眼部組織細(xì)胞增生癥診療進展

喬俊逸,何為民

眼部組織細(xì)胞增生癥是一組罕見的成人及兒童均可發(fā)病的異質(zhì)性疾病,其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)無特異性,臨床上該類疾病的診療存在巨大困難。隨著對組織細(xì)胞增生癥分子機制的研究,BRAFV600E突變基因的發(fā)現(xiàn)使人們對組織細(xì)胞增生癥有了進一步的認(rèn)識,也使多數(shù)患者能夠得到針對性的治療。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展為組織病理活檢聯(lián)合突變基因的檢測,治療方式不再是單一的手術(shù)切除治療,靶向治療對MAPK-ERK通路中突變基因陽性的患者也有極好的療效。但是眼部組織細(xì)胞增生癥類型眾多且常常涉及多個系統(tǒng),臨床表現(xiàn)多樣,對其早期、正確地診斷仍面臨挑戰(zhàn)。因此本文就近年眼部組織細(xì)胞增生癥的診療進展進行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),總結(jié)眼部組織細(xì)胞增生癥的臨床病理特征并對最新的治療進展進行綜述,旨在提高臨床醫(yī)生對該疾病的診療水平。

?KEYWORDS：histiocytosis; ocular; Langerhans cell histiocytosis; non-Langerhans cell histiocytosis

0 引言

組織細(xì)胞增生癥是一組罕見的成人及兒童均可發(fā)病的異質(zhì)性疾病,以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞浸潤為特征,幾乎所有器官都可受累,好發(fā)于皮膚、骨、肺、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟,眼部少見[1]。組織細(xì)胞增生癥的分類最初于1987年由組織細(xì)胞協(xié)會(HS)工作組發(fā)布,根據(jù)受累細(xì)胞和增殖類型將其分為三類:(1)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH),源于樹突狀細(xì)胞;(2)非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(non-Langerhans cell histiocytosis,NLC),源于單核巨噬細(xì)胞;(3)惡性組織細(xì)胞增生癥(malignant histiocytosis,MH)[1]。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展,人們在LCH中發(fā)現(xiàn)了BRAFV600E的突變,這徹底改變了人們對組織細(xì)胞增生癥的認(rèn)識。2016年,組織細(xì)胞學(xué)會根據(jù)臨床、組織學(xué)和分子特征將組織細(xì)胞增生癥重新分為五組(L、R、C、M和H)[2]。目前,大量關(guān)于組織細(xì)胞增生癥的研究正在進行中,病理診斷技術(shù)的發(fā)展以及靶向藥物的治療使得該病的死亡率不斷降低。然而該病的類型繁多且臨床表現(xiàn)多樣,早期、正確地診斷仍然面臨極大挑戰(zhàn)。由于眼部組織細(xì)胞增生癥的發(fā)病率低,目前多數(shù)文獻(xiàn)報道都集中在單一類型,如兒童或成人LCH、埃爾德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease,ECD)、幼年黃色肉芽腫(Juvenile xanthogranuloma,JXG)或Rosai-Dorfman 病(Rosai-Dorfman disease,RDD),且多為病例報道。因此本文就近年眼部組織細(xì)胞增生癥的診療進展進行綜述,以提高臨床醫(yī)師對此病的認(rèn)識。

1 組織細(xì)胞起源

組織細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一類細(xì)胞,能夠捕捉、加工、處理抗原,并將抗原呈遞給抗原特異性淋巴細(xì)胞,也稱為抗原呈遞細(xì)胞。組織細(xì)胞的主要功能可以分為兩類,即吞噬傳遞抗原和激活適應(yīng)性免疫,對應(yīng)兩種不同功能的細(xì)胞,即巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的主要功能是吞噬和消化組織中的凋亡細(xì)胞、碎片和病原體,而樹突狀細(xì)胞則通過呈遞與Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物相關(guān)的抗原啟動T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)[3]。樹突狀細(xì)胞在表皮內(nèi)、黏膜或支氣管上皮時稱為朗格漢斯細(xì)胞,當(dāng)局部存在炎癥時,朗格漢斯細(xì)胞遷移到對應(yīng)引流的淋巴結(jié),并分化為并指狀樹突細(xì)胞,進一步發(fā)揮抗原呈遞作用,從而啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。組織細(xì)胞也在炎癥的啟動和調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。

