原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制及研究進(jìn)展

胡月青,呂繼輝

(北京老年醫(yī)院認(rèn)知障礙診療中心,北京 100095)

原發(fā)性頭痛是臨床上常見疾病,成人終生患病率高達(dá)52%[1],國際頭痛分類(第3版)將其分為偏頭痛、緊張型頭痛(tension-type headache,TTH)、三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛及其他原發(fā)性頭痛[2]。本病雖無明顯器質(zhì)性病變,但可導(dǎo)致短暫性或永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性頭痛通常伴有認(rèn)知障礙,二者均可影響患者的工作、學(xué)習(xí)及其他社會(huì)活動(dòng),由此帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。本文綜述了原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制及研究進(jìn)展,以幫助更多醫(yī)師了解相關(guān)知識(shí)并給予患者更合理的診治方案,進(jìn)而減輕疾病負(fù)擔(dān)。

1 病理生理學(xué)機(jī)制

目前雖然原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制尚不明確,但隨著神經(jīng)影像學(xué)、電生理學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展而逐漸清晰。

1.1 頭痛與認(rèn)知障礙具有共同的解剖學(xué)基礎(chǔ)

既往研究發(fā)現(xiàn),腦部結(jié)構(gòu)如丘腦、前扣帶回、杏仁核等同時(shí)參與頭痛和認(rèn)知的處理過程[4]。其中,TTH患者的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)相關(guān)結(jié)構(gòu)(如扣帶回、島葉、前額區(qū)、海馬旁回等)的灰質(zhì)體積較無頭痛者減小[5]。藥物過量性頭痛(多由偏頭痛和TTH演變而來)患者認(rèn)知障礙和白質(zhì)病變負(fù)擔(dān)加重[6],結(jié)合目前研究表明,腦白質(zhì)病變可能是老年人認(rèn)知功能減退最早的臨床表現(xiàn)[7],推測(cè)腦白質(zhì)的細(xì)微變化可能增加原發(fā)性頭痛患者認(rèn)知障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述,腦內(nèi)重疊的頭痛和認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的變化可能解釋了原發(fā)性頭痛與認(rèn)知障礙存在某種潛在的緊密聯(lián)系。

1.2 5-羥色胺系統(tǒng)同時(shí)參與頭痛和認(rèn)知的調(diào)節(jié)

研究表明,5-羥色胺(5-hydmxytryptamine,5-HT)在原發(fā)性頭痛的發(fā)病和治療中通過結(jié)合不同受體發(fā)揮不同的疼痛調(diào)控作用,即與5-HT2B/7受體結(jié)合起到易化疼痛作用,而與5-HT1B/1D/1F受體結(jié)合起到抑制疼痛作用,其中5-HT1F受體激動(dòng)劑除具有抗偏頭痛作用外,還可用于治療急性發(fā)作期叢集性頭痛[8]。研究還發(fā)現(xiàn),5-HT受體廣泛分布于認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)(如海馬、顳葉、前額葉等),其通過耦合G蛋白引起下游認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)改變,進(jìn)而參與記憶的獲取和鞏固[9];除此之外,5-HT受體還高密度表達(dá)于邊緣葉、基底節(jié)區(qū)、丘腦等其他腦區(qū),間接參與認(rèn)知功能調(diào)節(jié)[9];這可能是學(xué)者們?cè)谀憠A酯酶抑制劑和N-甲基-D-天[門]冬氨酸受體拮抗劑療效受限的情況下將5-HT受體作為治療癡呆靶標(biāo)的原因之一,目前已有5-HT4/6受體激動(dòng)劑與膽堿酯酶抑制劑雙靶藥的臨床應(yīng)用[10],其臨床療效和安全性可能更好,但還需大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。綜上所述,5-HT系統(tǒng)同時(shí)參與頭痛和認(rèn)知的調(diào)節(jié),未來以5-HT及其受體為靶標(biāo)開展研究,不僅有助于闡明原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制,而且對(duì)研制新藥具有重要意義。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)促進(jìn)頭痛和認(rèn)知障礙的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn),伴有神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)的TTH患者的認(rèn)知功能受損,即頭痛患者的血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、促甲狀腺激素釋放激素及促性腺激素釋放激素的水平高于對(duì)照組,且與認(rèn)知評(píng)分呈負(fù)相關(guān),而游離T3和T4水平低于對(duì)照組,且游離T4與認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān),以上變化提示下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)和下丘腦-垂體-性腺軸的活動(dòng)增加和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid,HPT)的活動(dòng)減少與TTH患者的認(rèn)知障礙相關(guān)[11]。與此同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)HPA軸和HPT軸中的激素能直接或間接影響前額葉皮層和海馬,進(jìn)而影響認(rèn)知功能,尤其對(duì)學(xué)習(xí)和記憶功能的影響更大[11]。綜上所述,神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)可能是原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)基礎(chǔ),對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)的干預(yù)可能是治療頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的一種策略。

