前列腺癌雄激素剝奪治療相關不良反應的研究進展

唐 哲 諸靖宇

前列腺癌被稱為全球男性第二大常見癌癥，2018 年全球新診斷的前列腺癌約有130 萬例[1]。雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy，ADT）作為晚期前列腺癌姑息治療的首選療法，不僅能顯著緩解疼痛癥狀，降低相關并發(fā)癥風險，還能延緩疾病進展[2]。ADT 療法主要通過單純?nèi)莼蛉萋?lián)合抗雄激素藥物等手段，抑制睪丸及腎上腺產(chǎn)生的雄激素對前列腺癌細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達和細胞生長的作用，進而抑制疾病的進展。但ADT 療法存在著一些不可避免的不良反應，本文對此進行綜述。

1 單純?nèi)莸牟涣挤磻?/h2>

1.1 手術去勢 手術去勢通過切除雙側(cè)睪丸的方式使睪酮12 h 內(nèi)達到閹割水平。傷口感染、血腫和疼痛是術后可能遇到的問題，但目前嚴重的并發(fā)癥仍非常罕見[3]。手術去勢可能會顯著增加腦血管性死亡、卒中、短暫性腦缺血等腦血管意外事件的發(fā)生風險[4]。同時，手術去勢容易使患者產(chǎn)生負面情緒和不良心理，影響治療效果和患者生活體驗[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)去勢手術后1 個月，血清三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平較術前顯著升高，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯降低，CD8+水平明顯升高，說明去勢手術對患者的免疫功能有很大影響，但白細胞、白蛋白、血小板、堿性磷酸酶等免疫指標無明顯變化[7]。

1.2 藥物去勢 長效促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑（戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林）的出現(xiàn)逐漸取代了手術去勢，改變了前列腺癌的內(nèi)分泌治療方式。然而，GnRH 激動劑會導致一些嚴重的不良事件，包括睪酮激增、代謝功能障礙和心血管疾病的增加。GnRH 拮抗劑（如阿巴瑞克和地加瑞克）較GnRH 激動劑能更快地實現(xiàn)藥物去勢的作用。

藥物去勢就是通過阻斷下丘腦-垂體-性腺反饋系統(tǒng)來抑制睪酮水平，從而阻止雄激素受體信號傳導。GnRH 激動劑通過下調(diào)垂體中GnRH 受體來減少促黃體生成激素（LH）和促卵泡生成激素（FSH）的釋放。最初，GnRH 激動劑持續(xù)刺激GnRH 受體，引起LH、FSH、睪酮和二氫睪酮水平的初始激增。隨后，LH 和FSH 水平由于垂體-性腺軸脫敏而降低。但GnRH 激動劑可能會導致“爆發(fā)反應”，即睪酮在幾天或幾周內(nèi)激增。在晚期患者中，這種“爆發(fā)反應”會加重腫瘤癥狀。相反，GnRH 拮抗劑直接抑制垂體前葉中的GnRH 受體，導致LH 和FSH 立即發(fā)生可逆性的抑制，從而抑制睪酮和二氫睪酮的產(chǎn)生。阿巴瑞克是第一個獲得批準的用于治療晚期前列腺癌的GnRH拮抗劑。但是，由于阿巴瑞克具有引發(fā)危及生命的全身性過敏反應的風險而很快就被撤出市場。

新一代的地加瑞克耐受性良好，沒有全身性過敏反應，且相比亮丙瑞林能更快地降低睪酮，也不會引起睪酮激增或微分泌。與地加瑞克相關的最常見副作用是注射部位反應，包括疼痛、紅斑、腫脹等。在小鼠模型中，與GnRH 激動劑相比，GnRH 拮抗劑發(fā)生肥胖癥、代謝綜合征和動脈粥樣硬化的概率更低[8-9]。

GnRH 激動劑和GnRH 拮抗劑都可能對心血管有一定影響。Margel 等[10]比較了晚期前列腺癌患者和接受GnRH 激動劑或拮抗劑的已有心血管疾病患者的內(nèi)皮功能和心血管事件。他們在ADT 開始后1 年內(nèi)監(jiān)測到的心血管事件發(fā)生率較高。在接受GnRH激動劑的患者組中，所有心血管事件的發(fā)生率明顯較高，而接受GnRH 拮抗劑的患者，其主要心血管和腦血管不良事件的絕對風險則降低了近1/5。

2 抗雄激素藥物的不良反應

抗雄激素藥物主要通過阻斷或減少雄激素對前列腺癌細胞的生長作用來延緩疾病進展。主要包括類固醇類的醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲地孕酮，非類固醇類的氟他胺、尼魯他胺、比卡魯胺以及新一代藥物恩雜魯胺和阿帕魯胺等。非甾體類抗雄激素藥物比甾體類更安全，因此甾體類抗雄激素藥物已很少使用[11]。

