飲食療法在炎性腸病中的應用進展

高苑苑,謝華兵,劉傳綜述 董衛(wèi)國審校

炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組胃腸道慢性復發(fā)性非特異性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn's disease, CD)。IBD的發(fā)病機制是個體遺傳易感性、環(huán)境因素、腸道微生物菌群、腸黏膜屏障功能以及免疫反應的共同作用[1]。流行病學研究表明,IBD在歐洲和北美患病率最高,在新興工業(yè)化國家的發(fā)病率迅速上升,從IBD患病率低的地區(qū)(如中東和南亞)移民到IBD患病率高的發(fā)達地區(qū)的個體及其后代IBD患病風險增加[2],其中西式飲食可能是IBD發(fā)病的重要環(huán)境因素之一。飲食可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物的組成和功能,影響?zhàn)つて琳瞎δ?從而在IBD的發(fā)病機制和炎性反應中發(fā)揮重要作用。同時,改變飲食也可能有助于減輕IBD患者的腹痛或腹瀉等癥狀,并減輕其并發(fā)癥。因此,飲食也是IBD藥物治療的重要替代或者輔助手段之一。

1 飲食在IBD發(fā)病機制中作用

1.1 IBD患者腸道微生物和免疫系統(tǒng)變化 IBD的病因尚不明確,但涉及遺傳、環(huán)境、微生物和免疫反應之間的多因素相互作用。據(jù)估計,人體腸道中大約有100萬億個微生物,是人類細胞數(shù)量的10倍,為宿主提供營養(yǎng)、防御和誘導免疫系統(tǒng)發(fā)育等多種功能[3]。腸道微生物主要由厚壁菌、擬桿菌、變形桿菌、放線菌和疣狀微生物組成,其中厚壁菌和擬桿菌占90%。腸道內(nèi)微生物比例穩(wěn)定對維持微生態(tài)平衡具有重要作用,腸道微生態(tài)失衡即腸道微生物多樣性減少和結(jié)構(gòu)破壞,已被證實與肥胖、糖尿病和IBD等疾病有關(guān)[4]。目前尚未發(fā)現(xiàn)與IBD確切相關(guān)的致病微生物,但與健康個體相比,IBD患者腸腔內(nèi)微生物數(shù)目減少、穩(wěn)定性下降,厚壁菌和擬桿菌的減少,而放線菌和變形桿菌增多。此外,IBD患者中黏附侵襲性大腸桿菌增多,黏液溶解細菌和致病細菌也增加,腸道病原體艱難梭菌在IBD中患病率增加,而產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)的梭狀芽胞桿菌簇IV和XIVa減少[5]。

腸黏膜屏障由上皮細胞組成,上皮細胞通過緊密連接、抗菌因子和覆蓋的內(nèi)外黏液層連接,限制了腸道菌群與機體免疫系統(tǒng)之間的作用[6]。IBD患者黏膜屏障破壞導致細菌和外來抗原從腸腔侵入黏膜,引起免疫系統(tǒng)激活和炎性反應。

免疫系統(tǒng)在IBD的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用,先天性免疫和適應性免疫的功能障礙導致IBD患者的異常腸道炎性反應[1]。腸上皮黏液層和抗菌肽是腸道抵御病原體的第一道防線。由上皮細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞介導的先天免疫構(gòu)成第二道防線,通過細胞表面的Toll樣受體和細胞質(zhì)中的NOD樣受體產(chǎn)生免疫激活,IBD患者中可以觀察到這些受體和效應細胞的破壞。IBD的適應性免疫主要為效應T細胞的過度活化和調(diào)節(jié)性T細胞介導的耐受機制改變。CD是與TH1細胞活性增加相關(guān)的疾病,TH1細胞分泌γ干擾素和IL-2,而UC主要與TH2細胞有關(guān),分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-5[7]。

1.2 飲食對IBD患者腸道微生物和免疫系統(tǒng)影響 飲食可以通過影響腸道微生物的多樣性、組成和功能來擾亂腸道穩(wěn)態(tài),營養(yǎng)均衡的飲食可以維持腸道穩(wěn)態(tài),而西式飲食富含飽和脂肪、紅肉、精制糖和加工食品,纖維、新鮮水果和蔬菜含量低,這樣的不均衡飲食可能導致生態(tài)失調(diào)、腸漏和慢性炎性反應[8]。