2 疾病分類

組織細(xì)胞增生癥最初被分為三類,分別基于受累細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞)和增殖類型(炎性刺激反應(yīng)性增殖或惡性增殖),這一分類由組織細(xì)胞學(xué)會工作組于1987年發(fā)表[1]。然而,這三個類別的組織細(xì)胞增生癥在分子改變和臨床病理表現(xiàn)上存在相似之處。因此,組織細(xì)胞學(xué)會在2016年重新修訂了分類,并根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織學(xué)和分子特征將組織細(xì)胞分為五組(L、R、C、M和H)(圖1)[2]。

3 病因及發(fā)病機制

組織細(xì)胞增生癥的病因及發(fā)病機制尚未完全明確,但可能與免疫失調(diào)、環(huán)境刺激、遺傳及外傷等因素有關(guān)。目前認(rèn)為有兩種可能的發(fā)病機制,即免疫調(diào)節(jié)異常和腫瘤性增殖。

3.1免疫調(diào)節(jié)機制一種觀點認(rèn)為組織細(xì)胞增生癥是炎癥因子介導(dǎo)的反應(yīng)性增生性疾病。在LCH的病變組織中,除了有特征性的病理性樹突狀細(xì)胞的增殖和聚集,還有嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥浸潤[5],這些細(xì)胞會互相刺激并產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,從而在病變組織中構(gòu)成一個“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,導(dǎo)致免疫功能異常[6]。全身和局部炎癥似乎是器官損害的主要驅(qū)動因素。

3.2腫瘤性增殖機制自BRAFV600E突變在LCH中被發(fā)現(xiàn),徹底改變了人們對組織細(xì)胞增生癥的認(rèn)識,從而也開啟了該病靶向治療的時代。BRAF基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶,是MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)信號通路中最重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。正常情況下,BRAF蛋白只有被RAS激酶磷酸化之后才有激酶活性,當(dāng)BRAF基因發(fā)生激活突變后,突變的BRAF蛋白一直處于激活狀態(tài),會導(dǎo)致其下游靶向蛋白上調(diào),進而出現(xiàn)組織細(xì)胞過度增殖,最終導(dǎo)致腫瘤形成[1]。研究發(fā)現(xiàn),在超過90%的LCH和ECD病例中存在MAPK通路突變,LCH或ECD患者活檢樣本中BRAFV600E被檢測到的頻率為50%～60%,在缺乏BRAFV600E突變的LCH和ECD活檢樣本中MAPK信號通路也包含其他類型的基因突變[7],如MAP2K1、ARAF、NRAS和KRAS等[8]。

4 臨床表現(xiàn)

組織細(xì)胞增生癥可發(fā)生于各年齡段,男性多于女性[1]。其臨床表現(xiàn)多樣,取決于發(fā)病部位和對特定器官系統(tǒng)的影響,眼部受累約占組織細(xì)胞增生癥的20%,各類型占比略有不同,見表1[9-27]。

表1 眼眶部LCH、JXG、RDD、AOXGD(ECD、AOX、NBX、AAPOX)的臨床特點及影像學(xué)比較

眼部LCH以侵蝕眶骨為特征,多為孤立的骨質(zhì)病變并伴有軟組織腫塊[21],也可合并多灶性病變或多系統(tǒng)病變[28]?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為單側(cè)眼瞼及眶周局部皮膚紅腫疼痛,眶緣可捫及固定硬性腫物,伴有眼球突出、眼球運動受限及上瞼下垂等癥狀。

眼部ECD以眼眶內(nèi)病變組織浸潤性生長為特征,患者通常表現(xiàn)為眼球突出、眼瞼腫脹、眼痛流淚等癥狀,當(dāng)病變侵犯視神經(jīng)可引起視力下降或失明。此外,病變還可侵犯脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜[29-30]。眼部ECD通常伴有全身癥狀,最常見為長骨、中軸骨及四肢骨的對稱性骨質(zhì)硬化,約50%患者伴有骨痛;當(dāng)病變侵犯腹膜后和腎臟時,患者通常表現(xiàn)為特征性的腹膜后纖維化,有時可伴有雙腎積水[31]。此外,心血管及呼吸系統(tǒng)也可受到累及,出現(xiàn)心包炎、心包滲出或積液、胸膜增厚、胸腔積液等表現(xiàn)[32]。

