常規(guī)MRI在評估骨肉瘤新輔助化療后病理成分的價(jià)值＊

邵京京 徐丹陽 陳麗麗 韋 丹 關(guān)天明 劉大偉 高振華,,*

1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射診斷科 (廣東 廣州 510080)

2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科 (廣東 廣州 510080)

3.惠州市中大惠亞醫(yī)院放射科 (廣東 惠州 516081)

新輔助化療是當(dāng)前骨肉瘤綜合治療中的重要組成部分，有效新輔助化療可以明顯改善骨肉瘤患者的預(yù)后及生存質(zhì)量，有助于大幅度提高患者的生存率和保肢率[1-2]。迄今為止，新輔助化療后的病理組織學(xué)反應(yīng)仍被作為評價(jià)療效的金標(biāo)準(zhǔn)。近些年，國內(nèi)外很多學(xué)者將MRI用于骨肉瘤新輔助化療后效果評價(jià)的研究，這些報(bào)道均是以腫瘤切除術(shù)后病理壞死率Huvos分級為金標(biāo)準(zhǔn)對骨肉瘤新輔助化療療效進(jìn)行評價(jià)[3-10]。我們以往的研究曾觀察過骨肉瘤新輔助化療后病理成分變化，并將這些變化與相應(yīng)動態(tài)增強(qiáng)MRI和DWI表現(xiàn)進(jìn)行對照研究，揭示動態(tài)增強(qiáng)MRI和DWI可用于不同病理成分的區(qū)分和骨肉瘤新輔助化療效果的評估[7-10]。目前國內(nèi)尚未見有關(guān)骨肉瘤新輔助化療后病理成分變化與常規(guī)MRI信號表現(xiàn)之間對照的報(bào)道[11]。本研究收集四肢初發(fā)普通型骨肉瘤新輔助化療后進(jìn)行MRI平掃及常規(guī)增強(qiáng)檢查，結(jié)合術(shù)后大體病理“點(diǎn)對點(diǎn)”對照研究，觀察骨肉瘤新輔助化療后不同病理基礎(chǔ)下的MRI信號表現(xiàn)，分析單純依靠常規(guī)MRI信號是否可以準(zhǔn)確推測病理基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)過篩選，我們從我院四肢初發(fā)骨肉瘤患者中篩選出了5例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中男性占4例，女性占1例，年齡分別為6歲、11歲、12歲、14歲和20歲。這5例患者的病灶位置包括股骨遠(yuǎn)段2例，脛骨近段3例。

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理診斷為普通型骨肉瘤；來我院就診前未進(jìn)行任何治療；在接受新輔助化療后，于保肢術(shù)前3天內(nèi)行MRI平掃及常規(guī)增強(qiáng)檢查。本研究已通過我院倫理委員會審查批準(zhǔn)，以上患者均已簽署影像檢查知情同意書。

1.2 MRI檢查方法5名患者保肢術(shù)前的MRI檢查均采用Siemens Magnetom Trio 3.0T超導(dǎo)型全身磁共振成像設(shè)備，行橫軸面快速自旋回波(TSE)序列T1加權(quán)成像(T1WI)(TR 659 ms，TE 11ms)和脂肪抑制快速自旋回波(TSE)序列T2WI(TR 4660 ms，TE 96 ms)平掃檢查。使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對比劑Gd-DTPA，Gd-DTPA濃度為0.1ml/kg體重。注射完對比劑后繼續(xù)注射生理鹽水20mL，Gd-DTPA及生理鹽水注射流率均為3ml/s。注射對比劑同時啟動3D FLASH (fast low angle shot)序列MRI掃描進(jìn)行動態(tài)增強(qiáng)MR掃描，掃描結(jié)束后常規(guī)進(jìn)行橫軸位快速SE序列T1WI(TR 659ms，TE 11ms)增強(qiáng)掃描。上述所有序列橫軸面掃描的層厚及層間距保持一致，均為層厚5mm，層間距1mm。并采用隨機(jī)附帶的后處理軟件，利用增強(qiáng)前和后T1WI獲得T1WI增強(qiáng)減影圖像。

