未分化子宮肉瘤1例并文獻復習

徐揚揚,曹成成,劉玉珍*

作者單位:261000 山東 濰坊,1.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院;2.濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科

未分化子宮肉瘤(undifferentiated uterine sarcoma,UUS)是子宮肉瘤的一種罕見病變類型[1],惡性程度高,預后差,目前尚無標準化治療方案。其臨床表現(xiàn)不典型,缺乏特異性的血清腫瘤標志物,術(shù)前影像學檢查準確性有限?，F(xiàn)回顧1例 UUS的病例并復習相關(guān)文獻,旨在提高臨床醫(yī)師對UUS這一特殊類型肉瘤的認識,及時診斷、規(guī)范診療。

1 病例資料

患者65歲,因“絕經(jīng)20+年,陰道流血2個月”于2021年6月22日入院?；颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)少量陰道流血,色鮮紅,無腹痛及其他不適,口服“云南白藥”4 d后血止。1+月前再次出現(xiàn)上述癥狀,口服“云南白藥”后癥狀未改善。于我院門診就診,婦科檢查示:外陰陰道無異常,宮頸光滑,見少許暗紅色血液自宮頸管流出,子宮前位,增大如3月妊娠大小,質(zhì)硬,壓痛(+),雙附件區(qū)未捫及明顯異常。婦科彩超示:宮體大小約9.0 cm×8.2 cm×7.6 cm,肌層菲薄,宮腔內(nèi)見范圍約8.6 cm×6.5 cm的雜亂回聲,邊界模糊,與肌層分界欠清,內(nèi)見多個無回聲區(qū),大者約2.9 cm×2.4 cm,內(nèi)見條狀血流信號。宮腔鏡檢查(宮腔壓力80 mmHg)示:宮頸管黏膜無異常,宮腔左后壁見巨大實性占位,大小約6 cm×7 cm,表面可見壞死組織及血塊,未見異型血管,余內(nèi)膜光滑,雙側(cè)輸卵管開口清,給予刮宮,未刮出組織,鉗夾腫物組織送病理。病理示:(子宮)鏡檢大部分為血凝塊及壞死組織,并見大量急慢性炎細胞浸潤,少許疏松組織內(nèi)見少量成團輕度異型細胞,因免疫組化染色不典型,但生長指數(shù)較高,組織較破碎難以明確診斷。免疫組化:CK(上皮+)、LCA(-)、CD10(+)、P40(-)、CK5/6(-)、CD68(組織細胞+),Ki-67(熱點區(qū)域約70%,其余區(qū)域約5%)。入院考慮診斷:① 子宮惡性腫瘤?② 異常子宮出血(AUB):子宮內(nèi)膜局部異常(AUB-E)?進一步完善相關(guān)輔助檢查,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH):349 U/L;血常規(guī):淋巴細胞絕對值0.9×109/L、中性粒細胞絕對值6.44×109/L;肝、腎功及癌抗原125(CA125)等血清腫瘤標志物均正常。盆腔MRI示:子宮底部肌層內(nèi)見類圓形混雜T1混雜T2信號,大小約8.3 cm×7.8 cm,邊界清,信號不均勻,DWIBS斑片狀增濃,子宮體部黏膜層輕度增厚,并呈長T1長T2軟組織信號。盆腔內(nèi)多發(fā)輕度增大淋巴結(jié),最大者直徑0.6 cm,DWIBS信號明顯增濃。胸部+全腹部CT未見明顯異常。

