維生素E治療子宮內(nèi)膜不典型增生的效果觀察及機(jī)制研究

舒丹,毛世華,喬英琴

作者單位:404000 重慶,重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院婦科

子宮內(nèi)膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)是屬于子宮內(nèi)膜癌的癌前病變,主要表現(xiàn)為異常子宮出血、不孕等。目前的發(fā)病正逐漸趨于年輕化[1],若不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療,可能進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌[2]。對于無生育要求的患者,全子宮切除是治療的首選。而對于未完成生育的EAH年輕患者,可以采用保留生育治療,近年隨著EAH發(fā)病年輕化,選擇保留生育治療的患者也逐漸增多,根據(jù)2017年子宮內(nèi)膜增生的中國專家共識(shí),首選的治療方案是大劑量孕激素治療[3]。然而有部分患者對孕激素敏感性不高,無法逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變甚至病變進(jìn)一步進(jìn)展[4]。有研究顯示,環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)在EAH乃至子宮內(nèi)膜癌中呈高表達(dá)[5],而維生素E能夠抑制COX-2的活性[6]。故本研究在高效孕激素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用維生素E,觀察比較其在EAH中的治療效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

將2019年2月至2021年11月在重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院治療的100例EAH患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,每組50例,研究組年齡30～38歲,平均(33.27±2.20)歲,體質(zhì)量指數(shù)平均為(24.07±1.40)kg/m2;對照組年齡29～39歲,平均(33.77±2.2)歲。體質(zhì)量指數(shù)平均(24.10±1.80)kg/m2。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)我院子宮內(nèi)膜病理檢查確診為EAH,并復(fù)核無誤;② 保留生育功能愿望強(qiáng)烈;③ 無糖尿病及胰島素抵抗,無肝腎功能異常、血栓、消化道、精神等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):① 入院前3個(gè)月有激素類藥物服用史;② 既往對研究所用藥物過敏或過敏體質(zhì);③ 不能按要求進(jìn)行隨訪或中途退出者。治療前充分告知患者其病情有不緩解甚至進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),自愿在《用藥知情同意書》簽字,研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法

對照組予以口服醋酸甲羥孕酮片250 mg/d(浙江仙琚制藥,國藥準(zhǔn)字:H20103709);研究組除了口服醋酸甲羥孕酮片之外,加用維生素E軟膠囊 100 mg/d(沈陽紅旗制藥,國藥準(zhǔn)字:H21021908)。兩組每3個(gè)月來院復(fù)查,內(nèi)容包括:有無藥物不良反應(yīng)、肝腎功能、婦科彩超。同時(shí)每3個(gè)月行診斷性刮宮,取內(nèi)膜組織進(jìn)行活檢評估療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 子宮內(nèi)膜厚度 治療前、治療后3個(gè)月通過婦科陰道超聲檢查,了解兩組子宮內(nèi)膜厚度的變化情況。

1.4.2 臨床效果評估 治療后3個(gè)月、6個(gè)月通過內(nèi)膜活檢,了解兩組患者子宮內(nèi)膜病理情況。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]:完全緩解:病變完全消失,無任何子宮內(nèi)膜增生,間質(zhì)蛻膜樣變;部分緩解:子宮內(nèi)膜病理級別降低;病情穩(wěn)定:子宮內(nèi)膜病變較治療前無變化;病情進(jìn)展:子宮內(nèi)膜發(fā)生癌變。以治療6個(gè)月后的內(nèi)膜病理結(jié)果為準(zhǔn)。有效=完全緩解+部分緩解,無效=病情穩(wěn)定+病情進(jìn)展。

1.4.3 藥物不良反應(yīng) 觀察兩組有無頭暈、惡心嘔吐、體重增加、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

1.4.4 Western blot檢測兩組患者內(nèi)膜組織內(nèi)COX-2蛋白的表達(dá) 于用藥前、治療6個(gè)月診刮時(shí)收集部分內(nèi)膜組織(對照組、用藥前后研究組)中的總蛋白,進(jìn)行過電泳、轉(zhuǎn)膜,在室溫封閉后加入稀釋的一抗,在4℃的條件下孵育過夜,而后進(jìn)行洗膜,加入稀釋的相應(yīng)二抗,在室溫下孵育1 h,通過最后ECL顯影成像,內(nèi)參為β-actin。

1.5 隨訪

按照2017年子宮內(nèi)膜增生的中國專家共識(shí),對治療9～12個(gè)月后病情穩(wěn)定或進(jìn)展者建議行手術(shù)治療;對完全緩解者建議盡快妊娠或轉(zhuǎn)診至輔助生殖中心進(jìn)行助孕,若暫無妊娠打算,則予以放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)治療,并每6個(gè)月左右行診刮1次評估子宮內(nèi)膜情況;對部分緩解者繼續(xù)按照本研究方案用藥及隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

治療前兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組的子宮內(nèi)膜厚度均降低,且研究組的子宮內(nèi)膜厚度低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 兩組治療效果比較

兩組患者治療后,研究組有效率高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見下頁表2。

表2 兩組治療效果比較[例(%)]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療結(jié)束后,兩組均發(fā)現(xiàn)有1例患者出現(xiàn)肝功能輕度異常(轉(zhuǎn)氨酶輕度上升,但均<60 U/L)。沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見下頁表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.4 兩組治療前后COX-2蛋白的表達(dá)比較

兩組治療前COX-2蛋白表達(dá)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后研究組COX-2蛋白與用藥前研究組及治療后對照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 詳見下頁表4。