2.1 第一代抗雄激素藥物 氟他胺毒性作用包括腹瀉和貧血，在實際使用過程中也有肝毒性的報道[11]。在人體試驗中，尼魯他胺單一療法顯示出對激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的活性。服用尼魯他胺最常見的不良反應是胃腸道反應。同時患者可能出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、肝酶升高。尼魯他胺其他的不良反應包括潮熱、乳房疼痛和女性化乳房發(fā)育，這些反應與血清雄激素水平降低有關[11]?？赡嫘缘暮诎淡h(huán)境下的視力下降和酒精不耐受是尼魯他胺獨特的副作用[11]。

2.2 第二代抗雄激素藥物 乳房疼痛、女性化乳房發(fā)育、潮熱、性欲下降、陽痿、前列腺特異性抗原反應不佳、肝臟和胃腸道毒性等都是單用比卡魯胺的主要不良反應，但與單用GnRH 激動劑相比，其發(fā)生血管舒縮性潮紅、性欲降低的情況則相對減少[11]。而且比卡魯胺單藥治療的劑量越大，越容易導致明顯的女性化乳房發(fā)育和乳房疼痛[11]。研究發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺可通過多種機制引起腎小球系膜損傷，并最終導致纖維化[12]。Guirguis[13]還報道了一例因使用比卡魯胺導致心力衰竭的患者。Cardwell 等[14]研究指出，相比單純使用GnRH 激動劑和GnRH 拮抗劑的藥物去勢治療，比卡魯胺單一治療能維持較高的睪酮水平，降低心血管疾病的發(fā)生風險。并且，比卡魯胺單藥治療能避免前列腺癌男性的骨密度降低。

2.3 第三代抗雄激素藥物 在既往研究中，恩雜魯胺的常見不良反應主要有疲勞、背痛、便秘和關節(jié)痛等[15]。恩雜魯胺對血脂的影響相對較小，對性活動和性功能的中度負面影響則與比卡魯胺相似。恩雜魯胺引起的乳腺相關疾病的發(fā)生率比單純?nèi)莞?，而較比卡魯胺低。并且所有與乳房相關的不良事件均為輕度或中度，沒有患者因乳腺相關不良事件而停藥以及需要額外治療的報道[16]。由于使用恩雜魯胺有癲癇發(fā)作的風險，對服用某些藥物或有癲癇病史或癲癇易感因素的患者應謹慎[17]。

疲勞、皮疹、跌倒、骨折、甲狀腺功能減退和癲癇發(fā)作是與阿帕魯胺有關的不良后果[18]。ADT 被認為與骨質(zhì)疏松癥和臨床骨折風險增加有關，添加阿帕魯胺會進一步增加患者的骨折風險。因此，治療開始前可評估患者的骨密度和骨折風險。阿帕魯胺引起的皮疹通常為黃斑或斑丘疹，可通過局部皮質(zhì)類固醇、口服抗組胺藥、全身皮質(zhì)類固醇、阿帕魯胺中斷和減少劑量來控制[19]。

3 聯(lián)合雄激素阻斷的不良反應

聯(lián)合雄激素阻斷（combined androgen blockade，CAB）是指去勢聯(lián)合抗雄藥物來同時阻斷睪丸來源及腎上腺來源雄激素的治療方法。目前指出的CAB治療的主要不良反應包括脂質(zhì)代謝及糖代謝方面。

ADT 可能影響脂質(zhì)代謝，增加糖尿病和心血管疾病的風險。而部分報道則提出治療期間的脂質(zhì)代謝只在一定時期出現(xiàn)短暫的變化[20-21]，長期來看并無明顯差異。CAB 療法能減小前列腺體積并改善中到重度下尿路癥狀，但會加重輕度下尿路癥狀患者的夜尿。對此較合理的解釋是，夜尿與血清睪酮水平相關，而自主神經(jīng)系統(tǒng)的過度活動與ADT 引起的代謝綜合征或肥胖有關[22]。雖然ADT 對大腦的長期影響尚不清楚，有研究認為ADT 對大腦活動有抑制作用[23]。同時，CAB 似乎與ADT 后早期的腹瀉有關[24]。使用GnRH 激動劑（亮丙瑞林），睪酮水平較低，開始ADT 時年齡較大等情況可能是加重ADT 治療患者抑郁癥狀的因素[25]。

4 醋酸阿比特龍（AA）的不良后果

AA 是一種雄激素生物合成的不可逆選擇性抑制劑，可阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中雄激素類固醇的合成，導致雄激素信號抑制。因此，在化療前或化療后，AA 已被用于治療轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌[26-27]。