結(jié)合婦科檢查及輔助檢查,考慮子宮惡性腫瘤可能性大,排除手術(shù)禁忌后于2021年6月24日在全麻下行腹腔鏡筋膜外全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)。術(shù)中見子宮前位,均勻性增大,如3月妊娠大小,表面略充血,雙側(cè)卵巢萎縮,輸卵管外觀正常。完整切除子宮及雙側(cè)附件,裝取物袋后由陰道取出,剖視:宮頸及子宮內(nèi)膜光滑,左后壁見7.0 cm×8.0 cm腫物,實性成分為主,質(zhì)地糟脆,組織界限不清,內(nèi)見壞死組織,膿性,有臭味。送快速病理示:(子宮)膿腫,部分組織內(nèi)查見小圓細胞彌散分布,細胞輕度異型,不能完全除外低度惡性腫瘤。術(shù)中與家屬溝通交代病情,但拒絕進一步擴大手術(shù)范圍。術(shù)后病理提示:(子宮)結(jié)合免疫組化,符合未分化肉瘤,免疫組化:CK(-)、SMA(-)、Desmin(-)、CD10(灶+)、CyclinD1(-)、MyoD1(-)、Myogenin(-)、caldesmon(-)、ER (-)、PR(-)。結(jié)合術(shù)前影像學、術(shù)中探查及術(shù)后病理,診斷為未分化子宮肉瘤IB期,術(shù)后第3天復查LDH:291 U/L,術(shù)后第5天出院。術(shù)后第3月復查LDH:203 U/L,胸部CT(平掃+增強)提示肺部多發(fā)小結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移瘤;全腹部+盆腔CT(平掃+增強)未見明顯異常。于2021年10月6日、2021年10月27日行多柔比星單藥化療2次,期間復查LDH:213 U/L(2021年10月16日),2021年11月17日復查胸部CT提示雙肺小結(jié)節(jié)較前增多、增大。考慮多柔比星單藥化療效果欠佳,更換方案為吉西他濱(D1+D8)+多西他賽(D8)化療1次。2021年12月4日患者術(shù)后5+月因突發(fā)肺栓塞死亡。

圖1 盆腔磁共振示子宮腫物

圖2 子宮腫物病理圖(HE25)

2 討論

2.1 概述

UUS是屬于子宮肉瘤中罕見、高度惡性的病變類型[1]。2003年《WHO女性生殖器官腫瘤分類》[2]新增“未分化子宮內(nèi)膜肉瘤”的命名,2014年更改為其同義詞“未分化子宮肉瘤”[3],其實質(zhì)及內(nèi)容并無變化。該病發(fā)病年齡較大,多為絕經(jīng)后婦女(平均60歲)[4],具有侵襲性的生長模式,約2/3的患者被確診時已為進展期,預后非常差(生存期少于2年)[5]。其臨床癥狀不典型,常表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血、下腹部墜脹及盆腔包塊等。少數(shù)患者無明顯臨床癥狀或表現(xiàn)為遠處轉(zhuǎn)移,有文獻報道UUS伴腦轉(zhuǎn)移[6]。其發(fā)病機制尚不明確,早期診斷率低,易發(fā)生漏診或誤診。

2.2 臨床診斷

UUS缺乏特異性的血清腫瘤標志物,術(shù)前診斷較困難。目前研究較多的血清學腫瘤標志物包括CA125和LDH。Kim等[7]研究發(fā)現(xiàn)子宮肉瘤患者血清CA125水平顯著升高,可應用于術(shù)前輔助診斷。但Yilmaz等[8]認為CA125對子宮肉瘤無預測作用,因此CA125能否協(xié)助術(shù)前診斷尚無定論。糖無氧氧化是惡性腫瘤細胞的重要特征,LDH是糖無氧氧化過程中的關(guān)鍵酶,Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)即使LDH值在正常范圍內(nèi)(LDH≥193 U/L),其仍是子宮肉瘤的獨立預測因素。本例患者術(shù)前LDH 349 U/L,高于此預測值,但由于臨床醫(yī)師對其認識不足,術(shù)前未考慮UUS可能;值得注意的是患者術(shù)后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,LDH值仍處于正常范圍之內(nèi),但高于預測值,LDH值對于復發(fā)轉(zhuǎn)移性的病灶是否有提示作用目前未見相關(guān)研究。此外,術(shù)前外周血中性粒細胞與淋巴細胞的比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是目前研究較多的腫瘤相關(guān)預測因子,可反映患者體內(nèi)炎癥水平與免疫水平的強弱,能有效鑒別良惡性腫瘤[10]。Cho等[11]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR>2提示UUS的可能性更大,本例患者術(shù)前NLR為7.2(6.44/0.9),宮腔鏡活檢病理提示組織中見大量急慢性炎細胞浸潤,術(shù)中見子宮表面充血,均提示炎癥反應,符合既往研究提示UUS的可能?？梢奛LR有潛力成為UUS術(shù)前診斷的新指標,但目前相關(guān)研究較少,仍需進一步探索證實。

