疫后臨床試驗(yàn)加速“越關(guān)山”

文/本刊記者 黃柳

《柳葉刀》表示，政府對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)于繁重的要求或錯(cuò)誤的強(qiáng)調(diào)，導(dǎo)致很多創(chuàng)新研究未能充分發(fā)揮潛力。

以梅奧、克利夫蘭診所為代表的大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，近年來(lái)日益重視臨床試驗(yàn)工作機(jī)制的革新。

根據(jù)《柳葉刀》7月15日刊的報(bào)道，2023年5月，一份受英國(guó)政府委托由獨(dú)立第三方編寫的報(bào)告直指英國(guó)臨床試驗(yàn)生態(tài)系統(tǒng)陷入官僚主義和低效延誤的泥潭。該報(bào)告指出的英國(guó)相關(guān)工作體系主要缺陷還包括：帶商業(yè)性質(zhì)的臨床試驗(yàn)活動(dòng)缺乏透明度；對(duì)欠佳的臨床試驗(yàn)缺乏問(wèn)責(zé)制；國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）沒(méi)有系統(tǒng)地優(yōu)先考慮研究；衛(wèi)生保健工作人員和組織缺乏參與研究的動(dòng)力；臨床醫(yī)生和患者之間的許多互動(dòng)中缺少關(guān)于研究的直接交流；未能充分利用NHS系統(tǒng)中的大量數(shù)據(jù)資產(chǎn)；在提供試驗(yàn)方面過(guò)于依賴醫(yī)院環(huán)境。

疫情凸顯效率重要性

之所以在全球疫情的尾聲啟動(dòng)這一調(diào)查并在2023年春天發(fā)布，《柳葉刀》報(bào)道表示，新冠疫情突出了臨床試驗(yàn)提質(zhì)加速的必要性與挑戰(zhàn)性，“許多小型、低質(zhì)量的試驗(yàn)在疫情中展開(kāi)，一些所謂的治療方法在大肆宣傳中得到了廣泛應(yīng)用，與此同時(shí)，一些大型隨機(jī)試驗(yàn)成功地為疫苗和治療方法提供了結(jié)果，挽救了世界各地許多人的生命。”

作為全球規(guī)模最大、成果最多的針對(duì)COVID-19住院患者的臨床試驗(yàn)之一，2020年，英國(guó)RECOVERY試驗(yàn)對(duì)洛匹那韋·利托那韋治療作用的評(píng)估提供了更有力的證據(jù)。該試驗(yàn)入組了來(lái)自英國(guó)176家醫(yī)院的5040名患者（男性3077名、女性1963名），研究參與者的平均年齡為66.2歲。

盡管在應(yīng)急狀態(tài)下建立，但旨在為患者和醫(yī)護(hù)人員提供實(shí)用和方便的RECOVERY試驗(yàn)，很好地利用了分布廣泛、常規(guī)可收集的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)，《柳葉刀》報(bào)道對(duì)這一工作機(jī)制予以高度認(rèn)可，且援引美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官員所指出的觀點(diǎn)，“精簡(jiǎn)和質(zhì)量并非對(duì)立關(guān)系”。

但作為此次報(bào)道的主要對(duì)象，獨(dú)立第三方、James O’Shaughnessy勛爵受英國(guó)政府委托編寫的關(guān)于商業(yè)臨床試驗(yàn)的報(bào)告指出，相比較2017—2018年期間，2021—2022年間由行業(yè)主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)數(shù)量減少了40%以上，臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間，即從向藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）提出申請(qǐng)到首次給藥，在疫情之前的時(shí)間跨度就已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)250天。與此同時(shí)，英國(guó)對(duì)全球臨床試驗(yàn)招募的貢獻(xiàn)為2%，僅為波蘭和德國(guó)的一半左右。

James O’Shaughnessy勛爵主持的報(bào)告中提出了27項(xiàng)改進(jìn)建議。27條建議未被明確列出，報(bào)道稱其中主要建議旨在提高M(jìn)HRA首次試驗(yàn)授權(quán)的速度和質(zhì)量，建立一個(gè)協(xié)調(diào)性更強(qiáng)、不局限于NHS臨床試驗(yàn)合同機(jī)制的審批程序，提高臨床試驗(yàn)性能數(shù)據(jù)的收集質(zhì)量，改善患者獲得臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，建立一套與NHS和英國(guó)生命科學(xué)優(yōu)先發(fā)展目標(biāo)相一致的臨床試驗(yàn)加速網(wǎng)絡(luò)。

2020 年9 月18日，時(shí)任英國(guó)首相鮑里斯訪問(wèn)牛津大學(xué)詹納研 究 所（Jenner Institute）的實(shí)驗(yàn)室，并和這里從事新冠疫苗開(kāi)發(fā)研制的科學(xué)家進(jìn)行交流。