與潑尼松聯(lián)合使用時，AA 表現(xiàn)出輕微的副作用，如水腫、低鉀血癥和尿路感染[28]。使用AA 治療的患者可能會因為長期使用皮質(zhì)類固醇而產(chǎn)生副作用，包括青光眼、骨質(zhì)疏松癥、胰島素依賴型糖尿病或庫欣綜合征等?？紤]到上述副作用，對于有糖尿病、高血壓或類固醇相關禁忌證的患者應謹慎使用AA[28]。當食物與AA 一起服用時，不良事件的發(fā)生沒有明顯增加，但療效是否增加還有待進一步研究[29]。在部分研究中，還有關于暴發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭和死亡的報道[30]。

5 常見不良反應的處理

5.1 西醫(yī)處理 針對ADT 治療過程中的潮熱癥狀建議使用帕羅西汀或可樂定，而不推薦加巴噴丁[31]。雙膦酸鹽是針對骨質(zhì)疏松的常用藥物。Denosumab 是一種被多個國家和地區(qū)用于預防前列腺癌ADT 期間骨質(zhì)丟失的人類抗核因子κ-B 受體激活劑配體（RANKL）的單抗[32]。治療期間出現(xiàn)的輕度貧血可不處理，對于有嚴重貧血癥狀的患者，則應個體化處理，有針對性地補充鐵劑、維生素B12、葉酸或定期輸血[33]。由于前列腺癌患者多為老年男性，本身心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風險較高，應在ADT 治療期間密切關注各項指標，注意生活習慣，加強鍛煉。對既往有上述病史的患者更應采取二級預防，合理使用降脂、降壓、降糖等藥物[32]。雖然ADT 引起的嚴重肝功能損傷很少見，但在治療期間，應注重患者的肝功能指標，必要時停止用藥。女性化乳房發(fā)育可嘗試預防性使用放射治療和他莫昔芬[32]。治療期間出現(xiàn)的性功能減退，除了口服常用的磷酸二酯酶抑制劑外，夫妻雙方的心理干預也十分重要。若患者對性生活要求較高，還可采取植入陰莖假體、真空勃起裝置等治療方式。為改善下尿路癥狀，最近的一項研究建議使用α 受體阻滯劑以及優(yōu)先選用選擇GnRH 拮抗劑，但應注意恩雜魯胺會降低上述藥物的療效[34]。對于阿比特龍引起的低鉀血癥，應慎用螺內(nèi)酯，首選的替代品是依普利酮。如果補充小劑量糖皮質(zhì)激素不足以控制鹽皮質(zhì)激素過量導致的癥狀，還可以考慮阿米洛利聯(lián)合或不聯(lián)合氫氯噻嗪[35]。ADT 期間出現(xiàn)的精神認知問題，目前仍無較好的建議，有效的運動可能對其具有一定的改善作用，同時也對疲乏、骨質(zhì)疏松、心血管疾病及性功能方面等的不良反應有一定預防和緩解作用[32-33]。

5.2 中醫(yī)藥處理 ADT 引起睪酮水平下降，所產(chǎn)生的一系列雄激素缺乏癥狀，也可通過中醫(yī)中藥治療來緩解藥物的毒副作用。中藥湯劑（加味滋水清肝飲、加味參芪地黃湯），中藥注射液（鴉膽子油乳、參芪扶正注射液），中成藥（健脾益腎顆粒、桂枝茯苓丸），針灸及耳針等均可改善潮熱癥狀[36]。ADT 后引起的貧血在中醫(yī)上辨為氣血虧虛之證，治以益氣養(yǎng)血健脾，可予四物湯、八珍湯、四君子湯、補中益氣湯等加減治療。ADT 后激素水平改變所致的代謝綜合征和血管收縮癥狀，中醫(yī)辨為陰陽失調(diào)、營衛(wèi)不和之證，治以養(yǎng)陰清熱、調(diào)和營衛(wèi)、寧心安神，可予六味地黃丸加減[37]。由于前列腺癌患者往往陰陽失調(diào)、正氣虧虛，并且雄激素水平升高容易加快疾病進展，因此在應用中醫(yī)藥物防治ADT 的相關不良反應時，應注意不要過度使用破血消癥或毒性較強的中藥，以及避免使用具有雄激素樣或促雄激素樣作用的中藥[37]。

6 小 結

雖然內(nèi)分泌治療在晚期前列腺癌中的療效獲得多方認可，但不可否認的是其存在一些負面效果。除了藥物常見的肝腎、胃腸道毒性等副作用外，可能由于治療期間改變了體內(nèi)的激素水平，內(nèi)分泌治療對患者脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗，甚至部分神經(jīng)、精神方面也存在一定影響。這可能會成為患者心腦血管意外或糖尿病進展等結果的潛在危險因素。因此，深入探究內(nèi)分泌治療在保證療效前提下所需要注意的不良反應，結合中醫(yī)藥的優(yōu)勢有針對性地處理，能使患者獲得更好的治療體驗。