眼部JXG以眼表或眼內(nèi)孤立性腫塊為特征,通常表現(xiàn)為虹膜內(nèi)或角鞏膜緣光滑、淡黃色單發(fā)結(jié)節(jié)[22],也可累及結(jié)膜、角膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)、眼眶及眶周皮膚[33]。自發(fā)性前房積血是虹膜JXG的常見表現(xiàn),進一步可出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼、新生血管等相關(guān)并發(fā)癥威脅視力[34],目前認(rèn)為JXG是兒童前房積血最常見的原因[19]。

眼部RDD常為單側(cè)眼眶無淋巴結(jié)受累的孤立性腫物,表現(xiàn)為眼球突出及活動受限,也可出現(xiàn)眼內(nèi)腫物,葡萄膜炎,漿液性視網(wǎng)膜脫離等眼內(nèi)表現(xiàn)[23]。眼眶病變常為單灶性病變,眼內(nèi)受累的RDD常累及呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等其他系統(tǒng),常伴有發(fā)熱、貧血、白細(xì)胞升高、血沉加快等全身表現(xiàn)[35],故以眼內(nèi)受累為表現(xiàn)的RDD可能更具侵襲性,往往需要進一步的系統(tǒng)性評估[23]。

當(dāng)眼部組織細(xì)胞增生癥表現(xiàn)為眶周皮膚黃色瘤時稱為成人眼眶黃色肉芽腫病(AOXGD),以雙眼高出皮面的局限或彌漫性黃色浸潤性皮膚病變?yōu)樘卣?伴眼瞼無痛性水腫,也可出現(xiàn)淚腺腫大、淚腺脫垂等體征[36]。AOXGD可分為4個亞型,即成人起病的黃色肉芽腫(AOX)、壞死性黃色肉芽腫(NBX)、ECD和成人起病的哮喘和眼周黃色肉芽腫(AAPOX)[13],其中壞死性肉芽腫最為常見,ECD次之,見表2[13,16-17,20,36-38]。除了眼部表現(xiàn),AOXGD通常伴隨一些嚴(yán)重的并發(fā)癥(如副蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤等),若不及時處理,患者常因并發(fā)癥而死亡[36]。AOXGD的眶周病變通常在全身病變前出現(xiàn),若能在嚴(yán)重的并發(fā)癥出現(xiàn)之前及時治療,通常預(yù)后良好[36],因此眼科醫(yī)生在懷疑患者為AOXGD時,應(yīng)完善系統(tǒng)的篩查并進行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)診。

表2 眼眶AOXGD(ECD、AOX、NBX、AAPOX)的臨床及病理表現(xiàn)

5 輔助檢查

眼眶CT和MRI是評估組織細(xì)胞增生癥眶內(nèi)病灶范圍和性質(zhì)的最常用影像學(xué)手段。組織細(xì)胞增生癥在影像上常表現(xiàn)為眼眶內(nèi)占位性病變,眼眶內(nèi)突出的均質(zhì)軟組織腫塊,可破壞周圍軟組織及骨組織,也有少數(shù)患者可見眼外肌和視神經(jīng)的包裹或浸潤,見表1[10,25]。超聲生物顯微鏡(UBM)可以觀察眼前段病變與鄰近組織的關(guān)系,可提供有關(guān)眼部JXG是否適合手術(shù)治療及治療后病變變化的有價值信息[22]。評估其他系統(tǒng)和全身情況對于診斷和判斷病情也至關(guān)重要[9],對疑似組織細(xì)胞增生癥的患者完善外周血的檢查包括血細(xì)胞計數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白和免疫球蛋白水平[39]及全身影像學(xué)檢查是十分必要的,但是否需要對每一位組織細(xì)胞增生癥患者進行全身成像,如僅皮膚受累或僅孤立眼眶病變的患者,這一點仍存在爭議[40]。但是在沒有完善檢查的情況下,患者是單系統(tǒng)受累還是多系統(tǒng)受累是未知的。因此,對疑似多系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)考慮進行全身影像學(xué)檢查。目前18F-FDG PET/CT因其可以提供病灶的功能與代謝分子信息,可以彌補CT局部觀察的局限性,是評估是否有多器官受累的首選影像學(xué)方法[11]。

