達(dá)雷妥尤單抗治療伴心腎損害的系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性一例

徐卓涵 何靈芝

系統(tǒng)性輕鏈（amyloid light chain，AL）型淀粉樣變性是單克隆輕鏈錯誤折疊形成的淀粉樣蛋白沉積于細(xì)胞外基質(zhì)的疾病，可累及多處組織器官，導(dǎo)致器質(zhì)損害和功能障礙，這一罕見病發(fā)病率在9.7～14.0例/百萬人年，發(fā)病時平均年齡為63 歲[1]。達(dá)雷妥尤單抗（daratumumab，DARA）是針對漿細(xì)胞表面CD38抗原的人源化IgG1-κ 單抗，2021 年10 月DARA 以原發(fā)性AL 型淀粉樣變性為適應(yīng)證在中國獲批，并且寫入指南[2]，成為AL 型淀粉樣變性治療的新熱點。由于此疾病罕見且國內(nèi)DARA 上市時間較短，相關(guān)治療經(jīng)驗和數(shù)據(jù)較少。本文報道了1 例典型伴心腎損害的AL 型淀粉樣變性患者，經(jīng)DARA 治療獲得良好療效，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，旨在增強(qiáng)對此病的認(rèn)識及提供部分治療經(jīng)驗。

1 病例資料

本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理批件號：2023-KLS-037-01）。

患者，男，68 歲，因“反復(fù)胸悶2 年伴蛋白尿7 d”于2021 年9 月16 日至浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療?；颊咴V2 年前出現(xiàn)反復(fù)胸悶，1年前有心絞痛發(fā)作史，當(dāng)時行冠脈支架植入，7 d 前出現(xiàn)下肢水腫，查白蛋白25.7 g/L，尿蛋白+++。既往有高血壓病史20 余年，2 年前因低血壓停用降壓藥。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78 次/分，呼吸18 次/分，血壓94/55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。心律不齊，肺、腹部查體未見明顯異常，下肢輕度浮腫。實驗室檢查：尿蛋白定量1.53 g/24 h，尿紅細(xì)胞0/μL，尿微量白蛋白1433.5 mg/L，微量白蛋白/尿肌酐4.115，尿輕鏈κ 20.10 mg/L，尿輕鏈λ 21.40 mg/L。血清白蛋白26.9 g/L，球蛋白25.9 g/L，肌酐74 μmol/L，尿素氮7.0 mmol/L，尿酸403 μmol/L，肌酸激酶54 U/L。B 型利鈉肽249.1 ng/L，N 端前腦鈉肽3975.0 ng/L，高敏肌鈣蛋白-Ⅰ0.050 μg/L。血常規(guī)、肝功能正常。血清輕鏈κ 4.99 g/L，血清輕鏈λ 12.70 g/L，血輕鏈差值7.71 g/L，κ/λ=0.39。血清IgG 14.00 g/L。血、尿免疫固定電泳：IgG 型、λ 型單克隆免疫球蛋白陽性。輔助檢查（見圖1）：光鏡：未見腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化，腎小球系膜區(qū)見均質(zhì)淡染的無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，PASM 染色節(jié)段腎小球基底膜外側(cè)見睫毛樣結(jié)構(gòu)；超微結(jié)構(gòu)：腎小球系膜區(qū)和節(jié)段外周袢可見低密度電子致密物，上皮側(cè)呈“毛刺狀”樣改變，高倍鏡下為隨機(jī)排列的、無分支的直徑約8～12 nm 絲狀結(jié)構(gòu)。免疫熒光：IgG（-），IgM（-），IgA（-），C3（-），C1q（-），F(xiàn)ib（-），ALB（-），kappa（±），lambda（+++），IgG1（-），IgG2（-），IgG3（-），IgG4（-），PLA2R（-），THSD7A（-）。特殊染色（剛果紅）：腎小球、少量腎間質(zhì)、少量血管陽性。綜合光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，符合腎淀粉樣變性（AL 型）。骨髓常規(guī)：漿細(xì)胞比例略偏高約占3.0%，形態(tài)正常，余未見明顯異常。骨髓流式：骨髓中可見單克隆增生的漿細(xì)胞，約占有核細(xì)胞的1.73%。心電圖：不排除為不完全性左束支傳導(dǎo)阻滯。心臟超聲：左房容積指數(shù)（LAVI）42.5 mL/m2，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）63%。心臟磁共振：左房增大（前后徑約42 mm）；室間隔增厚（厚度約17～23 mm），左室各壁增厚（最厚處約15 mm），考慮心肌淀粉樣變性可能；左室舒張運動減弱；二、三尖瓣及主動脈瓣少許反流；心包積液。

圖1 患者輔助檢查結(jié)果

診斷：AL 型淀粉樣變性（λ 輕鏈型Mayo 分期Ⅲa期累及心臟、腎臟）。患者共接受6 個療程化療（見圖2）。第1 個療程予BRD 方案（硼替佐米2.4 mg+來那度胺25 mg+地塞米松40 mg），患者D-二聚體及纖維蛋白原持續(xù)增高，查肺動脈CT 血管造影（CT angiography，CTA）提示肺栓塞，予肝素抗凝后凝血指標(biāo)逐漸下降。其后患者因胃腸道不適更換化療方案，共接受5 個療程化療（DARA 800 mg+環(huán)磷酰胺0.4 g+地塞米松20 mg）。6 次療程結(jié)束后復(fù)查：血液、尿液免疫固定電泳陰性，血輕鏈κ 2.80 g/L，血輕鏈λ 2.56 g/L，血輕鏈差值0.24 g/L，κ/λ=1.09。N 端前腦鈉肽623.5 ng/L。尿蛋白+++，血肌酐58 μmol/L。根據(jù)2021年AL 型淀粉樣變性指南[6]，血液學(xué)療效達(dá)完全緩解，心臟療效達(dá)非常好的部分緩解，腎臟療效未緩解。

