竺淑佳：在基礎科研中遇到驚喜、尋找希望

王碧清

“NMDA受體是一個約600kDa的蛋白，如果有小朋友大腦中的這個蛋白攜帶一個氨基酸的點突變，就會導致嚴重的大腦發(fā)育遲緩、語言障礙、運動障礙、自閉癥等癥狀。”竺淑佳說道。

竺淑佳是中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心高級研究員、博士生導師，也是創(chuàng)新2030-重大項目“腦科學與類腦研究”青年項目首席科學家、中國科學院青年交叉團隊首席科學家。她曾做過多次科普——在一個成年人的腦中，大約有千億個神經元，每一個神經元又通過近千個突觸彼此構成復雜的神經網絡。竺淑佳所提及的“NMDA受體”正位于突觸信號傳遞中的關鍵蛋白。

作為中樞神經系統(tǒng)中關鍵的興奮性谷氨酸受體，NMDA受體在全腦均有分布，是介導大腦中信號傳遞和突觸可塑性的離子通道，參與并調控大腦發(fā)育、學習和記憶等功能。當NMDA受體過度激活或抑制時，就會導致阿爾茨海默癥、帕金森病、抑郁癥、認知功能障礙、精神分裂癥、抗NMDA受體腦炎等腦疾病。因此，NMDA受體一直是神經和精神類疾病藥物研發(fā)的熱門靶點。

今年是竺淑佳研究NMDA受體的第17年，帶著對基礎科研的熱愛、對腦疾病的關切，她堅守初心、孜孜以求。

近期，竺淑佳獲評第二屆鐘南山青年科技創(chuàng)新獎。作為青年科學家，她說：“這是對我的肯定，在肯定之上，激勵我們要擔負起對社會更多的責任?！鳖I獎期間，她與同為獲獎者的中國青年科技工作者協(xié)會理事，蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所研究員、所長助理馬瑜婷聊起當下各自領域的進展與思考，為之后開啟合作奠定良好基礎。

這些年，竺淑佳帶領團隊在《自然》《細胞》《神經元》等國際頂級期刊中發(fā)表了系列研究成果，獲得了多項國家發(fā)明專利。她也先后獲得國家高層次人才青年項目、中國神經科學重大進展、中國科學院上海分院“杰出青年科技創(chuàng)新人才”、上海市青年科技英才等諸多獎項。不忘初心、載譽而行，她的腳步愈發(fā)篤定。

竺淑佳1984年出生于浙江寧波。小時候，父母在外打拼，她就住在奉化鄉(xiāng)下奶奶家里。每天早上5點，三歲多的小淑佳和奶奶翻過一座山，走五六里路，到達當時唯一的鄉(xiāng)村小學。奶奶身兼多職，給附近四五個村子里的學齡孩子上課，小淑佳就在附近小憩或玩耍。中午，奶奶沒有時間做飯，村里人就會給小淑佳盛一碗熱騰騰的白米飯，再放一勺醬油、一勺豬油，那便是小淑佳對兒時美食的記憶。

雖然小時候生活艱苦，但竺淑佳很感謝在曠野自在玩耍的那段時光。正是童年親近自然的“放養(yǎng)”，給予她好奇的雙眼、強健的體魄，鍛煉了她的意志，培養(yǎng)了她堅韌的性格。多年后，在大學2400米跑步考試中，她是全班唯一考了滿分的女生；而在更遠的將來，過硬的身體素質與意志力，也不斷支撐著她攀登一座座科研高峰。

人的一生中無時無刻不在面臨選擇，而每一次重要選擇，都會默默引領人生的航向。因高中老師講到“21世紀是生物的世紀”，在高考時，竺淑佳選擇了生物技術專業(yè)。入讀浙江工業(yè)大學后，性格活潑開朗的她很快在校園的社團活動中度過了青春時光。她喜愛寫作、閱讀，在學校理論讀書會任總干事長，管理8個部門、100多名干事。

“我的大學同學估計沒人認為我會走上科研這條道路。在大學畢業(yè)面臨職業(yè)選擇的時候，家人告訴我，所有的職業(yè)選擇無外乎歸為三類：行政管理、經商下海、專業(yè)技術。我當時覺得能繼續(xù)深造的就是我大學讀的生物技術專業(yè)。那時候，還不能說我對科研有多熱愛，更多的是把自己逼到這條道路上?！斌檬缂芽既肴A東師范大學腦功能與基因學研究所，就這樣踏入了科研的大門。