1.3 新輔助化療方案參照NCCN指南，骨肉瘤患者新輔助化療方案采用甲氨蝶呤、吡柔比星和異環(huán)磷酰胺，按照常規(guī)行3-4個療程的新輔助化療，視病人化療副作用等方面制定個性化化療方案。

1.4 新輔助化療后的病理學(xué)評價(jià)參照我們以往MRI與術(shù)后大體病理“點(diǎn)對點(diǎn)”的對照研究方法[9-10]，骨肉瘤切除術(shù)后的病理大體標(biāo)本參照MRI橫軸面定位像進(jìn)行切面，層厚5mm，由1位具有3年以上骨腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科主治醫(yī)師觀察標(biāo)本橫軸面剖面，在剖面不同顏色的區(qū)域選取質(zhì)地相對均勻的區(qū)域，在對應(yīng)橫軸面的T1WI和T2WI信號相對均勻區(qū)進(jìn)行病理取材，取材大小約10mm×5mm至10mm×10mm。由另1位具有5年以上骨腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的病理科副主任醫(yī)師觀察并記錄取材區(qū)內(nèi)鏡下病理表現(xiàn)。

1.5 新輔助化療后的MRI表現(xiàn)評價(jià)參照標(biāo)本剖面取材區(qū)的位置，在不同序列的橫軸面MRI圖像上找出相對應(yīng)的區(qū)域，由2位具有8年以上骨腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科副主任醫(yī)師共同觀察并達(dá)成一致意見，記錄MRI上對應(yīng)區(qū)域的各序列圖像信號表現(xiàn)。

肉眼觀察MRI序列圖像信號強(qiáng)度參照周圍鄰近的肌肉、關(guān)節(jié)腔液體、皮下脂肪和骨皮質(zhì)的信號強(qiáng)度：(1)T1WI接近骨皮質(zhì)信號為低信號，接近肌肉信號為等信號，接近皮下脂肪信號為高信號，低于及高于肌肉信號分別為稍低信號和稍高信號；(2)脂肪抑制T2WI接近骨皮質(zhì)信號為低信號，接近肌肉信號為等信號，接近關(guān)節(jié)腔液體為高信號，低于及高于肌肉信號分別為稍低信號和稍高信號；(3)增強(qiáng)掃描后肉眼觀察T1WI增強(qiáng)減影圖，與同層面的肌肉信號強(qiáng)度相比較來判斷腫瘤區(qū)是否存在強(qiáng)化。

2 結(jié)果

肉眼觀察標(biāo)本剖面不同顏色區(qū)域，5例骨肉瘤新輔助化療后大體標(biāo)本組織取材觀察80個區(qū)域，獲取HE染色鏡下病理成分均勻的區(qū)域44個，包含多種不同病理組織成分，對應(yīng)各序列MRI圖像信號特點(diǎn)如下：(1)腫瘤液化壞死囊變區(qū)5個：病理鏡下表現(xiàn)為壞死組織崩解并液化，周圍包繞薄層致密結(jié)締組織壁形成囊腔，囊內(nèi)見漿液性物質(zhì)聚積。在T1WI呈低信號，脂肪抑制T2WI呈高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后不強(qiáng)化。(2)軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)7個：病理鏡下見大量腫瘤成軟骨區(qū)域，其內(nèi)細(xì)胞的細(xì)胞核核大深染，部分可見雙核或多核，具有異型性。在T1WI呈低信號，脂肪抑制T2WI呈高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后中央軟骨基質(zhì)區(qū)不強(qiáng)化而周圍區(qū)域強(qiáng)化(圖1)。(3)腫瘤血腔5個：病理鏡下見擴(kuò)張的血腔樣結(jié)構(gòu)，血腔壁由腫瘤組織構(gòu)成，腔內(nèi)充滿血液，血腔周圍可見少量多核巨細(xì)胞。當(dāng)血腔伴有飄帶狀結(jié)締組織壁，則為繼發(fā)性動脈瘤樣骨囊腫。在T1WI呈低或稍低信號，脂肪抑制T2WI呈高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后不強(qiáng)化(圖1)。(4)腫瘤出血區(qū)3個：病理鏡下表現(xiàn)血管外大量紅細(xì)胞聚集，在T1WI呈高信號，脂肪抑制T2WI呈等或高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后不強(qiáng)化。(5)腫瘤成骨區(qū)5個：病理鏡下表現(xiàn)為異形腫瘤細(xì)胞間存在大量類骨基質(zhì)、骨基質(zhì)，在T1WI呈低信號或稍低信號，脂肪抑制T2WI呈低或等信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化。(6)非軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)10個：非軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)10個：病理鏡下見多種形態(tài)的腫瘤細(xì)胞密集分布，腫瘤細(xì)胞核大深染，異型性較明顯，可見病理性核分裂像。在T1WI呈稍低信號，脂肪抑制T2WI呈稍高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化(圖2)。(7)非軟骨性腫瘤細(xì)胞壞死區(qū)9個：病理鏡下表現(xiàn)為梭形細(xì)胞及小血管增生，肉瘤細(xì)胞核濃縮、碎裂呈凝固性壞死表現(xiàn)或該區(qū)域未見肉瘤細(xì)胞，類骨基質(zhì)、骨基質(zhì)仍可存在。在T1WI呈稍低信號，脂肪抑制T2WI呈稍高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描后強(qiáng)化(圖2)。