紅肉的攝入會增加IBD的發(fā)病率[9],高蛋白飲食會使腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生硫化氫等有害代謝物,導致腸道屏障功能和免疫反應受損。高脂、高糖的西式飲食可通過增加擬桿菌和瘤胃球菌的數(shù)目導致小鼠腸道生態(tài)失衡,還可通過增加產(chǎn)內(nèi)毒素細菌的數(shù)量和腸道通透性來引起代謝性內(nèi)毒素血癥。小鼠模型研究表明,高脂肪飲食會影響微生物群組成,通過破壞腸道屏障、上調(diào)促炎細胞因子產(chǎn)生和增加結(jié)腸組織氧化應激來加重葡聚糖硫酸鈉結(jié)腸炎的嚴重程度[10]。膳食纖維對機體有保護作用,高纖維飲食會增加腸道微生物的多樣性并降低病原菌的比例,相反,纖維含量低導致產(chǎn)SCFA細菌豐度減少,包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽在內(nèi)的 SCFA不僅是結(jié)腸上皮細胞的能量來源,還可以通過促進調(diào)節(jié)性T細胞和效應T細胞的分化來提供抗炎特性、調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)以及維持腸道屏障功能,所以通過影響SCFA的產(chǎn)生,西式飲食可能會破壞腸道黏膜炎性反應的調(diào)節(jié)[11]。此外,添加劑作為促炎食品也會影響腸道微生物,促進結(jié)腸炎和代謝綜合征的發(fā)生。

上述證據(jù)說明,沒有特定的食物會導致IBD,而是肉類、脂肪、纖維、食品添加劑在內(nèi)的各種成分與腸道微生物相互作用,影響腸道的屏障功能,從而影響腸道通透性和細菌移位,引起機體的免疫應答。

2 IBD患者的飲食策略

2.1 全腸內(nèi)營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition,EEN) 全腸內(nèi)營養(yǎng)(EEN)一直是小兒IBD的主要治療方法。北美和歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)學會都將EEN視為誘導CD緩解的一線療法。EEN療法是在6～10周內(nèi)使用液態(tài)營養(yǎng)配方作為唯一的飲食攝入[12]。研究表明,全腸內(nèi)營養(yǎng)和皮質(zhì)類固醇在誘導兒童克羅恩病緩解方面的療效無差異,且EEN在實現(xiàn)黏膜愈合方面具有優(yōu)勢[13]。一項對46項研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析對不同配方類型(元素或聚合物)、EEN干預時間(≤或>8周)和兒童克羅恩病活動指數(shù)PCDAI(≤35或>35)進行了亞組分析,評估了兒童CD患者在EEN誘導治療中的臨床和生化結(jié)果,結(jié)果顯示所有亞組均得到了臨床改善。研究結(jié)果證明EEN在疾病活動度、生長(體重和身高)以及炎性因素方面產(chǎn)生顯著的療效[14]。但關(guān)于EEN誘導緩解的成人克羅恩病研究顯示總體療效較低,這可能與成人對EEN的依從性較差有關(guān)。在許多研究中,缺乏對EEN治療的依從性是治療成功的限制因素,而通過鼻胃管輸送可提高患者的依從性,達到與兒童相似的療效。綜上所述,EEN是一種對輕中度CD患兒有效的誘導治療方法,治療結(jié)局包括誘導臨床緩解、維持緩解和黏膜緩解。但是因其可持續(xù)性較差且機制目前仍然不明,通常不推薦EEN作為唯一的維持療法。