最新的工作進(jìn)展，報(bào)道列舉出招募了14萬(wàn)名參與者參與的NHS-Galleri早期癌癥檢測(cè)試驗(yàn)，“這項(xiàng)試驗(yàn)正基于James O’Shaughnessy報(bào)告中指明的跨商業(yè)、非營(yíng)利機(jī)構(gòu)、NHS、政府和患者組織之間創(chuàng)新型合作伙伴關(guān)系。”更令業(yè)界欣慰的是，英國(guó)政府對(duì)James O’Shaughnessy的報(bào)告的反應(yīng)是較為積極的，盡管該報(bào)告建議的建立8～10個(gè)旗艦“臨床試驗(yàn)加速網(wǎng)絡(luò)”在政府承諾中打了折扣，但2～3個(gè)站點(diǎn)和網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)，不僅有助于改善健康的成果達(dá)成，還提供了創(chuàng)收和發(fā)展英國(guó)生命科學(xué)部門的機(jī)會(huì)。

寄望更可及與更高效

繼2020年發(fā)布促進(jìn)臨床試驗(yàn)效率提升相關(guān)建議草案后，美國(guó)FDA在2023年5月發(fā)布了更新版“致利益相關(guān)方的建議書”。FDA在新聞稿中表示，通過(guò)減少臨床試驗(yàn)參與者的障礙，期待多中心的研究可以在廣度與覆蓋人群多樣性上有更大提升，以提高罕見(jiàn)病用藥等的試驗(yàn)效率，也希望更多行動(dòng)不便的患者可以被納入其中。FDA同時(shí)明確，開(kāi)展多中心研究?jī)H需要本地的機(jī)構(gòu)滿足實(shí)驗(yàn)開(kāi)展的條件，而不需要建立專門的研究型醫(yī)療中心，哪怕受試者因行動(dòng)不便躺在家里，如果研究人員可以對(duì)其進(jìn)行連續(xù)性的臨床探訪，包括應(yīng)用遠(yuǎn)程醫(yī)療的工具，這也是符合要求的。

盡管都受到全球新冠疫情的影響，以及對(duì)疫情中新藥研發(fā)速度和效率的警醒，但美國(guó)政府和業(yè)內(nèi)人士對(duì)臨床試驗(yàn)的關(guān)切點(diǎn)顯然有別于英國(guó)。

在美國(guó)，臨床試驗(yàn)覆蓋人群的多樣性被重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)?！懊绹?guó)最佳醫(yī)院排行榜”的評(píng)選方——《U.S.News &World Report》于6月18日刊發(fā)的一篇報(bào)道援引了一份總結(jié)性報(bào)告：在2015年至2019年間，F(xiàn)DA審查批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)中，涉及近30萬(wàn)名藥物試驗(yàn)參與者，其中，黑人或非裔美國(guó)人僅占7%，西班牙裔占13%，亞裔占11%，白人占比為絕大多數(shù)，比例高達(dá)76%。

這同一份報(bào)告還揭示，在美國(guó)本土的臨床試驗(yàn)和研究中，黑人或非裔美國(guó)人的參與率就上升到16%，高于該國(guó)黑人人口的比例。由于一些參與者的種族數(shù)據(jù)缺失，拉丁裔的參與率上升到15%，接近該群體目前約19%的人口份額。與此同時(shí)，亞裔受試者的比例在美國(guó)本土僅占2%，低于實(shí)際約5.4%的占比，且亞裔人群在全球藥品試驗(yàn)中的參與率其實(shí)高達(dá)11%。

FDA發(fā)言人表示，“試驗(yàn)參與者的結(jié)構(gòu)應(yīng)該要反映出藥品實(shí)際使用者的人群構(gòu)成，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一個(gè)藥品，正是基于該藥品對(duì)不同的種族都是有效的?！?/p>

上述文章列舉了某知名跨國(guó)藥企的一款有助于控制成人2型糖尿病血糖水平的藥品。該藥在2022年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市，但披露的資料顯示，其全球試驗(yàn)中，黑人僅占參與者的4%，白人占比則高達(dá)80%。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心CDC的估計(jì)，從2017年1月到2020年3月，美國(guó)超過(guò)17%的黑人成年人患有糖尿病，而白人成年人的這一比例約為14%。

克利夫蘭診所婦女心血管中心主任、該診所心血管醫(yī)學(xué)部首席質(zhì)量官Leslie Cho博士就坦言：“臨床試驗(yàn)中的種族多樣性是一個(gè)巨大的問(wèn)題?！?/p>

如何提高可及性

克利夫蘭診所的Cho博士在《U.S.News&World Report》報(bào)道中還介紹，衛(wèi)生系統(tǒng)為招募更多種族和少數(shù)民族患者而采取的方法包括在不同層面雇用試驗(yàn)調(diào)查員和護(hù)士隊(duì)伍，以及在這些社區(qū)居民聚集地開(kāi)展更多的外聯(lián)活動(dòng)。她說(shuō)，通過(guò)解釋參與臨床研究如何使患者受益來(lái)建立信任也是關(guān)鍵。