圖1A-圖1E 男，14歲，股骨遠(yuǎn)段骨肉瘤；圖1A.橫軸位T1WI；圖1B.橫軸位脂肪抑制T2WI；圖1C.橫軸位T1WI增強(qiáng)減影圖；圖1D.大體標(biāo)本橫軸剖面；圖1E.長方形區(qū)取材的組織病理圖片(HE染色，×200)；圓圈區(qū)為腫瘤血腔，表現(xiàn)為T1WI低信號，脂肪抑制T2WI高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)不強(qiáng)化；長方形區(qū)為腫瘤性成軟骨區(qū)域的細(xì)胞存活區(qū)，在MRI上表現(xiàn)為T1WI低信號，脂肪抑制T2WI高信號，常規(guī)T1WI增強(qiáng)中央軟骨基質(zhì)區(qū)不強(qiáng)化而周圍強(qiáng)化。

圖2A-圖2F 男，6歲，脛骨近段骨肉瘤；圖2A.橫軸位T1WI；圖2B.橫軸位脂肪抑制T2WI；圖2C.橫軸位T1WI增強(qiáng)減影圖；圖3D.大體標(biāo)本橫軸剖面；圖2E.長方形區(qū)的組織病理圖片(HE染色，×200)；圖2F.圓圈區(qū)的組織病理圖片(HE染色，×100)；長方形區(qū)為腫瘤性細(xì)胞存活區(qū)，無腫瘤性軟骨性成分，圓圈區(qū)為腫瘤性細(xì)胞壞死區(qū)，無腫瘤性軟骨性成分，在MRI上均表現(xiàn)為T1WI稍低信號，脂肪抑制T2WI稍高信號，T1WI增強(qiáng)后強(qiáng)化。

3 討論

骨肉瘤是最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年，患者自然預(yù)后不佳[12]，腫瘤細(xì)胞成骨是骨肉瘤病理定性診斷的主要依據(jù)[13]。骨肉瘤在自然發(fā)展病程中，常會因腫瘤供血不足而出現(xiàn)腫瘤壞死囊變，也會因腫瘤新生血管容易破裂而出現(xiàn)瘤內(nèi)出血。我們前期研究已觀察到，新輔助化療應(yīng)用后會改變骨肉瘤自然發(fā)展病程，會引起骨肉瘤多種病理組織成分并存的現(xiàn)象[9-10]。

腫瘤骨在MRI上T1WI低信號或稍低信號，脂肪抑制T2WI低或等信號，T1WI常規(guī)增強(qiáng)掃描有不同程度的強(qiáng)化。腫瘤壞死囊變在T1WI低信號，脂肪抑制T2WI高信號，T1WI常規(guī)增強(qiáng)掃描后不強(qiáng)化[14-15]。腫瘤內(nèi)出血在T1WI高信號，脂肪抑制T2WI等信號，T1WI常規(guī)增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化。腫瘤內(nèi)會因血液異常溝通而形成血腔形成，類似于動脈瘤樣骨囊腫的病理學(xué)特點(diǎn)，但血腔壁為腫瘤組織而非纖維結(jié)締組織，在T1WI低或稍低信號，脂肪抑制T2WI高信號，T1WI常規(guī)增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化[16-17]。本組研究結(jié)果顯示，腫瘤壞死囊變和血腔在MRI平掃及常規(guī)增強(qiáng)掃描表現(xiàn)相似，容易混淆。