既往研究報道UUS的超聲聲像表現(xiàn)為病灶以實性為主的混合回聲,與肌壁分界欠清,實性部分呈偏強回聲,部分血流信號豐富,RI<0.6[12]。而本例超聲表現(xiàn)病灶呈雜亂回聲,內(nèi)見多個無回聲區(qū)?？梢奤US的超聲表現(xiàn)多樣,易造成誤診或漏診。盆腔MRI是目前最常用的檢查方法,羽毛狀強化是UUS最準確的MRI特征[13]。而本例患者MRI未出現(xiàn)上述征象,可見影像學檢查的準確性有限。

對于有異常子宮出血的絕經(jīng)婦女,診斷性刮宮是排除子宮內(nèi)膜增生或癌的良好選擇,但診刮對診斷子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的準確率約為25%[14],因為病變更多地發(fā)生在子宮肌層,診刮陰性者并不能排除診斷。宮腔鏡下活檢可以更加直觀且全面地反映宮腔內(nèi)病變的情況,但宮腔鏡膨?qū)m液壓力可能導致腫瘤細胞擴散到盆、腹腔,其安全性有待進一步驗證。本例患者術(shù)前宮腔鏡檢查見左后壁實性病灶,活檢未能明確診斷,考慮可能與取材較淺有關(guān)。

2.3 病理特征及免疫組化

UUS病理肉眼觀瘤體體積較大(最大徑>10 cm),切面灰白,呈爛魚肉狀,可見出血及壞死。鏡下腫瘤分化差、邊界不清,呈魚骨樣/編席樣排列[15]。細胞顯示高度的多形性及顯著的異型性,核分裂象高度活躍(>10/10 HPF),對肌層和脈管呈現(xiàn)浸潤性破壞性生長,部分呈橫紋肌樣和上皮樣結(jié)構(gòu),有血管浸潤[16]。該腫瘤缺乏特異性的免疫組化標記,在臨床病理診斷工作中是一個排除性診斷。既往文獻報道UUS免疫表型:vimentin、EGFR呈陽性表達,子宮內(nèi)膜間質(zhì)(CD10)、ER、PR、平滑肌(Desmin、SMA)、上皮(CK、EMA)、CyclinD1呈陰性表達,也有少數(shù)病例CD10、SMA散在陽性[17]。在分子病理學上,UUS顯示出復雜和非常異質(zhì)的染色體畸變,常見YWHAE基因重排[18]。本例患者未行相關(guān)分子檢測,免疫組化結(jié)果提示:CD10(灶+),同時CK、ER、PR、SMA、Desmin、CyclinD1陰性,符合既往臨床報道。

2.4 鑒別診斷

2.4.1 高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 該腫瘤與UUS相似,易侵犯子宮肌層,伴廣泛的出血及壞死灶。但其鏡下顯示腫瘤細胞呈巢狀和假腺樣結(jié)構(gòu)分布,由形態(tài)較一致的圓形細胞組成,也可伴有梭形細胞成分。免疫組化:圓形細胞成分中可見CyclinD1彌漫強陽性表達,CD10、ER、PR陰性或局灶弱陽表達,另在胞質(zhì)及胞膜中原癌基因c-Kit彌漫強陽性表達,而梭形細胞成分中,CD10、ER、PR呈強陽性表達[19]。此外高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤存在YWHAE-NUTM2融合(最常見)、ZC3H7B-BCOR融合、BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復突變(ITD)、BRD8-PHF1等[19]。

