肥胖介導(dǎo)房顫發(fā)生的機(jī)制研究進(jìn)展

胡珊綜述 吳鋼審校

肥胖癥在全球范圍內(nèi)流行,目前影響著約20億人口,與肥胖癥流行趨勢相一致的疾病是心房顫動(atrial fibrillation,AF,簡稱房顫),預(yù)計其患病人數(shù)在未來幾十年會大量增加。美國一項大型觀察性研究顯示,1980—2000年間新發(fā)房顫的發(fā)病率顯著增加,到2050年美國房顫患者的預(yù)計人數(shù)將超過 1 000 萬。類似的趨勢出現(xiàn)見于歐洲和澳大利亞[1]。盡管房顫的治療方法不斷改進(jìn),房顫依然有相當(dāng)高的致殘率和死亡率,因此尋找房顫的潛在風(fēng)險因素并加以干預(yù)有助于降低發(fā)病率。研究表明,高齡、糖尿病、高血壓等心血管疾病會增加發(fā)生房顫的風(fēng)險,而肥胖與這些因素大多數(shù)有關(guān),但尚不清楚肥胖本身是否導(dǎo)致易患房顫。近些年的研究表明肥胖會導(dǎo)致一系列代謝綜合征,如血脂異常、胰島素抵抗、睡眠呼吸障礙、全身炎性狀態(tài),均是導(dǎo)致房顫發(fā)病率增加的主要因素[2]。文章對肥胖與房顫的關(guān)系及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肥胖與房顫發(fā)生的關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明,肥胖與房顫具有一定的相關(guān)性[3],肥胖可作為房顫發(fā)生的獨(dú)立危險因素,隨著肥胖程度的增加,房顫發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均會增加[4-5]。也有研究發(fā)現(xiàn)短期體質(zhì)量增加至 BMI>25 kg/m2與AF發(fā)病率的風(fēng)險增加相關(guān),并且發(fā)現(xiàn)相對于在同一時期內(nèi)保持 BMI>30 kg/m2,5年內(nèi)體質(zhì)量減輕至 BMI<30 kg/m2的肥胖個體會降低 AF 發(fā)病率的風(fēng)險。肥胖被認(rèn)為是僅次于高血壓人群易患AF風(fēng)險的第二高人群[6]。有學(xué)者對50萬例受試者進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量、體脂量和腰圍均能作為房顫的獨(dú)立危險因素,體質(zhì)量在男女性別中作為房顫發(fā)生的危險因素?zé)o差異,在男性中,體質(zhì)量對于房顫風(fēng)險的影響大于體脂量,在女性中體質(zhì)量和體脂量對房顫的影響無差異,而與女性相比,男性腰圍增大可導(dǎo)致房顫發(fā)病率更高[7]。因此可以看出隨著肥胖程度增加,房顫發(fā)生率也會相應(yīng)增加。有關(guān)肥胖和房顫的流行病學(xué)研究及結(jié)論見表1。

表1 肥胖和房顫相關(guān)性的流行病學(xué)研究

2 肥胖介導(dǎo)房顫發(fā)生的作用機(jī)制

2.1 肥胖易導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變 肥胖人群容易引起左心室肥厚的原因可能與心臟輸出量增加、左心室重構(gòu)、RAAS系統(tǒng)激活激素失調(diào)、代謝綜合征相關(guān)[14]。左心室功能障礙直接引起左心房壓力和容量增加、肺靜脈壓力增加和肺毛細(xì)血管壓力增加。嚴(yán)重肥胖引起的阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖性通氣不足導(dǎo)致的缺氧容易導(dǎo)致肺動脈高壓,進(jìn)而使得右心室右心房擴(kuò)大最終產(chǎn)生肥胖相關(guān)性心肌病[15]。左心房重構(gòu)是肥胖產(chǎn)生房顫的主要環(huán)節(jié)[16]。肥胖可促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化增加、炎性因子釋放和心肌脂肪浸潤,使左心房擴(kuò)大、左房壓力增加、肺靜脈壓增大、心房肌傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)不均一性,最終導(dǎo)致自發(fā)性和誘發(fā)性房顫發(fā)生率增加。左心房的大小已經(jīng)被認(rèn)定為房顫的預(yù)測因子[17],肥胖引起的血流動力學(xué),神經(jīng)體液、炎性反應(yīng)、代謝、脂肪因子和自主神經(jīng)系統(tǒng)等一系列改變可導(dǎo)致心房肌纖維化,最終左房收縮壓升高,左室舒張功能減弱。這些改變會使心臟冠狀動脈血流減少從而導(dǎo)致心肌缺血,另外增加的脂肪組織會導(dǎo)致毛細(xì)血管血流不足導(dǎo)致心肌缺氧狀態(tài)加劇左心房重構(gòu)[18]。隨著肥胖程度的增加,左心室舒張功能障礙、左心房充盈壓增加、左心房擴(kuò)大,這些均能增加房顫的發(fā)生率。