2.2 克羅恩病的排除飲食(Crohn′s disease exclusion diet,CDED) EEN是一種非常嚴格的飲食,耐受性和依從性有限,引發(fā)了人們對研究部分腸內(nèi)營養(yǎng)(partial enteral nutrition, PEN)與克羅恩病排除飲食(CDED)相結(jié)合的新型飲食干預的興趣。CDED是一種全食物飲食,允許患者攝入水果、蔬菜、肉類以及簡單和復雜的碳水化合物,但需排除破壞腸黏膜層或誘導生態(tài)失調(diào)的特定飲食成分,如加工食品、動物脂肪、麩質(zhì)、乳制品以及添加劑等。CDED飲食是分階段的,包括前6周PEN(元素配方提供50%能量)和排除飲食(提供50%能量),之后6周繼續(xù)CDED作為飲食維持療法(元素配方提供25%能量),并將更多的食物逐漸引入飲食中[15]。2014年首次描述CDED分階段的飲食方法,其中70%的患兒和69%的成人獲得緩解[16]。在一項針對74 例輕度至中度克羅恩病患兒的前瞻性試驗中,CDED和PEN聯(lián)合飲食療法在39例患兒中耐受(97.5%),而EEN在28例患兒(73.6%)中耐受。在第6周,接受CDED+PEN的40例患兒中有30例(75.0%)處于無皮質(zhì)類固醇緩解期,而接受EEN治療的34例患兒中有20例(58.8%)[17]。2022年發(fā)表了一項針對成人輕中度克羅恩病的試點RCT,治療6周后, 57%的單獨使用CDED的患者與68%的部分腸內(nèi)營養(yǎng)組CDED的患者 (P=0.462)處于臨床緩解狀態(tài)[18]。CDED+PEN誘導的患者比例明顯高于EEN的患者緩解,且具有更好的耐受性。但目前需要更多的研究來進一步驗證CDED作為維持治療和與PEN和藥物一起輔助治療的作用。

2.3 地中海飲食(Mediterranean diet,MD) 地中海飲食(MD)的特點是大量攝入蔬菜、水果、堅果、豆類和不飽和脂肪,適量攝入魚類和奶制品,少量攝入飽和脂肪、肉類和甜食[19]。MD飲食在各種疾病(如肥胖、代謝綜合征、心血管疾病或糖尿病)中的有益作用已得到證實[20]。這種飲食成分富含纖維以及抗氧化的維生素,富含的纖維成分可促進有益的微生物及其代謝產(chǎn)物,如高豐度的纖維降解細菌和短鏈脂肪酸,而短鏈脂肪酸被推測對IBD有預防作用。此外,地中海飲食還可能具有抗炎作用[21]。流行病學研究表明,堅持MD飲食則可導致患克羅恩病的風險降低[22],而IBD患者對MD的依從性與糞便鈣衛(wèi)蛋白水平較低有關(guān)[21]。一項隨機試驗比較了12周的特定碳水化合物飲食(specific carbohydrate diet, SCD)與地中海飲食在輕中度活動性克羅恩病成人患者中的效果(n=194),在第6周,不到1/2的參與者(SCD:46.5%,;地中海飲食:43.5%)得到癥狀緩解,但兩種飲食均未導致血清CRP濃度正?；痆23],相比之下,MD優(yōu)勢更大。因此,在沒有已知食物不耐受和過敏的患者中,MD飲食是最安全的飲食,它具有較高的營養(yǎng)價值和抗炎能力,并且推薦的食物較常見,患者實施方便并且易于堅持。

2.4 特定碳水化合物飲食(SCD) 特定碳水化合物飲食(SCD)是在碳水化合物中只選擇含有單糖的食物、排除復合碳水化合物和雙糖的飲食,即排除所有谷物、加工食品和乳制品,用蜂蜜代替糖。復合碳水化合物和雙糖作為難以消化的成分,易導致生態(tài)失調(diào)、腸道屏障破壞和炎性反應的發(fā)展[24]。在許多臨床研究中,SCD飲食都體現(xiàn)了明顯的療效,緩解疾病癥狀、減輕炎性反應以及改善腸道微生物[25]。特定碳水化合物飲食可能有助于誘導克羅恩病患兒的緩解,包括C反應蛋白、血細胞比容、白蛋白以及紅細胞沉降率降低,并使疾病活動度得到改善[26]。然而,一項研究比較了SCD、改良SCD(包含燕麥和大米的SCD)以及全食物(WF)飲食,所有參與者均達到了臨床緩解,說明多糖碳水化合物的危害并沒有想象中明顯[27]。而最近的研究也表明,SCD并不優(yōu)于MD,且患者遵循MD時更容易[23]。

