子宮內(nèi)膜異位癥與IVF-ET/FET后產(chǎn)科并發(fā)癥的相關(guān)性研究

韋興健,周正欣,謝蕙霞,劉淼,呂群*

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是指子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)組織種植于宮腔外的一種疾病,具有明顯的雌激素依賴性,常引起慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)及不孕等癥狀[1]。既往研究發(fā)現(xiàn),高達(dá)25%～50%的不孕女性合并有子宮內(nèi)膜異位癥[2]。然而,兩者相關(guān)性的潛在發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,而合并EMs的婦女往往都伴隨著一定程度的生育力受損,導(dǎo)致部分EMs患者最終需要借助輔助生殖技術(shù)完成生育[3]。近年來,人們?cè)絹碓疥P(guān)注EMs與妊娠結(jié)局之間的關(guān)系,但在行輔助生殖助孕的患者中,相關(guān)結(jié)論還需進(jìn)一步探索[4-6]。隨著我國(guó)生育政策的放開,越來越多的EMs患者尋求輔助生殖技術(shù)助孕。對(duì)此,研究EMs與行輔助生殖助孕后產(chǎn)科并發(fā)癥的相關(guān)性有重要意義。本研究回顧性分析了2017年1月至2022年8月于四川省人民醫(yī)院行體外受精-胚胎移植/凍胚移植(in vitro fertilization-embryo transfer/frozen embryo transfer,IVF-ET/FET)的EMs患者資料,并與同期非EMs患者進(jìn)行比較,觀察兩組產(chǎn)科并發(fā)癥及分娩結(jié)局的差異,探討EMs對(duì)其產(chǎn)生的影響。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

從四川省人民醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫(kù)中查找2017年1月至2022年8月行IVF-ET/FET后成功妊娠患者的資料。其中EMs患者合計(jì)110例,非EMs患者547例,同時(shí)根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙情況、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患病情況、胎兒數(shù)目及流產(chǎn)次數(shù)等指標(biāo),采用傾向性評(píng)分匹配(propensity score matching,PSM) 進(jìn)行1∶1匹配(匹配容差為0.05),7例EMs患者無(wú)合適匹配對(duì)象,最終共選取EMs組與非EMs組各103例。

納入標(biāo)準(zhǔn):① EMs組:經(jīng)腹腔鏡或開腹手術(shù)證實(shí)為EMs且不孕的患者;② 非EMs組:未合并EMs。③ 年齡<40歲;④ 孕期全程于四川省人民醫(yī)院行規(guī)范孕期檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):① 孕前合并高血壓、糖尿病患者;② 子宮黏膜下肌瘤、子宮腺肌病的患者;③ 夫婦雙方存在染色體異常的患者;④ 合并嚴(yán)重內(nèi)、外科疾病(心、肝、肺、腦等)患者;⑤ 宮腔形態(tài)異常、宮腔粘連術(shù)后;⑥ 存在生殖道弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、1/2型單純皰疹病毒感染。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 移植方案 鮮胚移植周期:促排卵方案均選擇卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案。其中,行新鮮胚胎移植的患者,于取卵日即開始黃體支持,并于第3日移植新鮮胚胎1～2枚。凍胚移植周期:均選用降調(diào)后激素替代方案,內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日即開始黃體支持。

1.2.2 隨訪方式 患者行胚胎移植后維持3個(gè)月黃體支持,于孕12周至產(chǎn)科門診建檔,定期返院行孕期檢查,詳細(xì)記錄孕期情況。

1.3 觀察指標(biāo)

妊娠期糖尿病發(fā)生率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率(妊娠期高血壓、子癇前期及子癇,不包括妊娠合并慢性高血壓以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(FGR)發(fā)生率、前置胎盤發(fā)生率(孕28周后,胎盤下緣毗鄰或覆蓋宮頸內(nèi)口)、胎盤植入發(fā)生率及早產(chǎn)率(分娩孕周≤37周)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、BMI、吸煙率、PCOS患病率、妊娠胎數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、胚胎移植方案差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組CA125比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組產(chǎn)科并發(fā)癥與妊娠結(jié)局比較

EMs組中前置胎盤發(fā)生率較非EMs組高(P<0.05);而妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、FGR、胎盤植入及早產(chǎn)發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見下頁(yè)表2?？紤]到EMs及相關(guān)手術(shù)對(duì)患者卵巢功能的負(fù)面影響,可能使其獲取的可移植胚胎數(shù)目更少,于是根據(jù)移植胚胎數(shù)進(jìn)行亞組比較。其中單胚胎移植的患者中,兩組前置胎盤發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而雙胚胎移植患者中,EMs患者前置胎盤發(fā)生率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見下頁(yè)表3。

表2 兩組患者產(chǎn)科并發(fā)癥的比較[例(%)]

表3 不同移植胚胎數(shù)時(shí)兩組前置胎盤發(fā)生的比較[例(%)]

3 討論

既往研究顯示,EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生可能具有相似的病理生理過程[6]。較非EMs的不孕患者而言,EMs患者在備孕及妊娠期間無(wú)疑將面臨更多挑戰(zhàn)。針對(duì)EMs的不孕患者,采取誘導(dǎo)排卵及人工授精的方式可能會(huì)顯著增加內(nèi)膜異位相關(guān)疼痛或疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1],因此胚胎移植助孕是這類患者的較好選擇。而以往的研究主要集中于討論EMs與IVF周期中獲卵率及胚胎情況的關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)EMs與IVF周期中胚胎的質(zhì)量欠佳以及數(shù)量不足有關(guān)[2]。然而,許多研究沒有考慮到在這類患者中,EMs可能與一系列妊娠并發(fā)癥的發(fā)生有一定聯(lián)系。而本研究期待通過分析本院患者的臨床資料,進(jìn)一步了解EMs患者行胚胎移植助孕后產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生情況。