2.2 肥胖導(dǎo)致心臟脂肪組織堆積 肥胖對心臟產(chǎn)生的影響主要通過心臟外脂肪組織的堆積產(chǎn)生的局部效應(yīng),心臟外的脂肪組織主要由心肌外膜脂肪組織和心包脂肪組織構(gòu)成,心肌外膜脂肪組織位于臟層心包和心肌的心外膜層之間,而心包脂肪組織位于心包壁層以外,兩種形式的心臟外脂肪都來自棕色脂肪,但生物學(xué)效應(yīng)不同[19]。心肌外膜脂肪組織具有高度的生物活性,它可以分泌代謝因子(游離脂肪酸和解偶聯(lián)蛋白-1)、血管生成因子(血管緊張素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長因子-1、血小板反應(yīng)蛋白-2、血管生成素)、生長和重塑因子(蛋白激酶A、卵泡抑素、轉(zhuǎn)化生長因子 1 -3、基質(zhì)金屬蛋白酶)、脂肪細(xì)胞因子(脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素)、炎性細(xì)胞因子、趨化因子和各種白介素(包括IL-1β和IL-6)、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化因子配體、趨化因子、腎上腺髓質(zhì)素和磷脂酶A2[20-21]。心包脂肪也具有生物活性,是內(nèi)臟脂肪組織的儲存庫,因此,它提供類似于身體其他部位內(nèi)臟脂肪組織的內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌功能[22-23]。心包脂肪對房顫的作用研究機(jī)制較少,越來越多的研究認(rèn)為心肌外膜脂肪組織的體積增大可導(dǎo)致左房擴(kuò)大和左室舒張功能障礙,因此認(rèn)為心肌外膜脂肪可能作為肥胖產(chǎn)生房顫的介質(zhì)[24]。心肌外膜的脂肪組織數(shù)量和厚度均與心房顫動發(fā)生、持續(xù)時間和嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.3 肥胖介導(dǎo)房顫的分子生物學(xué)機(jī)制 已有大量證據(jù)表明炎癥與房顫密切相關(guān),心肌外膜脂肪組織可以分泌炎性因子,如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8 和單核細(xì)胞趨化蛋白 (MCP)-1,均與房顫的發(fā)生相關(guān),可激活相關(guān)纖維化信號通路,包括腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及結(jié)締組織生長因子(TGF-β1)和內(nèi)皮素(NO)通路,這些信號通路可導(dǎo)致間質(zhì)膠原沉積增加,改變離子通道功能、體內(nèi)鈣平衡,最終可能破壞心房傳導(dǎo)底物導(dǎo)致左心房的電重構(gòu),繼而更進(jìn)一步促進(jìn)房顫的發(fā)生[25]。炎性反應(yīng)可被認(rèn)為是心肌外膜脂肪導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要機(jī)制。淋巴單核細(xì)胞浸潤分泌高水平的腫瘤壞死因子 (TNF)-α、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF)-β 和 IL-6, TNF-α通過 TGF-β 信號通路激活肌成纖維細(xì)胞并增加基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP-9 的分泌,從而導(dǎo)致心房重塑。心房中白細(xì)胞活化和髓過氧化物酶的表達(dá)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2 和 MMP-9 活性,導(dǎo)致心房纖維化和減慢心房傳導(dǎo)。肥大細(xì)胞是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì),通過增加血小板衍生生長因子 A (PDGF-A) 的合成以及促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞增殖和膠原蛋白表達(dá)[26]。心肌外膜脂肪組織中富含活性氧物質(zhì),浸潤到鄰近的心肌發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)也是房顫發(fā)生的重要機(jī)制之一?；钚匝趸镔|(zhì)(ROS)產(chǎn)生增加使鈣調(diào)蛋白激酶II(CAMKII)過度磷酸化激活RYR2,最終導(dǎo)致肌漿網(wǎng)釋放過量Ca2+引起鈣超載,可激活 Na+/Ca2+交換器,導(dǎo)致膜去極化的瞬態(tài)內(nèi)向電流,這些去極化電流可引發(fā)房顫的發(fā)生[27]。