6 病理表現(xiàn)

組織細(xì)胞增生癥的病理表現(xiàn)以巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞表型的腫瘤細(xì)胞浸潤為特點,伴有不同程度的纖維化和炎性細(xì)胞浸潤,見表3[13,20,22,41-44]。免疫組織化學(xué)(IHC)檢查和BRAFV600E突變基因檢測對進一步明確診斷、分型及選擇治療方案極為重要[2]。輔助診斷組織細(xì)胞增生癥最常用的標(biāo)志物包括CD163、CD68、S-100、CD1a、CD207(Langerin)和FXⅢa等,見表3[2]。由于部分組織細(xì)胞增生癥的形態(tài)學(xué)不典型,往往需要結(jié)合患者全身表現(xiàn)及進一步的MAPK-ERK途徑基因突變測序分析才能做出正確診斷[39]。突變基因的測序分析不僅對明確診斷十分重要,也是后續(xù)是否可以進行靶向治療及靶向藥物選擇的依據(jù)[45]。目前BRAFV600E突變基因的檢測主要采用直接測序法和實時PCR法,近年來一種BRAFV600E突變特異性單克隆抗體,因其與上述方法一致性達(dá)95%以上[46],且兼具簡單、低成本和高效的優(yōu)勢,已逐漸成為BRAF基因突變最常用的初篩方法,其在組織細(xì)胞增生癥中尤其是LCH及ECD的評估中具有很高的特異性[47]。

表3 眼眶部LCH、JXG、RDD、AOXGD的病理表現(xiàn)及組織免疫學(xué)特征

7 治療

眼部組織細(xì)胞增生癥目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。部分眶周皮膚病變可自行緩解[48],眼眶病變較少有自發(fā)消退的報道,通常以手術(shù)切除為主[49],不能完全切除者,局部放射治療或眶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射也可作為輔助治療[36]。眼部JXG和RDD通常為局限性病變,手術(shù)和局部皮質(zhì)類固醇治療可使多數(shù)患者的腫瘤得到控制并獲得滿意的視力效果[34]。眼部LCH和ECD常伴隨全身病變,需要采用包括化療、靶向治療、免疫治療等在內(nèi)的全身治療方案,手術(shù)切除通常只作為活檢用以明確診斷或作為腫物壓迫眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)需要立即緩解癥狀以挽救視力的緊急方案[50]。

由于在組織細(xì)胞增生癥中發(fā)現(xiàn)了與MAPK-ERK信號通路相關(guān)的突變基因,靶向治療已成為其治療的首選方案[15]。在BRAFV600E患者中,BRAF抑制劑(維莫菲尼、達(dá)拉菲尼)具有良好的療效。一項多中心的隊列研究表明,維莫非尼對BRAFV600E突變的組織細(xì)胞增生癥具有長期療效,其客觀緩解率(objective remission rate,ORR)為61.5%,2a無進展生存時間(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)分別為86%、96%[45],但在治療過程中,常出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、皮疹(光敏感、毛周角化癥、鱗狀細(xì)胞癌、嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮病以及藥物超敏反應(yīng)綜合征)、乏力或其他毒副作用而需要減少藥物用量[51]。MAP2K1抑制劑(曲美替尼、考比美替尼)可用于治療存在MAPK-ERK通路的其他基因突變(ARAF、KRAS、MAP2K1)的患者。在一項考比美替尼治療組織細(xì)胞增生癥的Ⅱ期臨床試驗中,其ORR為89%[52]。MTOR抑制劑(西羅莫司、伊維洛莫斯)和KIT抑制劑(伊馬替尼)等也常常作為難治性組織細(xì)胞增生癥的治療選擇[15]。雖然靶向治療在存在突變基因的患者中具有良好的反應(yīng),但停藥后也有復(fù)發(fā)的風(fēng)險[4]。

