脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，基于外膜滋養(yǎng)血管探討動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制

脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，基于外膜滋養(yǎng)血管探討動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制

劉美之1郎艷松1，2賈振華3,4

(河北以嶺醫(yī)藥研究院，河北石家莊050035)

關(guān)鍵詞〔〕脈絡(luò)學(xué)說；外膜；滋養(yǎng)血管；動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類號(hào)〔〕R-1〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃)資助項(xiàng)目(No.2012CB518606)

1河北醫(yī)科大學(xué)2國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)

3河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

4河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院心血管科國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科

第一作者：劉美元(1983-)，女，博士，主要從事心腦血管病研究。

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是嚴(yán)重危害人類健康的多種心血管疾病(CVD)的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，包括炎癥、氧化應(yīng)激、免疫與缺氧等多種機(jī)制。既往研究往往認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)生的始動(dòng)因素，關(guān)于血管外膜的潛在作用往往被忽視。近年研究證實(shí)在AS早期，外膜就已經(jīng)出現(xiàn)病變，甚至先于大血管內(nèi)皮功能障礙。所以，AS不僅存在“由內(nèi)向外”內(nèi)膜-中膜-外膜的發(fā)病機(jī)制，“由外向內(nèi)”外膜-中膜-內(nèi)膜的發(fā)病途徑也是AS的重要機(jī)制之一。脈是中西醫(yī)結(jié)合研究的重要結(jié)合點(diǎn)?！盃I行脈中，衛(wèi)行脈外”，脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為外膜是營衛(wèi)交會(huì)生化的重要場所，外膜的孫絡(luò)-微血管病變是AS大血管病變的病理基礎(chǔ)。以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，基于外膜滋養(yǎng)血管探討AS發(fā)病機(jī)制，對(duì)于全面揭示AS 的發(fā)病機(jī)制具有重要價(jià)值。

1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AS發(fā)病機(jī)制的研究

1.1“由內(nèi)向外”的炎癥學(xué)說目前，Ross提出的“由內(nèi)向外”的AS炎癥學(xué)說仍占據(jù)醫(yī)學(xué)界的主導(dǎo)地位。其觀點(diǎn)認(rèn)為AS 為“由內(nèi)向外”血管炎癥反應(yīng)，以血中單核細(xì)胞向內(nèi)膜黏附〔1〕和脂質(zhì)過氧化為中心〔2〕，前者表現(xiàn)為損傷的血管內(nèi)膜表皮細(xì)胞表達(dá)表皮黏附分子和炎癥介質(zhì)，參與單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞聚集并最終進(jìn)入中膜；后者表現(xiàn)為血中的過氧化脂質(zhì)積聚在內(nèi)膜表面的巨噬細(xì)胞中，損傷內(nèi)皮并啟動(dòng)炎癥過程。這種“由內(nèi)向外”的炎癥學(xué)說雖然為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，但尚未完全闡明AS的發(fā)病機(jī)制，以這種理論為指導(dǎo)的抗炎與降脂療法的他汀類藥物對(duì)治療AS性心腦血管病也只能僅僅提供30%~40%的保護(hù)〔3〕。

1.2研究熱點(diǎn)開始關(guān)注“由外向內(nèi)”的外膜長期以來，人們認(rèn)為血管外膜僅僅為一層結(jié)締組織，除主要營養(yǎng)血管中膜層、支撐血管、為交感神經(jīng)末梢和滋養(yǎng)血管提供支架的作用外，幾乎沒有其他特殊功能。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)在AS內(nèi)膜病變形成過程中，血管外膜不再是簡單的旁觀者，而是積極的參與者。研究熱點(diǎn)開始關(guān)注血管外膜的潛在作用，大量研究證實(shí)外膜炎癥是AS病灶形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)，提出了AS發(fā)病機(jī)制的另外一種假說：“由外向內(nèi)”(Outside-in)的炎癥學(xué)說，該假說認(rèn)為血管炎癥最初由外膜引起，向內(nèi)發(fā)展到內(nèi)膜〔4〕，擴(kuò)展了Ross提出的“由內(nèi)向外”的炎癥學(xué)說內(nèi)涵。