在研究所，竺淑佳按照導師的布置，開始研究NMDA受體遺傳修飾的小鼠對學習和記憶的影響。隨著研究的深入，她不斷產生疑問：這個受體本身的功能究竟是什么？帶著這樣的問題，2009年，她獲得公派留學機會，并進入巴黎高等師范學校皮埃爾·保萊迪（Pierre Paoletti）團隊攻讀博士學位。

2013年，在博士畢業(yè)論文答辯現場，來自蒙彼利埃大學的教授作為答辯導師之一，仔細翻閱著竺淑佳提交的論文，論文一側的頁面因折角而高高隆起?！笆缂?，你的論文，我花了好幾個晚上去讀，有一些文字寫得真好，讓我重新對這個領域產生思考。請你翻到第25頁，解釋一下這句話為什么這樣寫？”面對答辯導師的疑問，竺淑佳一一作答。答辯從當天下午1點，持續(xù)至下午5點。

竺淑佳的博士畢業(yè)論文共280頁，她整整花了四個月的日日夜夜來撰寫，包括跟導師的一次又一次探討和修改。導師告訴她：“你一輩子只寫一次博士論文，要盡力寫到完善和極致?！贝疝q時，她準備了60頁PPT，以及100頁的輔助答辯材料。當答辯結束時，她感嘆：“能通過這次答辯、拿到博士學位是值得的?！彼恼撐墨@得法國教育部最高等級認證。

在法國讀博期間，竺淑佳對NMDA受體的門控機制、藥理學特征等方面進行了系統(tǒng)研究。但如果想要推動相關藥物的研發(fā)，必須要到達原子分辨率級別的結構研究。這時，竺淑佳已經非常明確自己要走的路。

竺淑佳主動聯(lián)系美國Vo l l u m研究所的E r i c Gouaux教授，尋求博士后研究職位。這位美國科學院院士及結構生物學領軍人物了解到竺淑佳清晰的研究方向時，欣然同意。竺淑佳想要到美國最先進的實驗室研究清楚心中的疑惑，“如果我不去，一定會后悔；但即使我去了也沒有做好，我也可以承受”。

她越來越感受到自己對于科研的興趣，是來自于一個個科研問題的驅動。而等待她的，是更加嚴苛的學術訓練和挑戰(zhàn)。在法國讀博時，竺淑佳尚有時間攝影、旅游，周末嘗試烹飪，在留學生中當起“大廚”，但在美國，她的大部分時間都在工作。實驗繁忙時，她買來三公斤的迷你胡蘿卜放在冰箱，一次吃三天；她每天在實驗室工作超過14個小時，深夜返回住處是常態(tài)……她說：“美國實驗室的競爭壓力非常大，但我很感激那段時光，正是那些時光和挫折，把自己歷練得更加云淡風輕，可以在面臨新的困難時更加從容?！?/p>

無論是在法國求學時于放松氛圍下開展科研探索，還是在美國高強度工作中感受導師對科研純粹的追求，以及在痛苦之中感到自己的拔節(jié)成長、對科研事業(yè)認知的提升，都成為竺淑佳前進道路上的基石和養(yǎng)分。“我花了十年時間去沉淀、去找到自己。”竺淑佳感嘆。

讓竺淑佳更為牽掛的，始終是學成歸來，回到祖國懷抱，開展基礎科研。正如她在而立之年時所總結：“或許哪一天，自己的工作可以推進人類醫(yī)學健康事業(yè)的進步，哪怕只是很微小的一步，都是值得的?！?/p>

在博士后的研究中，竺淑佳如愿解析了NMDA受體的全長結構，為之后研究NMDA受體與腦疾病的分子機制奠定基礎。竺淑佳用了兩年，就從美國Vollum研究所博士后出站。2016年，她全職回到國內，加入中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心，任研究組組長、研究員、博士生導師。

2021年7月，竺淑佳研究組與中國科學院上海藥物研究所羅成研究組合作完成論文《氯胺酮作用于人源NM DA受體的結構基礎》。該成果刊登在《自然》雜志上。該項研究是世界上第一個解釋氯胺酮與NMDA受體結合后發(fā)生作用的機制原理，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并通過電生理功能實驗和分子動力學模擬，闡釋了氯胺酮與NMDA受體結合的分子基礎，為新型抗抑郁靶向藥物的研發(fā)提供了理論依據。

在全球，據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，已有超3.5億人受抑郁癥困擾。根據《2022年國民抑郁癥藍皮書》，我國患抑郁癥人數已超過9500萬。據2021年9月《柳葉刀·精神病學》發(fā)表的學者研究，在過去12個月，僅有9.5%抑郁癥患者接受過衛(wèi)生服務機構的治療，這其中的0.5%得到了充分治療。