圖2 患者血清輕鏈λ、輕鏈κ 和N 端前腦鈉肽水平的變化

2 討 論

淀粉樣變性既往被分為原發(fā)性、繼發(fā)性及遺傳性，現(xiàn)以淀粉樣蛋白種類為分型依據(jù)更受認(rèn)可，如免疫球蛋白輕鏈型（AL 型）、免疫球蛋白重鏈型（immunoglobulin heavy chain amyloidosis，AH）等，目前已知的淀粉樣蛋白有40 種[3]。AL 型除原發(fā)外，還常繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等漿細(xì)胞惡性增生性疾病。AL型淀粉樣變性預(yù)后具有較大的異質(zhì)性，確診后6 個月內(nèi)死亡概率約24%[4]，此病臨床表現(xiàn)多樣，而特異性體征如舌體肥大、眶周紫癜只出現(xiàn)在15%的患者，因此極易漏診與誤診[5]。

本例患者在沒有完善檢查的情況下，極易診斷為心肌肥厚及腎病綜合征而漏診，因此疑似病例的全面檢查、尤其是組織學(xué)活檢至關(guān)重要。本例患者血、尿免疫固定電泳示IgG、λ 型單克隆免疫球蛋白陽性，但腎活檢的免疫熒光單見λ 輕鏈沉積，故無法診斷為重輕鏈淀粉樣變性（heavy-and light-chain amyloidosis，AHL），只有當(dāng)活檢及血液中同時檢測到單克隆IgG（且為單一IgG 亞型）以及單克隆輕鏈時才可診斷為AHL 型。

AL 型淀粉樣變性治療目標(biāo)是降低體內(nèi)輕鏈的水平，阻止淀粉樣蛋白的進(jìn)一步沉積，治療主要圍繞清除產(chǎn)生異常輕鏈的漿細(xì)胞。AL 型淀粉樣變性一線化療方案多推薦以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，盡管其血液學(xué)緩解良好，但由于心臟受累難以緩解，受累嚴(yán)重患者的中位生存時間僅為3～4 個月[6]。

由于本例患者漿細(xì)胞比例不高（3%）且心臟受累嚴(yán)重，故不考慮自體外周血干細(xì)胞移植。第1 輪化療時選擇酶體抑制劑（硼替佐米）、免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺）聯(lián)合地塞米松治療，化療后患者N 端前腦鈉肽已有明顯下降，但患者耐受性較差，出現(xiàn)了肺栓塞及胃腸道不適，故轉(zhuǎn)而選擇DARA 聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行5 輪化療。研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺與地塞米松、化療藥物等聯(lián)合治療骨髓瘤時，靜脈血栓的發(fā)生率明顯高于單獨使用，機(jī)制可能與血漿Ⅷ因子和血管血友病因子水平的增加有關(guān)[7]。本例患者的D-二聚體及纖維蛋白原持續(xù)增高反映了淀粉樣蛋白的降解，而肺栓塞的出現(xiàn)可能與來那度胺的使用相關(guān)。

研究表明，骨髓瘤細(xì)胞的CD38 高度表達(dá)，而DARA 作為抗CD38 抗體，可以通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞吞噬作用等直接使骨髓瘤細(xì)胞溶解死亡；且DARA 與免疫抑制細(xì)胞表面的CD38 結(jié)合可減少免疫抑制細(xì)胞數(shù)量，從而使T 細(xì)胞增加，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對骨髓瘤細(xì)胞的清除[8]。AL 型淀粉樣變性患者的異常漿細(xì)胞同樣表達(dá)CD38 分子，使DARA 在這一疾病的應(yīng)用成為可能。

目前國外部分研究表明，DARA 治療AL 型淀粉樣變性有良好的療效和安全性[9-10]。我國的多中心回顧研究顯示，一線應(yīng)用DARA 的AL 型淀粉樣變性患者均達(dá)到部分緩解以上療效[11]。國外一項納入338例初診AL 型淀粉樣變性患者的多國隨機(jī)對照試驗中[12]，接受DARA 的患者血液學(xué)緩解明顯優(yōu)于硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松組（53.3%比18.1%），且在治療6 個月時心、腎反應(yīng)明顯優(yōu)于對照組，生存預(yù)后更佳，而與DARA 治療相關(guān)的主要3 或4 級不良事件是淋巴細(xì)胞減少和肺炎。心臟受累進(jìn)展是AL 型淀粉樣變性患者死亡的主要原因。有研究表明，在難治復(fù)發(fā)的心臟受累AL 型淀粉樣變性患者中，DARA 有良好療效和安全性，這和DARA 可快速誘導(dǎo)血液學(xué)緩解從而阻止心臟等器官進(jìn)一步受累有關(guān)[6]。但心臟受累最嚴(yán)重的Ⅲb 期患者1 個月內(nèi)死亡率仍為40%，并未展現(xiàn)出超越硼替佐米的優(yōu)勢。以上研究表明，運用DARA 治療初診及復(fù)發(fā)的AL 型淀粉樣變性具有一定優(yōu)勢，但對于其可能的副作用，另外聯(lián)合哪種抗?jié){細(xì)胞藥物（如硼替佐米、來那度胺等）及針對心臟嚴(yán)重受累患者的治療策略等問題仍需進(jìn)一步研究。AL 型淀粉樣變性治療體現(xiàn)了腫瘤及腎臟等學(xué)科的交叉，若要更精準(zhǔn)的治療，除目前熟悉的抗?jié){細(xì)胞藥物，未來針對輕鏈和淀粉樣纖維絲的靶向治療也至關(guān)重要。