在“由外向內(nèi)”的外膜研究中，越來越多的研究表明外膜滋養(yǎng)血管(VV)的病理性新生和AS形成密切相關(guān)。外膜VV是分布在血管外膜上為血管壁供應(yīng)營養(yǎng)的微血管，包括小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管三種類型微血管。在生理?xiàng)l件下，外膜的滋養(yǎng)血管對(duì)血管擴(kuò)張劑較收縮劑表現(xiàn)的更為敏感，并且其舒縮功能的調(diào)節(jié)并不受大血管的支配，這從而保障了血管壁充足的血液供應(yīng)。外膜VV分布在血管外膜層和中膜的外1/3，是血管內(nèi)外溝通的橋梁，為內(nèi)膜和外膜的病理變化建立起聯(lián)系。Booth等采用硅橡膠圈損傷兔頸動(dòng)脈外膜VV，Baker結(jié)扎豬股動(dòng)脈外膜VV，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)外膜VV損傷可以引起內(nèi)膜增生，促進(jìn)AS病灶的形成〔5，6〕。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持斑塊內(nèi)多于96%的微血管起源于動(dòng)脈外膜，通過中膜進(jìn)入到斑塊內(nèi)部，并且發(fā)現(xiàn)血管外膜VV病變的嚴(yán)重程度與斑塊的進(jìn)展呈明顯正相關(guān)〔7，8〕。Croszek研究認(rèn)為，損傷動(dòng)脈管壁的外膜，能夠刺激VV新生，新生VV具有高通透性，能夠成為脂蛋白和其他血液成分如血小板進(jìn)入內(nèi)膜下的通道，從而啟動(dòng)AS的發(fā)生〔9〕。Tanaka等〔10〕通過ApoE-/-小鼠外膜局部應(yīng)用堿性成纖維生長因子(bFGF)的實(shí)驗(yàn)觀察到外膜VV新生明顯，VV數(shù)量與斑塊大小成正比，并且外膜VV新生和巨噬細(xì)胞聚集先于AS病變形成，同樣證實(shí)了VV新生在AS病理中起著重要作用。有學(xué)者通過抑制VV新生，發(fā)現(xiàn)可以延緩AS早期新生內(nèi)膜形成〔11〕。Nakano與Seeger等〔12，13〕通過在體實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步表明抑制p38 MAPK通路和OX40配體參與了VV的新生過程，對(duì)AS的進(jìn)展起著重要作用。盡管已經(jīng)觀察到外膜VV新生增加存在AS的開始，但目前無法確定外膜VV病理性新生是誘導(dǎo)斑塊形成的原因，還是斑塊形成之后導(dǎo)致的結(jié)果，有關(guān)外膜VV病理性新生的復(fù)雜機(jī)制還有待深入闡明。

2傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)AS發(fā)病機(jī)制的研究

隨著對(duì)AS發(fā)病機(jī)制逐漸深入的認(rèn)識(shí)，許多中醫(yī)界學(xué)者認(rèn)為AS與痰、瘀、毒邪等因素密切相關(guān)。痰邪是臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行與代謝紊亂所形成的病理產(chǎn)物，同時(shí)又為AS形成的重要致病因素。關(guān)于痰邪病理實(shí)質(zhì)的研究，眾多學(xué)者認(rèn)為脂質(zhì)代謝紊亂是“痰濁”的物質(zhì)基礎(chǔ)，從整體水平看，AS始終存在著脂質(zhì)代謝紊亂，而高脂血癥是AS形成的最重要危險(xiǎn)因素。血液流變學(xué)異常、血小板活化及血管內(nèi)皮損傷是AS形成的基本病理過程，是AS血瘀病機(jī)的重要生物學(xué)表現(xiàn)。目前通過大量臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明，多種活血化瘀藥具有抗AS的作用。關(guān)于毒邪的認(rèn)識(shí)，《金匱要略·心典》曰：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂。”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為毒性氧自由基、凝血及纖溶產(chǎn)物、微小血栓、血脂、炎性介質(zhì)和過度釋放的血管活性物質(zhì)等，均可看成是AS的致病毒邪，毒邪與AS的發(fā)生密切相關(guān)。毒邪作為病因，可嚴(yán)重影響病變臟腑氣血津液的正常功能，不但加重原有病情，而且能誘導(dǎo)新病癥的出現(xiàn)。痰瘀毒邪膠結(jié)變證叢生，形成AS遷延難愈、惡性循環(huán)的病理環(huán)節(jié)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)從不同角度豐富了中醫(yī)學(xué)痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物的現(xiàn)代病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)，從痰瘀毒論治AS的中醫(yī)藥治療中，已經(jīng)取得很大成就，但仍未能明顯抑制或延緩AS的發(fā)病進(jìn)程，究其可能原因在于不同程度上忽視了中醫(yī)學(xué)氣血相關(guān)的核心理論。如何進(jìn)一步深入挖掘中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中關(guān)于血脈的記載及認(rèn)識(shí)，探討氣血相關(guān)理論在血脈病變發(fā)展演變中的作用并借助現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)闡明其科學(xué)內(nèi)涵，對(duì)于推動(dòng)AS中西醫(yī)結(jié)合研究的深入發(fā)展具有重要學(xué)術(shù)價(jià)值。

3基于氣血相關(guān)的中醫(yī)理論特色，脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)AS的防治理論

脈絡(luò)學(xué)說是中醫(yī)絡(luò)病學(xué)的重要理論體系之一，是研究脈絡(luò)病變發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病理變化、臨床癥候特征與辨證治療用藥的臨床應(yīng)用理論，屬于絡(luò)病學(xué)說證治體系的有機(jī)組成部分。脈絡(luò)學(xué)說與經(jīng)絡(luò)學(xué)說既相互聯(lián)系又相對(duì)獨(dú)立共同構(gòu)成完整的經(jīng)脈理論，是現(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展史上防治心血管病變的重大理論創(chuàng)新。

3.1中醫(yī)學(xué)“脈”與西醫(yī)學(xué)“血管”在解剖上具有同一性中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脈為奇恒之腑，其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)中腔有腔、與心肺相連、動(dòng)靜脈有別、逐層細(xì)分、網(wǎng)狀分布；生理學(xué)特點(diǎn)“藏精氣而不瀉”；功能特點(diǎn)為運(yùn)行血液至全身發(fā)揮滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換作用。脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為脈與血管、脈絡(luò)與中小血管特別是微血管具有同一性。在解剖形態(tài)上，《靈樞·脈度》曰“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，清·喻嘉言《醫(yī)門法律·絡(luò)病論》載“十二經(jīng)生十二絡(luò)，十二絡(luò)生一百八十系絡(luò)，系絡(luò)生一百八十纏絡(luò)，纏絡(luò)生三萬四千孫絡(luò)，孫絡(luò)之間有纏絆”，指出絡(luò)脈是經(jīng)脈的分支，孫絡(luò)是絡(luò)脈的最細(xì)小結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)代微循環(huán)學(xué)研究〔14〕認(rèn)為，微血管既是血液循環(huán)的通路，又是物質(zhì)與能量交換的基本形態(tài)功能單位。基于“孫絡(luò)”與微循環(huán)學(xué)中“微血管”在解剖形態(tài)學(xué)的同一性，血管外膜的VV應(yīng)屬于絡(luò)脈范疇。外膜VV(孫絡(luò))成為營氣(微血管內(nèi)皮細(xì)胞)與衛(wèi)氣(外膜)在動(dòng)脈管壁局部交會(huì)生化的重要途徑和場所。外膜VV病變(孫絡(luò)的損傷)導(dǎo)致營衛(wèi)交會(huì)生化異常，是AS的重要病理基礎(chǔ)。