竺淑佳介紹，抑郁癥是一種精神類疾病，是大腦發(fā)生了器質性病變。在2019年之前，市場上還沒有一款起效快、副作用小的抗抑郁藥物。已有的抗抑郁藥物起效時間需要幾周甚至幾個月，對于嚴重抑郁癥患者而言，很難起到及時的治療作用。

2019年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一款名為鹽酸艾司氯胺酮鼻噴劑的藥物上市，該藥物獲得兩項突破性療法認定——治療難治性抑郁癥和有自殺意念或行動的重度抑郁癥。這也是首個靶向NMDA受體的抗抑郁藥物。氯胺酮是一種小分子化合物，在1970年代作為醫(yī)用麻醉劑，后因氯胺酮（俗稱K粉）的毒性、成癮性而逐漸成為全球違禁品，受到嚴格管控。2000年，耶魯大學一支臨床團隊在臨床實驗中偶然發(fā)現了氯胺酮快速抗抑郁的作用。因此，在過去二十多年，神經科學領域的研究者們持續(xù)不斷開展靶向氯胺酮的抗抑郁的環(huán)路及腦區(qū)的研究工作。但氯胺酮與NMDA受體結合發(fā)生作用的機制原理，還沒有明確結論，直到2021年7月28日，竺淑佳團隊的論文成果發(fā)表，才將結合位點、作用原理等闡釋清楚。

竺淑佳指出，氯胺酮通過“參與大腦信號通路的調控，進而修復慢性壓力導致的大腦突觸損傷，使抑郁癥患者快速治愈”。目前，竺淑佳研究組通過與人工智能團隊的合作，已獲得一系列新型的先導化合物，通過小鼠行為學初篩，呈現出跟氯胺酮一樣的快速抗抑郁效果。

“在解決關鍵技術‘卡脖子’問題方面，我們首先要知道卡在哪里。藥物的核心在于化學式，我們現在基于對藥物和靶標蛋白的結構解析，通過人工智能技術的篩選，進行相關驗證，已經找到和氯胺酮化學式完全不同的分子。這樣的技術路線，不是對化學式進行簡單地改構，而是從源頭中找到了新的分子，真正解決創(chuàng)新藥物研發(fā)當中的‘卡脖子’問題?！斌檬缂颜f道。

“解決問題，幫助更多人”，是竺淑佳這些年開展科研的一項重要使命?；A科研，一頭牽著不斷涌現的新問題，一頭牽著患者的需求與傷痛。有一天，一位醫(yī)生輾轉聯(lián)系到竺淑佳。這位醫(yī)生的孩子因NDMA受體點突變，患上罕見病。曾經看診大夫說的“不要說臨床沒有藥了，研究這個靶點的人都很少”，讓這個家庭陷入深深的絕望。在研究相關文獻中，他看到了竺淑佳的研究。帶著一絲希望，他聯(lián)系到了竺淑佳。

目前，竺淑佳帶領團隊設計了一系列實驗方案，而從實驗室走向特定藥物的開發(fā)，仍需漫長的時間。最近一次交流，這位父親對竺淑佳說：“竺老師，我很清楚，哪怕你們現在開始研究，從基礎科學著手，到最后成為一款藥物，至少要十年，我的孩子不一定能夠從你們的研究當中受益了。如果十年、二十年之后，有同樣突變的小孩能夠從你們的研究當中受益，那就是值得的?！?/p>

與臨床醫(yī)生、患者交流越深，竺淑佳越深切感受到科研工作者任重道遠。她感慨：“有時候我們說，基礎科研是基于自由的探索和興趣，但實際上，我們能感受到社會和民眾對科學家有更多的期待和需求?！彼湎恳惶斓墓ぷ?、每一次交流、每一回科普……當中有她對基礎科研深深的熱愛，有致力于推動醫(yī)學點滴進步的使命與決心，這都源自她內心的自我追求。

2018年竺淑佳團隊發(fā)表第一篇研究論文，2021年團隊取得新型抗抑郁藥物相關的重要研究成果，到今年團隊在《自然·結構與分子生物學》期刊上發(fā)表新工作……成果背后，不乏瑣碎、挫敗與沮喪。論文見刊時，團隊會開一瓶香檳慶祝，表達艱辛付出之后的輕松、釋懷與喜悅，這也成為團隊科研艱辛旅程中一份小小的儀式感。

對于竺淑佳而言，挫折與磨礪是必由之路。她珍視和享受看到第一手研究數據時的幸福?！澳切祿亮耍闶鞘澜缟系谝粋€看到這個結構的人，那種興奮和喜悅遠遠超越發(fā)表一篇論文?？蒲凶陨淼镊攘?，在于當你有一個假設或困惑時，迎來解答的時刻，這時已經和論文發(fā)表與否沒有關系了。”竺淑佳說，“那個時候就像嬰兒般打量著那些實驗結果，這種興奮與喜悅，一直源源不斷提供著前行的動力和源泉。”