2.4.2 伴PGR基因融合的上皮樣子宮平滑肌肉瘤 該腫瘤是子宮平滑肌肉瘤的一種罕見的形態(tài)學亞型,呈侵襲性生長,轉(zhuǎn)移少見[20]。腫瘤大體呈紅色、黃褐色或白色易碎腫塊,伴出血。鏡下可見中-重度核異型性及腫瘤性壞死,核分裂象>4/10 HPF。該腫瘤具有橫紋肌樣和上皮樣細胞,免疫組化:Desmin陽性、CD10陰性表達。

2.4.3 癌肉瘤 該腫瘤是一種化生性癌,由惡性的上皮性癌和間質(zhì)肉瘤成分構(gòu)成,其間質(zhì)肉瘤成分與UUS相似,免疫組化:CK、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化陽性可與UUS鑒別。

2.5 治療

目前,UUS的治療原則以手術(shù)為主,基本術(shù)式是全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)。但該病惡性程度高,易復發(fā)轉(zhuǎn)移,患者即使處于疾病早期階段,5年生存率也較低[21]。對于具體手術(shù)方式的選擇,相關(guān)研究較少。Wong等[22]研究結(jié)果顯示通過手術(shù)刀“碎宮”或“碎瘤”破壞子宮或腫瘤完整性的患者存活率更低,預后差。而UUS患者腫瘤體積普遍較大,增大的子宮或腫瘤難以從陰道中取出,因此UUS患者行開腹手術(shù)治療的預后可能優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)。并且只有在懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,才建議行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)[23]。對于術(shù)后化療方案的選擇,目前尚無標準的方案,有文獻報道多柔比星單藥治療的有效率為25%,聯(lián)合用藥采用吉西他濱+多西他賽的療效較好[24]。本例患者系腹腔鏡筋膜外全子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù),未行盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除,術(shù)前肺部CT未見明顯異常,術(shù)后診斷為“未分化子宮肉瘤IB期”,按照NCCN指南,可選擇隨訪觀察[25],術(shù)后3月復查出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶,考慮患者子宮完整切除后裝取物袋由陰道取出,故基本可以排除因體內(nèi)瘤體破碎造成擴散轉(zhuǎn)移的可能。Zou等[26]研究發(fā)現(xiàn)當腹腔鏡手術(shù)二氧化碳氣腹壓力達到一定程度時,因腹內(nèi)壓升高、回心血量減少等因素會造成患者血流動力學異常,因此考慮可能是二氧化碳高壓氣腹促進了腫瘤細胞的擴散和轉(zhuǎn)移。其次可能術(shù)前患者肺部已經(jīng)存在極微小病變,而影像學檢查未發(fā)現(xiàn)。最后該患者術(shù)后未及時進行相關(guān)輔助治療也是病情進展較快的原因之一。對于晚期或轉(zhuǎn)移性UUS患者仍缺乏有效的化療方案,本例患者出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶后應用多柔比星單藥、吉西他濱+多西他賽化療,但效果均不佳。輔助放療是否能提高患者生存率目前仍缺乏足夠的證據(jù)。Baek等[27]研究指出VEGF、AKT1、CYP19A1和HDAC1/2/4/6/7/8系列在UUS中顯示出特別高頻率的強免疫反應性,可被視為潛在的治療靶點。

綜上,UUS罕見,臨床表現(xiàn)及影像學特征不典型,術(shù)前診斷困難,但結(jié)合既往相關(guān)文獻及本病例可見,LDH值及NLR可能是該病的相關(guān)預測因子,但仍需進一步的研究證實。該腫瘤惡性程度高,當術(shù)前懷疑惡性腫瘤時,術(shù)中要遵循無瘤原則,注意保持子宮及瘤體的完整性;其次UUS主要經(jīng)血行轉(zhuǎn)移,腹腔鏡手術(shù)高壓氣腹可能會促進腫瘤細胞擴散和轉(zhuǎn)移,因此開腹手術(shù)治療的預后可能優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)治療。此外該病病情進展迅速,手術(shù)后盡早給予輔助治療可能使患者的預后得到一定改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。