2.5 植物性飲食(plant-based diet,PBD) 植物性飲食(PBD)建議食用營養(yǎng)豐富的植物性食物,包括蔬菜、水果、豆類、種子和堅果,同時限制加工食品、油和動物性食品的攝入。植物性飲食中動物蛋白和脂肪含量低,膳食纖維和多酚含量豐富,可增加微生物多樣性,提高雙歧桿菌、乳酸桿菌和糞桿菌等有益細菌的豐度,并產(chǎn)生有益微生物代謝物,如SCFAs,同時抑制病原體相關(guān)細菌的增殖[28]。一項多中心隊列研究調(diào)查了英夫利昔單抗聯(lián)合PBD誘導活動性克羅恩病緩解的情況,包括35例成人以及11例患兒,在入院時予以英夫利昔單抗的標準誘導治療,輸液的同時采取乳蛋半素食飲食(包括每周1次的魚和每2周1次的肉),最初35例患者中僅有7例處于緩解期(CDAI<150),在第6周,35例成人中有33例(94.3%)觀察到臨床緩解,28例(80.0%)患者C反應蛋白正?；痆29]。在接受聯(lián)合治療的新診斷成人克羅恩病患者中,超過1/2患者(52%)長期無復發(fā)[30]。然而,PBD可能導致蛋白質(zhì)攝入不足以及微量營養(yǎng)素缺乏,需要對每個患者進行個體化的飲食設(shè)計。

2.6 其他飲食療法 低可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇飲食(low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols diet,低FODMAP飲食)、無麩質(zhì)飲食、無乳糖飲食等其他的飲食療法也應用于IBD的治療中,但目前尚缺乏充足的證據(jù)證明其療效。

低FODMAP飲食限制了可發(fā)酵短鏈碳水化合物的攝入量,因為這些碳水化合物不易被小腸吸收。低FODMAP飲食目前是腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)的一線療法,因為它可以減輕腹脹、腹痛和腹瀉的癥狀。一項隨機試驗將低FODMAP飲食與正常飲食在靜止期IBD但腸道癥狀持續(xù)存在的患者進行比較,與正常飲食組相比,低FODMAP飲食可改善靜止期IBD患者的腸道癥狀和生活質(zhì)量(HR-QOL),但對臨床疾病活動度或炎性標志物沒有影響[31]。研究表明低FODMAP飲食是控制腸道癥狀的飲食,而不能誘導IBD的疾病緩解[32],僅應適用于靜止期 IBD 伴活動性 IBS 的患者。

麩質(zhì)是小麥、黑麥、大麥中的一種蛋白質(zhì)。無麩質(zhì)飲食常用于小麥過敏、乳糜瀉和非乳糜瀉麩質(zhì)敏感性的個體。動物研究表明,攝入麩質(zhì)可能會促進腸道炎性反應并增加腸道通透性[33]。雖然IBD 與乳糜瀉風險增加有關(guān),一些病例報告IBD患者在無麩質(zhì)飲食后臨床癥狀有所改善,但最近的一項前瞻性隊列研究表明,麩質(zhì)攝入量與IBD風險無關(guān)[34]。

乳糖不耐受是人體內(nèi)小腸黏膜刷狀邊界的乳糖酶活性降低,不能將乳糖水解為單糖,從而升高腸道滲透壓和促進微生物發(fā)酵,導致腹瀉和腹脹的癥狀。一部分IBD患者認為乳制品會加重癥狀從而遵循無乳糖飲食。雖然有研究表明乳制品中飽和脂肪可能是IBD發(fā)病率增加的因素[35],但還需進一步研究乳糖攝入與IBD炎性反應的相關(guān)性。無乳糖飲食還可能導致蛋白質(zhì)攝入不足、鈣和維生素D的缺乏以及營養(yǎng)不良,所以在患者沒有乳糖不耐受的情況下,不推薦無乳糖飲食。

3 小結(jié)與展望

飲食在IBD的病因和癥狀中起著重要作用,調(diào)整飲食成本低、不良反應小,一些飲食策略可以改善疾病活動度,甚至能誘導和維持臨床緩解。根據(jù)國際炎癥性腸病研究組織(IOIBD)的推薦,目前尚無單一飲食推薦給IBD患者,因此醫(yī)生與營養(yǎng)學家的飲食建議可能有所不同,具體取決于每個患者的食物不耐受和飲食偏好情況,但指南明確建議在所有的IBD患者中避免加工食品、富含食品添加劑、含有大量飽和脂肪酸以及反式脂肪酸的產(chǎn)品[36]。大多數(shù)患者會有意避免一些食物,包括辛辣食物、酒精、乳制品、蔬菜以及碳酸飲料,有可能會導致營養(yǎng)缺乏,因此需要營養(yǎng)師來指導飲食,保證患者攝取足夠的能量和微量營養(yǎng)素。