“大多數(shù)人不會(huì)從醫(yī)生那里了解臨床試驗(yàn)”。美國(guó)多中心試驗(yàn)與研究聯(lián)盟的聯(lián)合創(chuàng)始人兼聯(lián)合主席Craig Lipset說(shuō),“作為一名患者，你必須碰巧去看一位醫(yī)生，而這位醫(yī)生恰好是一項(xiàng)對(duì)你來(lái)說(shuō)合適的試驗(yàn)調(diào)查員，這是多么湊巧的事情，發(fā)生的概率并不高?！?/p>

在美國(guó)，為覆蓋少數(shù)族裔患者，有一些新的招募方法開(kāi)始實(shí)施，比如發(fā)動(dòng)社區(qū)力量，或者利用教堂、理發(fā)店招募黑人患者。

梅奧診所癌癥綜合中心實(shí)踐創(chuàng)新和平臺(tái)主席、梅奧數(shù)字健康中心家庭護(hù)理醫(yī)學(xué)主任Tufia Haddad博士則表示，利用遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)收集和評(píng)估居家治療患者的數(shù)據(jù)幫助到了她的團(tuán)隊(duì)，大家正考慮將該模式擴(kuò)展到臨床試驗(yàn)，希望讓代表性不足的人群更容易獲得研究。

反對(duì)的聲音也很快出現(xiàn)。南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Jennifer Dahne和紐約州立大學(xué)水牛城分校心理學(xué)系教授Larry Hawk最近在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》JAMA上寫道，雖然權(quán)力下放有可能解決臨床試驗(yàn)中的不公平問(wèn)題，但對(duì)數(shù)字工具的依賴可能會(huì)將這些方法本應(yīng)覆蓋的社區(qū)排除在外，因?yàn)椤霸S多在健康資源獲取中處于劣勢(shì)的群體對(duì)技術(shù)的接受程度也較低”。

越來(lái)越多相關(guān)方參與

數(shù)據(jù)顯示，在2022年FDA批準(zhǔn)的10種新型癌癥療法中，黑人參與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的比例從0到8%不等。盡管美國(guó)白人在該國(guó)新發(fā)病例中的比重略高于其他族裔，但黑人死于癌癥的比率更高。

非政府組織“勇敢面對(duì)癌癥”（Stand Up To Cancer）正是一家專注致力于癌癥臨床試驗(yàn)者多樣性的機(jī)構(gòu)。

該機(jī)構(gòu)通過(guò)資助芝加哥、達(dá)拉斯、洛杉磯和費(fèi)城四個(gè)城市的團(tuán)隊(duì)，研究如何提高代表性不足社區(qū)成員在藥物試驗(yàn)中的參與率。根據(jù)《U.S.News &World Report》的報(bào)道，2023年初，各小組正在審查的戰(zhàn)略側(cè)重于通過(guò)教育、外聯(lián)和患者支持來(lái)提高參與度。一個(gè)專注于洛杉磯郊縣某社區(qū)的團(tuán)隊(duì)也探索了遠(yuǎn)程進(jìn)行試驗(yàn)的可行性，而不是在集中的研究地點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，希望形成更具復(fù)制性的策略，減少潛在參與者加入試驗(yàn)的相關(guān)障礙。

《柳葉刀》的報(bào)道則表示，許多頗具潛力的創(chuàng)新藥物或醫(yī)療技術(shù)沒(méi)能進(jìn)入后期試驗(yàn)、沒(méi)能走向臨床，這確實(shí)受到當(dāng)局對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)管方式的影響，過(guò)于繁重的要求或錯(cuò)誤的強(qiáng)調(diào)，減少了可用于許可和臨床決策的證據(jù)的規(guī)模、相關(guān)性和質(zhì)量。

七國(guó)集團(tuán)G7目前正聯(lián)合呼吁修訂《臨床試驗(yàn)實(shí)踐指南》“Good Clinical Practice”，引導(dǎo)各國(guó)相關(guān)機(jī)構(gòu)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)產(chǎn)生干預(yù)效果的可操作信息等重要內(nèi)容，而不是易于檢查但不太相關(guān)的內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)原則和目的，而不是過(guò)程。良好的隨機(jī)臨床試驗(yàn)原則需要與現(xiàn)在和未來(lái)的不同背景保持相關(guān)性，并讓方案設(shè)計(jì)與主導(dǎo)試驗(yàn)的人能夠部署最適應(yīng)環(huán)境的方法。

為臨床試驗(yàn)提供更多的指導(dǎo)意見(jiàn)，以在全球范圍內(nèi)更好地開(kāi)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)。據(jù)悉，在總部位于英國(guó)、旨在保護(hù)和改善人類和動(dòng)物健康的研究提供資金的惠康信托(Wellcome Trust)以及比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)（Bill&Melinda Gates Foundation）的支持下，負(fù)責(zé)指南修訂的一個(gè)跨部門、跨國(guó)工作組（Good Clinical Trials Collaborative）已經(jīng)成立并開(kāi)始工作，他們?cè)?022年提出了“好的臨床試驗(yàn)”5項(xiàng)基本原則，并在機(jī)構(gòu)官網(wǎng)由工作組負(fù)責(zé)人Nick Medhurst以署名文章的形式發(fā)布。