骨連接素、鳶尾素、脂肪酸結(jié)合蛋白3和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子)構(gòu)建累積風(fēng)險(xiǎn)積分,預(yù)測(cè)肌少癥的曲線下面積(area under the curve,AUC)可達(dá)0.793[21]。此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿神經(jīng)絲輕鏈蛋白(neurofilament light chain,NfL)濃度與中老年人的肌肉質(zhì)量和力量顯著相關(guān),預(yù)測(cè)肌少癥的AUC可達(dá)0.726,但還需要更多的研究來進(jìn)一步闡明血漿NfL水平在肌少癥評(píng)估中的診斷潛力[22]。

4 肌少癥的治療干預(yù)措施

對(duì)于患有肌少癥的老年人群,充分考慮各種因素,給予最適當(dāng)?shù)闹委熂霸缙诟深A(yù)十分重要。對(duì)肌少癥的干預(yù)措施主要包括抗阻訓(xùn)練、血流限制性訓(xùn)練、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和藥物治療。目前,公認(rèn)的治療肌少癥或減少其惡化最有效的干預(yù)措施是抗阻訓(xùn)練?？棺栌?xùn)練可改善肌肉質(zhì)量、力量和功能,增加老年人群的肌肉質(zhì)量和握力,并減少住院時(shí)間[23]。有研究認(rèn)為應(yīng)該對(duì)抗阻訓(xùn)練施行特異性的處方,包括訓(xùn)練頻率、運(yùn)動(dòng)選擇、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)量和休息時(shí)間,提供2次/周,每次1～3組,6～12次重復(fù)的定期抗阻訓(xùn)練治療計(jì)劃,并為未來抗阻訓(xùn)練標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)提供參考[24]。

由于老年人無法承受高強(qiáng)度的抗阻訓(xùn)練,因此低強(qiáng)度的血流限制性訓(xùn)練被作為一項(xiàng)訓(xùn)練替代。血流限制性訓(xùn)練是一種通過氣壓止血帶減少流向肌肉的血液流量的方法。有研究認(rèn)為血流限制性訓(xùn)練可以減輕老年患者肌少癥的發(fā)生,并降低與年齡相關(guān)的殘疾風(fēng)險(xiǎn)[25]。但值得注意的是,低強(qiáng)度血流限制訓(xùn)練也應(yīng)該在專業(yè)人員的監(jiān)督下進(jìn)行。

肌少癥的另一主要治療方案為營(yíng)養(yǎng)干預(yù),包括補(bǔ)充蛋白質(zhì)、維生素D和亮氨酸等,通常與上述體育訓(xùn)練計(jì)劃相結(jié)合。維生素D缺乏與肌少癥密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),小鼠肌細(xì)胞中維生素D受體的減少直接影響肌肉的大小和力量,表明維生素D參與調(diào)節(jié)肌肉功能和大小[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期基因表達(dá)、肌肉細(xì)胞分化和防止衰老,增加肌力和肌肉質(zhì)量。然而,有助于改善肌肉質(zhì)量和功能的劑量水平、頻率和作用時(shí)間尚未明確[27]。補(bǔ)充富含氨基酸的蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑可以維持肌肉質(zhì)量,對(duì)預(yù)防肌少癥具有重要作用。此外,研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)補(bǔ)充亮氨酸可以顯著改善患者的軀體功能(如步行時(shí)間),但不能改善老年人的肌肉質(zhì)量和肌肉力量。維生素D與亮氨酸聯(lián)合補(bǔ)充劑對(duì)老年人的肌肉力量和軀體功能(包括握力和步態(tài)速度)有顯著益處,提示營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的組合將是改善肌少癥的可行選擇[28]。因此,有研究評(píng)估了補(bǔ)充富含亮氨酸和維生素D的乳清蛋白營(yíng)養(yǎng)配方,即以肌肉為靶向的口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(muscle-targeted oral nutritional supplementation,MT-ONS)對(duì)于肌少癥的療效,發(fā)現(xiàn)MT-ONS是治療老年肌少癥患者的有效療法,有助于縮短康復(fù)時(shí)間,提高出院患者比例,不僅可以改善臨床癥狀,還可以減少醫(yī)療資源消耗,可作為一線治療方案提供。但無法確定干預(yù)的持續(xù)時(shí)間,長(zhǎng)期大量使用會(huì)導(dǎo)致耐受,未來的研究應(yīng)解決長(zhǎng)期補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)劑的功效和耐受性的相關(guān)問題[29]。

目前尚無特定的藥物被批準(zhǔn)用于治療肌少癥[2]。生長(zhǎng)激素、肌生長(zhǎng)抑制素抑制劑、血管緊張素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑、二甲雙胍和褪黑素等仍處于活躍研究狀態(tài),期待未來相關(guān)藥物的成功研發(fā)以促進(jìn)肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)化治療[30]。

5 小 結(jié)

隨著人口的老齡化形勢(shì)逐漸嚴(yán)峻,未來肌少癥的患病率將會(huì)不斷增加。目前,我國(guó)對(duì)肌少癥的研究仍處于起步階段,診斷方法與治療方案尚不完善?，F(xiàn)階段,需要盡早識(shí)別肌少癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素以預(yù)防肌少癥及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。未來的研究應(yīng)側(cè)重于改進(jìn)肌少癥的診斷方法和治療方法,如開發(fā)用于早期篩查的生物標(biāo)志物,融合臨床指標(biāo)、生物標(biāo)志物和影像學(xué)標(biāo)志物,構(gòu)建肌少癥的臨床預(yù)測(cè)模型,完善對(duì)肌少癥相關(guān)藥物治療的研究。