心肌外膜脂肪組織參與房顫的發(fā)生可能與芳香酶的產(chǎn)生有關(guān),芳香酶是一種將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的酶蛋白并且參與心肌電生理的調(diào)節(jié),芳香酶代謝紊亂可以增加房性心律失常易感性。隨著心肌外膜脂肪組織的增加,總芳香酶含量也會增加,觸發(fā)房性心律失常的發(fā)生及持續(xù)時間顯著增加[28]。心肌外膜脂肪組織中富含自主神經(jīng)從,心肌外膜脂肪組織增加導(dǎo)致交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)支配脂肪細(xì)胞旁分泌一些誘導(dǎo)心房肌纖維化因子如基質(zhì)金屬蛋白酶。棕色脂肪組織中的交感神經(jīng)元誘導(dǎo)溶質(zhì)載體家族6成員2(SLC6A2)和單胺氧化酶A(MAOA)的表達(dá),SLC6A2是去甲腎上腺素(NE)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,MAOA是一種負(fù)責(zé)NE酶降解的酶[29]。肥胖患者中,棕色脂肪組織刺激交感神經(jīng)元誘導(dǎo)的蛋白增多導(dǎo)致交感神經(jīng)活化減少。心肌外膜脂肪組織中兒茶酚胺水平以及兒茶酚胺生物合成酶的表達(dá)高于皮下脂肪組織,以上研究表明心外膜脂肪層中的自主神經(jīng)活性是介導(dǎo)房顫的發(fā)生。

另外,心外膜脂肪浸潤相鄰的心房肌也是導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要機(jī)制,脂肪的浸潤可促進(jìn)心肌的纖維化,通過心肌自身的免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和電生理發(fā)生改變[30-31]。心房肌外膜脂肪組織的過度旁分泌作用以及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡是導(dǎo)致房顫發(fā)生的作用機(jī)制。

3 肥胖—房顫患者的治療策略

鑒于肥胖在房顫發(fā)生和預(yù)后中的作用越來越重要,因此體質(zhì)量管理在肥胖—房顫患者中作為重要的治療手段[32-33]。首先極低熱量飲食可以在一定程度上治療高血壓,睡眠呼吸障礙、胰島素抵抗、高脂血癥等,從而通過改善血流動力學(xué)來降低左室舒張末期壓力和左房壓力。其次,體質(zhì)量減輕有利于維持竇性心律,可能與減少心臟負(fù)荷相關(guān)。眾所周知,肥胖會影響藥物的藥效學(xué),肥胖、房顫患者抗心律失常藥物清除率顯著增加和抗凝藥物可能需要較高劑量,體質(zhì)量管理對于肥胖、房顫患者還可以降低腦卒中的發(fā)生率[34]。房顫導(dǎo)管消融的并發(fā)癥發(fā)生率在病態(tài)肥胖者中顯著升高(BMI>40 kg/m2),BMI每增加1 kg/m2其導(dǎo)管消融并發(fā)癥發(fā)生率可增加 5%[35],體質(zhì)量管理策略可以降低房顫的長期不良臨床事件,如死亡率、中風(fēng)和心力衰竭住院率[36]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,肥胖人群房顫發(fā)生率顯著增加,并且房顫引起的腦卒中、心源性猝死和心力衰竭的發(fā)生率也大大提高。因此對于肥胖—房顫患者,控制體質(zhì)量可作為房顫的一級治療,增加活動可減少心臟負(fù)荷,低熱量飲食可降低心臟周圍脂肪組織的堆積。肥胖增加房顫發(fā)生的主要機(jī)制是通過心外膜脂肪組織發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),因此對心外膜脂肪組織干預(yù)可能是治療和預(yù)防肥胖—房顫的重要靶點(diǎn),如可以減少心外膜脂肪數(shù)量或抑制心外膜脂肪因子旁分泌作用的藥物均可減少房顫的發(fā)生率。