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥患者行IVF-ET/FET后的妊娠結(jié)局

國(guó)內(nèi)外諸多研究報(bào)告了EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥有著明顯的相關(guān)性。Gmez-Pereira等[7]研究顯示,在行輔助生殖助孕的患者中,EMs患者前置胎盤發(fā)生率較非EMs患者高(OR:6.36,95%CI:2.59-15.65,P<0.001)。Farland等[8]研究發(fā)現(xiàn),有EMs診斷史的婦女發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高,包括妊娠導(dǎo)致的高血壓疾病(妊娠期高血壓/子癇前期/子癇,RR:1.17,95%CI:1.03-1.33)及胎盤異常(前置胎盤/胎盤早剝/前置血管,RR:1.65,95%CI:1.33-2.06),而早產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來自于意大利的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示,EMs患者懷孕會(huì)增加早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)子宮腺肌病與EMs共存時(shí),患者發(fā)生前置胎盤的風(fēng)險(xiǎn)同樣會(huì)增加[9]。同樣,在2022年一項(xiàng)最新的Meta分析中,4項(xiàng)研究提供了前置胎盤率的相關(guān)數(shù)據(jù),合并這些數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),EMs患者的前置胎盤率顯著提高(OR:3.11,95%CI:1.10-8.67,P=0.03)[5]。同時(shí),來自于6項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)提示EMs婦女與對(duì)照組的早產(chǎn)率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR:1.21,95%CI:0.91-1.61,P=0.19),另有3項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)提示EMs患者與對(duì)照組的子癇前期發(fā)生率(OR:0.88,95%CI:0.12-6.30,P=0.90)及FGR發(fā)生率(OR:1.14,95%CI:0.90-1.44,P=0.29)差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此,以上研究顯示EMs與前置胎盤的發(fā)生有著較強(qiáng)相關(guān)性,與早產(chǎn)及妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性還需進(jìn)一步探索。而本研究中關(guān)于前置胎盤發(fā)病率的結(jié)論與國(guó)內(nèi)外大部分研究相符[10],EMs患者前置胎盤發(fā)生率較對(duì)照組更高。與非EMs患者相比,EMs患者其他妊娠相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)有上升趨勢(shì),如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限、胎盤植入及早產(chǎn)等,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。此外,根據(jù)移植胚胎數(shù)分組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),單胚胎移植組中,兩者的前置胎盤發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而雙胚胎移植組中,前置胎盤發(fā)生率在EMs患者中更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,提示胚胎移植數(shù)目與前置胎盤的發(fā)生可能具有潛在的相關(guān)性。

3.2 子宮內(nèi)膜異位癥患者妊娠后前置胎盤發(fā)生的潛在機(jī)制

越來越多證據(jù)表明,EMs等疾病引起的激素異常和炎癥狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜、子宮肌層和子宮頸之間以及蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞之間的免疫-內(nèi)分泌失調(diào),從而導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥[11]。妊娠的建立和維持需要胚胎和滋養(yǎng)層協(xié)調(diào)性地植入母體蛻膜,然后重建螺旋動(dòng)脈。滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、遷移和侵入母體子宮內(nèi)膜都是非常關(guān)鍵的步驟,任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙都可能是產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ)。而前置胎盤在EMs患者中有較高的發(fā)病率,可能是多種因素共同導(dǎo)致的。其中,局部和全身的炎癥反應(yīng)和活性氧增加是其不良妊娠結(jié)局的主要原因,Chae等[12]在對(duì)EMs患者孕酮抵抗的研究中發(fā)現(xiàn),胚胎植入往往是需要IL-6、IL-1β和TNF-α等局部及全身炎癥因子的參與,而EMs患者機(jī)體往往過量地表達(dá)了前列腺素E2、環(huán)氧化酶及其他一些不利于胚胎著床的細(xì)胞因子,導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激,最終延遲胚胎著床過程,增加了前置胎盤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),在整個(gè)月經(jīng)周期內(nèi),子宮內(nèi)膜中存在的規(guī)律收縮稱為“子宮內(nèi)膜波”,而EMs中觀察到的子宮內(nèi)膜中收縮不充分被認(rèn)為是前置胎盤發(fā)生的原因[7]。此外,EMs所帶來的盆腔粘連導(dǎo)致的子宮解剖位置異常及固定,理論上會(huì)影響子宮肌層的收縮效果,從而改變胚胎的著床位置,在一定程度上也導(dǎo)致了前置胎盤的發(fā)生[13]。最后,EMs患者存在肌層交接區(qū)增厚,導(dǎo)致患者宮內(nèi)環(huán)境類似于子宮腺肌病,這可能導(dǎo)致了子宮螺旋動(dòng)脈重塑缺陷,影響胎盤位置及功能,從而促進(jìn)前置胎盤的發(fā)生[10]。

綜上所述,本研究顯示,EMs患者前置胎盤發(fā)生率較非子宮內(nèi)膜異位癥患者更高。在行輔助生殖技術(shù)助孕的患者中,EMs可能是增加前置胎盤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素,同時(shí)其余產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也有上升趨勢(shì),針對(duì)此類患者,應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)測(cè),進(jìn)行合理有效的孕期指導(dǎo)。最后,本研究同樣存在樣本量有限,僅為單中心研究等局限性。在未來的研究中,可考慮擴(kuò)大樣本量,開展多中心研究。