1.4 炎癥反應(yīng)同時(shí)參與頭痛和認(rèn)知障礙的發(fā)病

既往研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛患者的炎癥標(biāo)志物(特別是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞的比值)較健康對(duì)照人群顯著升高,提示炎癥在偏頭痛中發(fā)揮重要作用[12]。與此類似的是,慢性TTH患者的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板和C-反應(yīng)蛋白水平較頻發(fā)型緊張型頭痛患者及健康對(duì)照升高[13]。由此推測(cè)炎癥反應(yīng)可能參與了原發(fā)性頭痛的發(fā)病過程。此外,有研究報(bào)道炎癥反應(yīng)與年齡相關(guān)認(rèn)知功能改變(特別是AD)有著密切關(guān)系,推測(cè)與外周循環(huán)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫細(xì)胞衰老及炎癥標(biāo)志物升高有關(guān)[14]。綜上所述,炎癥反應(yīng)可能是頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的另一發(fā)病機(jī)制。

1.5 腸道菌群失調(diào)參與頭痛和認(rèn)知障礙的發(fā)展

研究發(fā)現(xiàn),AD患者腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道通透性,激活免疫系統(tǒng),增加神經(jīng)炎性反應(yīng)和淀粉樣蛋白沉積,促進(jìn)病情進(jìn)展[15],新藥甘露特鈉膠囊即通過改善腸道菌群失調(diào),使AD癥狀得到改善。另外,目前研究認(rèn)為腸道菌群失調(diào)在偏頭痛的發(fā)病和治療中起著關(guān)鍵作用[16],雖然相關(guān)治療研究仍處于探索階段,但一些Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)益生菌組合能降低偏頭痛的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度,進(jìn)而減少藥物使用量[17]。綜上所述,腸道菌群失調(diào)可能參與認(rèn)知障礙和偏頭痛的發(fā)展,改善腸道菌群失調(diào)可能是原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的治療策略之一。

1.6 抑郁癥可能參與頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn),早期抑郁癥與后期癡呆癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[18],而血管疾病、皮質(zhì)醇-海馬通路改變、淀粉樣斑塊形成增加、炎癥改變及神經(jīng)生長因子或神經(jīng)營養(yǎng)素缺乏等被預(yù)測(cè)為抑郁癥與癡呆癥的潛在生物機(jī)制[19]。根據(jù)Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析癡呆預(yù)后影響因素發(fā)現(xiàn),原發(fā)性頭痛在調(diào)整包括抑郁癥在內(nèi)的影響因素前后,癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均較高,而進(jìn)一步分析顯示,癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與抑郁癥有直接關(guān)系[20]。由此推測(cè),原發(fā)性頭痛、抑郁癥和癡呆之間可能存在某種不為人知的共同聯(lián)系,而這種潛在的聯(lián)系可能是原發(fā)性頭痛患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加的部分原因。