長春新堿+潑尼松(VP)的化療方案對年齡<20歲的LCH患者有效,但隨著年齡增大,會表現(xiàn)出較高的神經(jīng)毒性而導(dǎo)致總體反應(yīng)較差;眼眶孤立性LCH作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危險病變,根據(jù)國際治療方案(LCH Ⅳ方案)需進行至少6mo的VP化療方案[53]?？死鼮I(2-氯脫氧腺,2-CdA)是一種嘌呤核苷類似物,可抑制DNA修復(fù)和合成,對淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞具有直接毒性,并可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞凋亡,目前作為LCH和ECD的二線治療方案,但由于該藥存在長期淋巴細(xì)胞減少的風(fēng)險,使用不能超過3～4個周期[54]。環(huán)磷酰胺、長春花堿、大劑量靜脈注射甲氨蝶呤等也用于難治性的組織細(xì)胞增生癥。TNF-α曾作為ECD的一線治療方案,目前仍是沒有靶向治療情況下ECD的最佳選擇,其ORR為50%～80%,3a PFS和OS分別為64.1%和84.5%[55]。

目前,關(guān)于組織細(xì)胞增生癥的治療方案主要依賴于針對兒童病例的研究數(shù)據(jù),其中大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自國外。國內(nèi)納入研究的人數(shù)最多的是一項關(guān)于95例兒童LCH治療與預(yù)后分析的研究[56]。由于成人組織細(xì)胞增生癥的發(fā)病率較低,缺乏針對成人的前瞻性研究,對于成人組織細(xì)胞增生癥治療的支持性證據(jù)主要來自于小規(guī)模的回顧研究、病例系列報道和個案病例報道。目前成人組織細(xì)胞增生癥的診斷和治療建議是基于從兒童的前瞻性研究中推斷出來的。因此,對于成人組織細(xì)胞增生癥的治療方案仍需要進一步觀察和探索[40]。

8 預(yù)后

僅眼部受累的組織細(xì)胞增生癥預(yù)后普遍較好,存活率接近100%,但有復(fù)發(fā)風(fēng)險[21]。當(dāng)多個系統(tǒng)或全身受累時,患者的預(yù)后通常較差,存在潛在的死亡風(fēng)險。有研究顯示,在確診時有高危器官(如肝、脾、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)受累的LCH患者存活率約為77%[42],累及腎臟、肝臟或下呼吸道的RDD患者,預(yù)后也較差[11]。過去對ECD的認(rèn)識不足,3a死亡率高達(dá)59%,隨著治療方法的改進和對ECD認(rèn)識的提高,ECD的預(yù)后顯著改善,3a死亡率約為20%[37],但高齡和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部和腹膜后等的受累仍是ECD較低存活率的高危因素[12]。對于AOXGD,其死亡風(fēng)險主要來源于其嚴(yán)重的合并癥[36]。

9 小結(jié)

眼部組織細(xì)胞增生癥作為一組罕見的成人及兒童均可發(fā)病的異質(zhì)性疾病,多系統(tǒng)受累者預(yù)后不佳且有潛在死亡風(fēng)險,盡早正確診斷和治療對預(yù)后極為重要。但由于其較為罕見且臨床表現(xiàn)多樣,臨床診療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。目前對該病發(fā)病機制的研究使得靶向治療成為了治療該病的有效方法,但無突變基因的病例仍以手術(shù)切除、輔以放、化療為主,對該部分病例的發(fā)病機制和病因研究仍有待探索?，F(xiàn)關(guān)于眼部組織細(xì)胞增生癥的研究以個案報道及病例系列報道為主,為建立眼部組織細(xì)胞增生癥的診療規(guī)范,還需要大量的相關(guān)研究。期待未來能夠有更多關(guān)于眼部組織細(xì)胞增生癥的研究并發(fā)現(xiàn)更多有效治療方法,形成規(guī)范的診療體系,最大程度降低患者死亡風(fēng)險。