今年6月25日，在2023屆研究生畢業(yè)典禮上，竺淑佳作為導師代表進行發(fā)言。她鼓勵學生們，一定要認準一條路堅持下去，把一件事做到極致，去實現自己的夢想。而這些年，她的成就同樣與“堅持”“追求極致”密不可分。她覺得，“這種自我要求源自內心的杠桿和標尺。來自于內心的力量，遠遠比外界強加的力量更加強大”。

竺淑佳認為，基礎科研最大的動力和興趣，一定是來源于科學問題的驅動?！叭绻呛唵蔚募夹g驅動，則可能會被迭代掉，而由科學問題驅動所帶來的想法和思考是獨一無二的?！?/p>

她常囑咐實驗室的研究生：“在讀研期間養(yǎng)成科學思維、批判精神、邏輯思維能力，遠遠比發(fā)一篇論文重要。這些能力不僅可以指導將來的工作，甚至可以在人生面臨重要選擇的時候，指導人生?！?/p>

2018年，竺淑佳成為母親后，有了更多體會：“實驗室的學生也像我嗷嗷待哺的孩子，當我們出現分歧時，我會不自覺地去想，如果是我的孩子，我該如何因材施教。學生和孩子身上有很多共性，他們都像一張白紙，每個學生都有個性，我要幫助他們最大程度發(fā)揮優(yōu)點，學會快樂學習。”

竺淑佳常常工作到很晚，但她盡可能給予女兒陪伴。孩子一歲時，她堅持在睡前陪孩子讀15分鐘左右的繪本?！霸谒龤q半的時候，她已經養(yǎng)成了讀書的習慣，每到一個地方，只要拿出書來，她自己就會開始閱讀?！迸惆榕畠撼砷L的過程，竺淑佳感嘆大腦發(fā)育的神奇：“大腦發(fā)育有一個關鍵期——在兩歲到六歲左右，因此，要在關鍵時期做好引導，養(yǎng)成好的習慣。中國有句古話，叫‘三歲看到老’，這句話是非常符合神經科學原理的?！?/p>

為了廣泛傳播科學知識、弘揚科學精神，這些年，竺淑佳積極參加青少年腦科學知識科普活動。她希望能在青少年心中播撒下“科學”的種子，而她更加希望越來越多青少年身心快樂舒展，成長為“科學公民”。

在竺淑佳忙碌的日程之中，學習與交流同樣必不可少?！澳X科學本身是一個學科交叉性非常強的領域，對提出和解決一個科學問題來說，它永遠不是只有一條單一的技術路線。每次和研究突觸、環(huán)路等各個層面的研究者聊天，總會找到新靈感，碰撞出新火花?！?/p>

竺淑佳直言，未來自己整個職業(yè)生涯都將會圍繞NMDA受體展開?！癗MDA受體是7個甲基組成一個四聚體的蛋白，因此，它的隨機排列組合非常多樣，不同的四聚體在大腦中不同的腦區(qū)、神經細胞中發(fā)揮的功能也不一樣。我們最大的使命就是看到大腦中這些受體的原位結構，解析它們如何與內源性蛋白之間相互作用產生功能的調控?！?/p>

“基礎科學對于科學家來說，會一直源源不斷給予驚喜，不僅讓我們對大腦的本質、分子組成有一些發(fā)現，同時可以指導臨床課題的研究。因為只有知道大腦里蛋白長什么樣，才能真正靶向這些蛋白去設計藥物。因此，轉化應用與基礎科研這兩條路對于我們來說，永遠是齊頭并進、相輔相成?！毙闹颍蝗斠院?，帶著對NMDA受體研究的興趣與使命，竺淑佳不斷追尋著答案。

責任編輯 張惠清

竺淑佳

中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心研究員

芳華待灼，履踐致遠。身為海歸的青年研究員，長期致力于腦健康研究，贏得研發(fā)自主知識產權，在國際期刊上屢屢發(fā)聲；進一步填補心理健康的空白，助力科普教育，用心靈守護心靈；創(chuàng)新前沿理論與關鍵技術，雙手破千鈞，攻克“硬石頭”。以己之術，醫(yī)人之心。她是醫(yī)療事業(yè)的中流砥柱，她是神經科學的淑質領航人，她是新藥研發(fā)的卓越佳人。她化身光明使者，為抑郁癥患者驅散心理陰霾。逐夢淑佳，創(chuàng)新不殆，盡顯仁者大愛柔情。