在骨肉瘤非軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)，在病理上表現(xiàn)為梭形、三角形或類圓形腫瘤細(xì)胞密集，核大深染，可見病理性核分裂像；在MRI上T1WI稍低信號，脂肪抑制T2WI稍高信號，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化。值得指出的是，NCCN指南有關(guān)骨肉瘤新輔助化療方案是針對殺滅腫瘤細(xì)胞而無抗腫瘤微血管作用的聯(lián)合藥物治療，因此會出現(xiàn)腫瘤間質(zhì)及其內(nèi)微血管存在而腫瘤細(xì)胞壞死消失的“凝固性壞死”現(xiàn)象[18]。本組研究結(jié)果顯示，在非軟骨性腫瘤細(xì)胞壞死區(qū)，病理下腫瘤梭形組織，較多微血管，腫瘤細(xì)胞壞死或無腫瘤細(xì)胞，驗(yàn)證了這種“凝固性壞死”現(xiàn)象的存在。非軟骨性腫瘤細(xì)胞壞死區(qū)在MRI常規(guī)序列及增強(qiáng)掃描序列上與非軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)表現(xiàn)相似，原因在于腫瘤間質(zhì)及其內(nèi)小血管存在。因此，二者M(jìn)RI形態(tài)學(xué)成像及常規(guī)增強(qiáng)檢查很難進(jìn)行區(qū)別，也就是說，借助MRI形態(tài)學(xué)成像及常規(guī)增強(qiáng)掃描來評估骨肉瘤新輔助化療效果時，有時會發(fā)生誤判。此時，DWI可很好地展現(xiàn)其優(yōu)勢，可較好區(qū)別非軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)和非軟骨性腫瘤細(xì)胞壞死區(qū)[8-10]并可較準(zhǔn)確地評估骨肉瘤新輔助化療效果[4]。

在骨肉瘤軟骨性腫瘤細(xì)胞存活區(qū)，病理下腫瘤軟骨基質(zhì)，腫瘤軟骨細(xì)胞具有異型性，腫瘤性軟骨基質(zhì)富含水分、軟骨小葉邊緣存在小血管，在T1WI低信號，脂肪抑制T2WI高信號，增強(qiáng)掃描腫瘤軟骨基質(zhì)區(qū)不強(qiáng)化，邊緣出現(xiàn)強(qiáng)化，這與腫瘤液化壞死區(qū)和腫瘤血腔的MRI表現(xiàn)相似[19]。

本研究不足在于骨肉瘤組織取材區(qū)及觀察區(qū)域數(shù)量不多，可能未包括骨肉瘤新輔助化療后發(fā)生的其他病理組織學(xué)成分變化。其次，本研究中MRI常規(guī)增強(qiáng)圖像是在動態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)束后獲得的，增強(qiáng)掃描有無強(qiáng)化的判斷方法是在T1WI增強(qiáng)減影圖上以同層面的肌肉信號強(qiáng)度作為參考，而未對強(qiáng)化程度強(qiáng)弱做進(jìn)一步定量描述。本研究中T1WI常規(guī)增強(qiáng)掃描與直接常規(guī)MRI增強(qiáng)掃描的對比劑注射速率和啟動掃描時間有所差別，這可能會影響組織內(nèi)對比劑彌散量及其組織相應(yīng)強(qiáng)化的MRI信號強(qiáng)度，但對組織有無強(qiáng)化判斷應(yīng)該影響不大。

總之，骨肉瘤新輔助化療后病理組織成分多樣且不同的病理組織成分在MRI平掃及常規(guī)增強(qiáng)圖像上可出現(xiàn)相似的信號表現(xiàn)，單純依靠常規(guī)MRI信號難以準(zhǔn)確推測病理基礎(chǔ)，因此借助平掃和常規(guī)MRI增強(qiáng)掃描來判斷新輔助化療效果時會發(fā)生誤判情況。