表4 治療前后COX-2蛋白的表達(dá)比較

2.5 隨訪情況

在研究組完全緩解30例中已有21例轉(zhuǎn)診至生殖中心進(jìn)行妊娠指導(dǎo)及治療,有9例暫無妊娠計(jì)劃,其中5例予以放置 LNG-IUS,有4例不愿置環(huán)而予以孕激素后半周期治療;部分緩解及穩(wěn)定患者則繼續(xù)同前服藥及隨訪。截止目前研究組中穩(wěn)定患者已轉(zhuǎn)為完全緩解,已有4例自然妊娠、2例通過IVF-ET成功妊娠。子宮內(nèi)膜病變均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

在對照組完全緩解28 例中已有22例轉(zhuǎn)診至生殖中心進(jìn)行妊娠指導(dǎo)及治療,6 例患者暫無妊娠計(jì)劃,予以放置 LNG-IUS后定期門診隨診;截止目前對照組中有3例通過IVF-ET成功妊娠,2例自然妊娠,有1例穩(wěn)定患者經(jīng)12個(gè)月的隨訪子宮內(nèi)膜病變未逆轉(zhuǎn),已行子宮切除,1 例患者備孕期復(fù)發(fā),再次接受原方案治療。子宮內(nèi)膜病變未有進(jìn)展者。

3 討論

子宮內(nèi)膜增生是很常見的婦科疾病,主要與體內(nèi)雌孕激素失衡有關(guān)[8],雌激素長期單一地刺激子宮內(nèi)膜而無孕激素對抗,從而引起子宮內(nèi)膜增厚[9],臨床常表現(xiàn)為異常子宮出血。其中EAH屬于子宮內(nèi)膜癌的癌前病變,若不及時(shí)治療,將有進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[10]。針對該病的治療方案有手術(shù)治療和藥物治療兩種,若患者沒有生育要求,首選治療方式為全子宮切除。而對于年輕女性,很多都有生育要求或不愿切除子宮,特別是國家生育政策放開后,部分患者保留生育功能的愿望強(qiáng)烈,對于這部分人群可以考慮藥物保守治療[11]。

針對EAH患者的藥物保守治療,臨床推薦口服高效孕激素和放置LNG-IUS。其作用機(jī)制主要是降低雌激素受體水平、阻止雌激素與其受體結(jié)合、限制機(jī)體合成和利用雌激素,最終使子宮內(nèi)膜發(fā)生轉(zhuǎn)化。有研究將高效孕激素應(yīng)用于24例EAH患者,發(fā)現(xiàn)有效率達(dá)83.33%[12],本研究中對照組經(jīng)口服高效孕激素后,其有效率在80%左右,與報(bào)道大體相符。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道,有部分患者對孕激素敏感性不高甚至無反應(yīng),在治療過程中出現(xiàn)病情進(jìn)展[13]。因此,如何找到增強(qiáng)孕激素療效的治療方案是目前亟待解決的問題。

COX-2是一種限速酶,參與前列腺素的合成,能調(diào)控細(xì)胞凋亡、參與腫瘤細(xì)胞的增殖分化、促進(jìn)新生血管形成。在正常的生理細(xì)胞中,COX-2不表達(dá)或者低表達(dá),而在多種惡性腫瘤或癌前病變細(xì)胞中呈高表達(dá),如結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺泡上皮不典型增生等[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道,COX-2 在正常子宮內(nèi)膜中不表達(dá),而在EAH、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤中為高表達(dá)狀態(tài),且表達(dá)量隨著子宮內(nèi)膜病理的升級逐漸升高[15],說明COX-2參與了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生發(fā)展。因此有學(xué)者認(rèn)為,COX-2抑制劑作為靶向治療藥物,在EAH乃至子宮內(nèi)膜癌的治療方面前景巨大[16]。維生素E是一種脂溶性維生素,有8種存在形式,在人體內(nèi)含量最高的是α-生育酚[17],它具有抗氧化、抗炎癥及免疫調(diào)節(jié)功能,除了能改善妊娠結(jié)局外,還對多器官或組織具有保護(hù)作用。有研究顯示,維生素E可以通過抑制COX-2來發(fā)揮抑制炎癥和抗腫瘤的作用,可以預(yù)防早期癌癥的發(fā)生[18]。有學(xué)者將子宮內(nèi)膜癌患者和相同數(shù)量的對照組進(jìn)行了調(diào)查研究,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素E能夠明顯降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。故本研究在口服高效孕激素的同時(shí)服用維生素E,發(fā)現(xiàn)研究組治療后的子宮內(nèi)膜厚度小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)研究組的治療有效率與對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但研究組有效率較對照組有所提高。進(jìn)一步選取對照組、用藥前后的研究組內(nèi)膜組織,用Western blot法檢測COX-2蛋白的表達(dá)情況,結(jié)果提示研究組中COX-2蛋白的表達(dá)水平明顯下調(diào),進(jìn)一步證實(shí)維生素E能夠抑制子宮內(nèi)膜增生細(xì)胞中COX-2的表達(dá),最終能夠增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對高效孕激素的反應(yīng)度,提高療效。

綜上,對于有強(qiáng)烈保留生育能力愿望的EAH患者,采取高效孕激素治療是目前臨床公認(rèn)的治療手段。但在實(shí)際臨床工作中會(huì)遇到部分治療效果不佳甚至內(nèi)膜癌變的情況,在本研究中,將維生素E與高效孕激素聯(lián)合,發(fā)現(xiàn)其有利于子宮內(nèi)膜病變的逆轉(zhuǎn),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分析原因可能是所收集的樣本量偏小,隨訪時(shí)間不長,后續(xù)研究將增加樣本量、繼續(xù)對現(xiàn)有病例進(jìn)行隨訪,進(jìn)一步觀察其對子宮內(nèi)膜病變的逆轉(zhuǎn)效果,同時(shí)將開展維生素E與孕激素的具體關(guān)系、調(diào)控COX-2的具體信號通路等研究。