2 不同類型原發(fā)性頭痛與認(rèn)知

2.1 偏頭痛與認(rèn)知

研究發(fā)現(xiàn),與未發(fā)生偏頭痛的孩子相比,發(fā)生偏頭痛的孩子在頭痛發(fā)作前的語言理解、注意力、學(xué)校成績(jī)等方面表現(xiàn)較差,這表明認(rèn)知障礙可能與后來出現(xiàn)偏頭痛的傾向有關(guān),但并非偏頭痛發(fā)作的后果[21]。還有證據(jù)顯示偏頭痛與記憶力、注意力、計(jì)算力、執(zhí)行力、語言能力、空間認(rèn)知等方面的較差表現(xiàn)有密切關(guān)系[22]。此外,一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn),偏頭痛與執(zhí)行力、注意力、信息處理速度、短時(shí)記憶、語言能力等方面的較差表現(xiàn)有關(guān)[23]。然而,另一項(xiàng)橫斷面研究表明,偏頭痛與執(zhí)行功能、語言能力、工作記憶、視覺事件記憶并不相關(guān),但較差的注意力和信息處理速度卻與偏頭痛相關(guān)[24]。還有一項(xiàng)病例對(duì)照研究觀察了年齡在24.5～46歲的年輕人,結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏頭痛與記憶力、注意力、精神運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行功能等方面的不佳表現(xiàn)有關(guān),但抑郁和焦慮并未在這種關(guān)聯(lián)中發(fā)揮作用[25]。總之,目前研究整體上支持偏頭痛與注意力、短時(shí)記憶、執(zhí)行力和語言能力受損有關(guān),這提醒臨床醫(yī)師在診治偏頭痛患者時(shí)要注意以上認(rèn)知域的評(píng)估,如有問題盡早行相應(yīng)認(rèn)知訓(xùn)練或治療。

2.2 TTH與認(rèn)知

與偏頭痛不同的是,成年早期被診斷為TTH的患者,在兒童時(shí)既無認(rèn)知缺陷也無較差的學(xué)業(yè)表現(xiàn)[26]。但近期的一項(xiàng)研究顯示,TTH患者存在認(rèn)知功能障礙,且以邏輯推理和語義處理能力障礙為主[3]。另一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),慢性TTH患者較無頭痛者合并焦慮、抑郁和失眠的概率較高,且在空間認(rèn)知、執(zhí)行力、注意力等方面的表現(xiàn)較差,但該研究并未評(píng)估焦慮、抑郁和失眠是否可能是慢性TTH患者認(rèn)知功能表現(xiàn)不佳的混雜因素[27]。綜上所述,TTH患者存在認(rèn)知障礙,但具體受損認(rèn)知域及其相關(guān)機(jī)制還需更大規(guī)模的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛與認(rèn)知

叢集性頭痛(cluster headache,CH)是目前研究最多的三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛類型。有研究發(fā)現(xiàn)慢性CH患者較活動(dòng)期內(nèi)、外CH患者和健康對(duì)照者的執(zhí)行功能得分顯著下降[28]。還有研究發(fā)現(xiàn),即使在校正疾病持續(xù)時(shí)間、焦慮、抑郁或睡眠狀況后,發(fā)作性CH仍與非叢集性發(fā)作期的注意力、執(zhí)行力、語言能力和工作記憶的不良表現(xiàn)有關(guān)[29]。然而,另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CH患者在叢集性發(fā)作期內(nèi)、外的執(zhí)行功能、注意力、工作記憶和語言流暢性的得分并沒有顯著差異,但以上認(rèn)知域的得分顯著低于標(biāo)準(zhǔn)值,尤其是認(rèn)知靈活性和信息處理速度的得分[30]。綜上所述,CH可能與執(zhí)行力、注意力、語言能力及工作記憶等認(rèn)知功能下降有關(guān),提醒臨床醫(yī)師在診治CH患者時(shí)要重視這幾方面的評(píng)估。

3 小 結(jié)

由于長期不愈且進(jìn)行性發(fā)展,原發(fā)性頭痛相關(guān)認(rèn)知障礙給患者生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響,致殘率極高,給疾病治療造成沉重負(fù)擔(dān)。目前研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛主要與注意力、短時(shí)記憶、執(zhí)行力、語言能力下降有關(guān),TTH可能增加了癡呆風(fēng)險(xiǎn),并與空間認(rèn)知、執(zhí)行力、注意力下降有關(guān),而CH可能與執(zhí)行力、注意力、語言能力及工作記憶下降有關(guān)。整體而言,目前研究支持原發(fā)性頭痛與認(rèn)知障礙相關(guān),提醒臨床醫(yī)師在診治不同類型原發(fā)性頭痛時(shí),要注意評(píng)估患者的不同認(rèn)知域,以便及早發(fā)現(xiàn)問題并給予積極治療,避免認(rèn)知障礙給患者帶來二次傷害。