3.2營衛(wèi)理論為脈絡(luò)學(xué)說的核心理論營衛(wèi)之氣屬中醫(yī)氣的重要分類，營衛(wèi)學(xué)說屬于中醫(yī)理論體系氣血相關(guān)理論中具有重要學(xué)術(shù)和臨床價(jià)值的獨(dú)特組成部分。中醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn)中對(duì)營衛(wèi)與氣血相關(guān)理論的關(guān)系做了相關(guān)論述，明代醫(yī)家孫一奎《醫(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》說：“宗氣者，為言氣之宗主也……營得之而營于中，衛(wèi)得之而衛(wèi)于外”，指出了營氣、衛(wèi)氣同出一源，宗氣貫心脈而分為行于脈內(nèi)的營氣與行于脈外的衛(wèi)氣。《難經(jīng)·三十二難》說：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛(wèi)，相隨上下，謂之榮衛(wèi)”，指出了營衛(wèi)與氣血的密切關(guān)系，衛(wèi)屬氣陽，營屬陰血，“營在脈中”、“衛(wèi)在脈外”(《內(nèi)經(jīng)》)，營衛(wèi)之氣順承宗氣而分屬陰陽，循脈相偕而行，對(duì)維持血脈結(jié)構(gòu)與功能完整，保持伴隨心臟搏動(dòng)而發(fā)生的舒縮運(yùn)動(dòng)推動(dòng)血行具有重要調(diào)節(jié)作用。

《素問·氣穴論》云：“孫絡(luò)三百六十五穴會(huì)……以通榮衛(wèi)”，張景岳注云：“表里之氣，由絡(luò)以通，故以通營衛(wèi)”，脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為孫絡(luò)是脈絡(luò)末端最小的結(jié)構(gòu)功能單位，是營衛(wèi)“由絡(luò)以通，交會(huì)生化”的重要途徑和場所，營衛(wèi)的交會(huì)生化保障了孫絡(luò)滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換功能的正常。營衛(wèi)理論，是脈絡(luò)學(xué)說的核心理論。脈絡(luò)學(xué)說的營衛(wèi)理論認(rèn)為，營衛(wèi)以氣血之體作流通之用，營氣與血管內(nèi)皮、衛(wèi)氣與外膜神經(jīng)內(nèi)分泌類似。營氣功能表現(xiàn)為，通過血管內(nèi)皮分泌血管活性物質(zhì)，參與或影響血管的收縮舒張、凝血和抗凝功能。衛(wèi)氣的功能則涵蓋了外膜交感與副交感神經(jīng)對(duì)外膜VV局部血液循環(huán)的調(diào)節(jié)作用與對(duì)大血管的收縮舒張功能的影響。西醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為血管外膜上有大量的腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)末梢形成網(wǎng)絡(luò)包繞在脈外，具有調(diào)控局部血液循環(huán)和全身阻力的作用，其縮血管神經(jīng)纖維和舒血管神經(jīng)纖維分別能引起血管平滑肌收縮和舒張，改變血管的舒縮狀態(tài)〔15〕。營衛(wèi)功能失?？蓪?dǎo)致血液瘀滯流通不暢的病理狀態(tài)，如《傷寒論》所言：“營衛(wèi)不通，血凝不流”?！峨y經(jīng)》有：“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”的治療原則，指出血管病變可以用調(diào)和營衛(wèi)的方法進(jìn)行治療，進(jìn)而說明營衛(wèi)理論對(duì)指導(dǎo)CVD的防治具有重要價(jià)值，對(duì)于干預(yù)“血凝不流”、“壅塞不通”的AS具有重要意義。

4脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，干預(yù)AS的機(jī)制及環(huán)節(jié)

脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為脈絡(luò)瘀阻是AS的主要病機(jī)，痰、瘀、毒邪是影響脈絡(luò)瘀阻的主要病理因素。《研經(jīng)言·原營衛(wèi)》篇：“惟血隨榮氣而行，故榮氣傷則血瘀，津隨衛(wèi)氣而行，故衛(wèi)氣衰則津?！保未悷o擇《三因極一病證方論》：“人之有痰飲病者，由榮衛(wèi)不清，氣血敗濁，凝結(jié)而成也”，指出痰、瘀、毒為營衛(wèi)功能異常，氣血津液相互轉(zhuǎn)化及互滲互換障礙所生成的病理產(chǎn)物。以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，AS的通絡(luò)組方通心絡(luò)，具有調(diào)和營衛(wèi)，祛痰化瘀解毒，有效改善AS脈絡(luò)瘀阻的病理狀態(tài)。

現(xiàn)代研究〔16〕表明，通心絡(luò)具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的保護(hù)作用。通心絡(luò)能夠降脂、抗動(dòng)脈硬化，同時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮功能具有調(diào)節(jié)作用，通過抑制內(nèi)皮素(ET)與促進(jìn)一氧化氮(NO)的分泌，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。李七一的實(shí)驗(yàn)證明通心絡(luò)能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-9和升高TIMP1血中濃度而具有抑制血管重構(gòu)和穩(wěn)定斑塊作用，且其強(qiáng)度與藥量的大小有關(guān)，可能通過抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖和移行，調(diào)節(jié)ECM的合成和降解，穩(wěn)定斑塊纖維帽而發(fā)揮作用〔17〕。此外，通心絡(luò)能夠通過降低血管外膜損傷后的炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)而減輕血管內(nèi)膜病變〔18，19〕。在AS進(jìn)程中，滋養(yǎng)血管的新生是非常普遍的，通常被認(rèn)為是斑塊破裂和出血的重要原因。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前所發(fā)現(xiàn)的唯一特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的生長因子，在血管新生過程中具有重要意義。張路等〔20〕采用高脂肪高膽固醇飼料構(gòu)建家兔主AS模型，通過免疫組織化學(xué)、逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應(yīng)及Western印跡蛋白印跡等方法，從不同水平研究通心絡(luò)對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊VEGF表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)通過降低VEGF在粥樣斑塊中的表達(dá)一定程度地抑制血管新生，達(dá)到穩(wěn)定粥樣斑塊、延緩AS進(jìn)程的作用。以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，AS的通絡(luò)治療可多靶點(diǎn)、多效應(yīng)改善AS脈絡(luò)瘀阻的病機(jī)，抑制AS進(jìn)程中的血管新生，是防治AS的重要新思路，相關(guān)研究值得有待全面深入開展。

綜上所述，外膜不僅構(gòu)成了血管的支撐結(jié)構(gòu)和營養(yǎng)血管壁的作用，同時(shí)集神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫功能于一體，是一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的組成成分，全程參與了AS的病理過程。外膜將成為抗AS治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。但目前有關(guān)外膜VV新生在AS發(fā)病中的作用尚未完全闡釋清楚，有關(guān)研究有待進(jìn)一步深入進(jìn)行。運(yùn)用脈絡(luò)理論指導(dǎo)AS的防治，將有助于開闊干預(yù)疾病的思路，對(duì)于闡明AS的發(fā)病機(jī)制，為臨床防治AS及尋找有效的干預(yù)藥物具有重要意義。

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19段煉，楊躍進(jìn)，張海濤，等.豬急性心肌梗死再灌注后氧化應(yīng)激損傷及通心絡(luò)的保護(hù)作用〔J〕.中國病理生理雜志，2010;26(3)：430-4.

20張路，吳宗貴，廖德寧，等.通心絡(luò)對(duì)實(shí)驗(yàn)性家兔主動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響〔J〕.中國動(dòng)脈硬化雜志，2004;12(2)：177-82.

〔2014-05-21修回〕

(編輯袁左鳴)